Influence of polychemotherapy on cognitive functions in patients with lymphoproliferative diseases: literature review and personal clinical observations

Full Text

Введение

Заболеваемость лимфопролиферативными заболеваниями в России продолжает неуклонно расти: каждый год в стране впервые диагностируется около 50 тыс. случаев онкогематологических заболеваний, почти 15 тыс. россиянам ставится диагноз «лимфопролиферативное заболевание», среди них у 4 тыс. человек выявляют хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), на долю которого приходится 30 % всех лейкозов в Европе и Северной Америке [1, 5]. Улучшенная диагностика и лечение значительно повысили выживаемость у многих пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Средний период выживаемости у пациентов с хроническим лимфолейкозом увеличился с 5 месяцев до 41 за последние десятилетия [1]. Основываясь на литературе последних лет, текущие пятилетние показатели выживаемости следующие: все лейкозы – 60,3 %, лимфома Ходжкина – 87,7 % и неходжкинская лимфома – 71,4 % [37].

Проведение комбинированной химиотерапии является основным и довольно успешным методом лечения в современной онкогематологии. Существуют протоколы химиотерапии, определяющие, каким препаратом будет проводиться лечение и как долго оно будет длиться. Отдельные химиотерапевтические препараты могут применяться изолированно, но чаще всего пациенту назначают комбинированную химиотерапию, предполагающую одновременное назначение нескольких препаратов [7, 35]. В связи с увеличением медианы выживаемости пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями при выборе тактики лечения необходимо учитывать не только его эффективность, но и неблагоприятные отдаленные побочные эффекты. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что лечение рака может вызвать когнитивные нарушения, которые субъективно сообщаются или объективно измеряются с помощью нейропсихологических тестов. В этих случаях пациенты предъявляют жалобы на усталость, эмоциональную лабильность и снижение настроения, тревожность, ухудшение памяти (вплоть до небольших провалов), трудности в концентрации внимания, периоды дезориентации во времени и пространстве [4].

Под когнитивными (познавательными) функциями понимаются наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним. Когнитивные нарушения – это ухудшение по сравнению с индивидуальной нормой одной или нескольких из следующих когнитивных функций: памяти, праксиса, гнозиса, речи или исполнительных функций (произвольное внимание, обобщение, выявление сходств и различий, формально-логические операции, установление ассоциативных связей, вынесение умозаключений) [2].

Связанные с раком когнитивные нарушения довольно широко распространены – эти проблемы могут быть обнаружены у 30 % пациентов до химиотерапии, до 75 % пациентов сообщают о какой-либо форме этих нарушений во время лечения, а у 35 % они все еще присутствуют через много лет после завершения лечения [19].

Когнитивные нарушения отрицательно влияют на качество жизни пациентов, значительно снижают их физическую и умственную работоспособность, повседневную активность, затрудняют исполнение профессиональных обязанностей, а также могут усложнить задачу ухода за пациентом. Поэтому профилактика данных нарушений у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями, проходящими курс химиотерапии, особенно важна у пожилых пациентов, учитывая возрастающую долгосрочную выживаемость благодаря новым методами лечения. Пациенты, получающие химиотерапию, имеют более серьезные когнитивные нарушения по сравнению с теми, кому проводится лучевая терапия [21, 28].

Основная часть

В большинстве работ, направленных на изучение когнитивных нарушений после химиотерапии, исследуются пациенты с солидным типом рака (молочной железы, яичек, толстой кишки) [3, 30, 35]. В онкогематологии подобные исследования проводились у пациентов с ходжкинской и неходжкинской лимфомой. Крупных исследований данной темы среди больных с множественной миеломой (ММ) и хроническим лимфолейкозом практически нет, несмотря на большую распространенность данных нозологий среди взрослого населения. Описаны лишь единичные клинические случаи, чаще всего острой манифестации когнитивных дисфункций [23]. Например, развитие острого рассеянного энцефаломиелита с внезапно возникшими выраженными когнитивными нарушениями, невритом зрительного нерва, дезориентацией являлось дебютом множественной миеломы у ранее здорового пациента [33].

Наряду с такими известными побочными эффектами химиотерапии, как тошнота, рвота, общая слабость, существуют и отдаленные последствия ее проведения – развитие сердечно-сосудистой патологии и/или нейротоксичности. Большинство препаратов для лечения лимфопролиферативных заболеваний являются в большей или меньшей степени нейротоксичными, что значительно влияет на качество жизни и ограничивает возможности терапии. Развитие нейротоксичности связано с такими возможными механизмами, как апоптоз и подавленный нейрогенез [32]. Нейротоксичность может проявляться на всех уровнях нервной системы. Центральная нейротоксичность может сопровождаться двигательными нарушениями (пирамидными, мозжечковыми, экстрапирамидными), нарушениями уровня сознания (сонливость, обмороки), вегетативными и психовегетативными нарушениями (вегетативные кризы и лабильность, тревога, депрессия, астения), головными болями и нарушениями памяти [25].

По данным зарубежных исследований, на развитие у пациентов когнитивных нарушений после проведения химиотерапии влияют такие факторы, как индивидуальные интеллектуальные и генетические характеристики человека, иммунная дисфункция и нейротоксичность [18]. Появление этих нарушений может ухудшить качество жизни и повлиять на последствия лечения [29].

Когнитивные домены, которые нарушаются в большей степени, – это память, внимание, скорость мышления и исполнительные функции, что подтверждается уменьшением толщины серого вещества, изменением объема и структуры белого вещества, сниженной функциональной активностью ключевых для когнитивных функций областей головного мозга. Была установлена сильная корреляционная связь между степенью потери белого и серого вещества и уровнем выполнения тестов на память и внимание [10, 11, 15]. У пациентов, получающих химиотерапию, было установлено снижение функциональной активности передних отделов поясной извилины [27].

В связи с этим одним из возможных решений является использование инструментов скрининга, ориентированных на эти области, например, Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MоCA). Если тесты положительные, пациенту рекомендовано пройти всестороннее нейропсихологическое тестирование [24]. В большинстве случаев пациенты не сообщают врачу о своих когнитивных проблемах, что подтверждает важность использования нейропсихологических тестов при неврологическом осмотре [38].

Для лечения хронического лимфолейкоза и множественной миеломы чаще всего используют различные схемы с применением преднизолона, дексаметазона, мелфолана, флударабина, циклофосфамида, бортезомиба, винкристина, ритуксимаба, бендамустина, доксорубицина.

В редких случаях острое развитие когнитивных нарушений может наблюдаться в дебюте хронического лимфолейкоза, что может быть связано с развитием аутоиммунных нарушений, а также являться проявлением паранеопластического синдрома [8]. Острое возникновение когнитивных нарушений при хроническом лимфолейкозе иногда является проявлением дебюта прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии (ПМЛ). В последние годы отмечается увеличение случаев развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии при ХЛЛ [14]. С 1990 г. 90 % случаев возникновения ПМЛ у пациентов с хроническим лимфолейкозом отмечены среди тех, кого получал аналоги пурина, в том числе часто использующийся для лечения ХЛЛ флударабин [12]. Факторами риска развития нейротоксичности при приеме аналогов пурина являются возраст старше 60 лет и превышение рекомендованных доз (в среднем 25 мг/м²/сут в течение 5 дней) [9].

В исследовании когнитивных функций у женщин с раком груди было установлено, что через год после начала химиотерапии отмечалось снижение когнитивных функций у 8 % пациенток, при этом выявлен значительно повышенный риск возникновения когнитивных нарушений у женщин без признаков тревоги на момент начала лечения схемами, включающими доксорубицин и циклофосфамид [30].

Неврологические осложнения, связанные с приемом ритуксимаба (моноклональные антитела), достаточно редкие и проявляются в виде прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, обратимой задней энцефалопатии, гипераммониевой энцефалопатии. Развитие умеренных и более тяжелых проявлений нейротоксичности является показанием для отмены препарата [25].

По данным исследований, проведение курсов по протоколам CHOP (циклофосфан, винкристин, доксирубицин, преднизолон) и R-CHOP (циклофосфан, винкристин, доксирубицин, преднизолон, ритуксимаб) приводило к значительному уменьшению показателя MMSE у пациентов с B-клеточной неходжкинской лимфомой. По другим данным, при оценке влияния различных цитостатических препаратов на когнитивные функции у больных с неходжкинской лимфомой когнитивный статус был нарушен у всех пациентов, получающих лечение, по сравнению с группами контроля [20]. Когнитивные нарушения были более выражены у тех, кто получал ритуксимаб и бендамустин (BR), чем у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. По результатам проведенного исследования следует также полагать, что пациенты с более низким уровнем образования и преморбидного интеллекта подвержены развитию более выраженных когнитивных нарушений [39].

В исследовании влияния на когнитивные функции проведения индукционной терапии после аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой у 48 % выявлен когнитивный дефицит, который в большей мере касался памяти, обучения и исполнительных функций. Было показано, что на развитие когнитивных нарушений влияют пожилой возраст, прогрессирование заболевания и большее число курсов химиотерапии [36]. У пациентов с множественной миеломой и злокачественной лимфомой на появление когнитивного дефицита влияли более низкий уровень образования и спокойный, малоактивный ритм жизни. Жалобы на трудности при запоминании в начале химиотерапии значительно увеличивали риск развития когнитивных нарушений через месяц после ее начала [6].

В настоящее время для улучшения когнитивных функций у пациентов, перенесших химиотерапию, используются когнитивно-поведенческая терапия, когнитивное обучение, физические упражнения. Были показаны благоприятные эффекты занятий тай-чи в виде улучшения объективных и субъективных показателей памяти и исполнительных функций [31]. В другом исследовании среди пожилых пациентов, перенесших химиотерапию, показатели памяти были лучше в группе регулярно занимавшихся физическими упражнениями по сравнению с теми, у кого они отсутствовали [34].

Результаты собственных исследований

Нами обследован 61 пациент с диагнозом лимфопролиферативного заболевания (хронический лимфолейкоз – 28 человек, множественная миелома – 33), из них 24 (39,34 %) женщины и 37 (60,66 %) мужчин в возрасте от 42 до 86 лет. Средний возраст пациентов составил 63,87 ± 9,76 г. Пациентам проведено неврологическое и нейропсихологическое обследование. Для исследования когнитивных нарушений использовалась Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoСА). Снижение когнитивных функций обнаружено у значительной части пациентов – 73,77 %, при этом субъективные жалобы на снижение памяти отмечали лишь 22 человека (36,06 %). Средний балл по шкале MoСА составил 22,87 ± 4,08 при норме 26 баллов и выше. Все обследованные пациенты проходили курсы полихимиотерапии на разных стадиях заболевания. Наиболее распространенными схемами лечения были: VMP (бортезомиб, мелфалан, преднизолон) – 34,42 %, RFC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфан) – 26,23 %, VCD (бортезомиб, циклофосфан, дексаметазон) – 16,39 %. Практически у половины пациентов – 25 (40,98 %) – применялись различные протоколы в течение длительного периода лечения.

В целом полученные нами данные сопоставимы с результатами вышеперечисленных исследований когнитивных функций у пациентов, получающих химиотерапию.

Исключением являются когнитивные показатели у обследованного нами пациента с хроническим лимфолейкозом со стажем заболевания 22 г. Больной после постановки диагноза в течение 10 лет принимал хлорамбуцил, затем у него была длительная ремиссия, а в последние 2 г. получал различные курсы полихимиотерапии (VCD; FC – флударабин, циклофосфан; COP – циклофосфан, преднизолон, винкристин). Пациент отмечал снижение памяти, но, несмотря на возраст (81 год) и длительное лечение противоопухолевыми препаратами, по результатам Монреальской шкалы оценки когнитивных функций набрал 27 баллов, что является нормой. Образование пациента было средним специальным. В неврологическом статусе у него отмечалась лишь легкая вестибулопатия. Данный случай является уникальным и в плане длительности самого заболевания, и в сохранности когнитивного статуса пациента.

Выводы

Когнитивные нарушения после проведенной химиотерапии являются распространенным побочным эффектом лечения онкологических, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, которые могут сохраняться в течение многих лет после лечения и отрицательно влияют на качество жизни. Наибольшие изменения происходят в доменах памяти, внимания, концентрации и исполнительных функций. Этиология этих нарушений до конца не изучена, но не исключается влияние таких факторов, как индивидуальные интеллектуальные и генетические характеристики человека, иммунная дисфункция и нейротоксичность препаратов. Снижение когнитивных функций может быть связано с побочными эффектами лечения, а также отмечаться на фоне повышенного уровня стресса и депрессии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями [13]. В настоящее время проводятся исследования, поведенческие и фармакологические, для предотвращения развития и уменьшения этих нарушений.

C нейроэпидемиологической точки зрения важно рассмотреть, влияет ли в зрелом возрасте проведение химиотерапии на скорость когнитивных процессов и увеличивает ли риск деменции. Предыдущие исследования больных раком молочной железы показали, что химиотерапия была связана с сокращением общей массы серого вещества спустя 20 лет после лечения [22].

Понимание когнитивных нарушений, вызванных нейротоксическими эффектами химиотерапии, необходимо для оптимизации дозирования препаратов и минимизации их вреда. Знание воздействия нейротоксических эффектов на функционирование пациентов в повседневной жизни, включая их профессиональную карьеру, позволит вовремя провести необходимые реабилитационные мероприятия [38].

About the authors

D. R. Teregulova

Bashkir State Medical University

Email: dinamail@mail.ru

аспирант кафедры неврологии

Russian Federation, 450008, Ufa, Lenin street, 3

B. A. Bakirov

Bashkir State Medical University

Email: la@ufaneuro.org

доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2

Russian Federation, 450008, Ufa, Lenin street, 3

L. R. Akhmadeeva

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: la@ufaneuro.org

доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии

Russian Federation, 450008, Ufa, Lenin street, 3

References

Supplementary files