CHRONIC RENAL DISEASE PREDICTORS IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION

Full Text

Введение Кардиоренальные взаимоотношения изучаются учеными и клиницистами уже не одно столетие [1]. Многочисленные наблюдательные исследования неоспоримо демонстрируют прямую взаимосвязь между гипертонической болезнью (ГБ) и хронической болезнью почек (ХБП) [8]. Среди сердечно-сосудистых заболеваний, способствующих формированию и прогрессированию ХБП, заметно реже упоминают фибрилляцию предсердий (ФП). При этом ФП является наиболее распространенной аритмией в общей популяции, частота встречаемости которой, по разным данным, составляет 0,4-1 % [7], достигая 8 % у лиц старше 80 лет [3, 6]. Данные о распространенности ФП среди больных с ХБП немногочисленны. В исследовании CRIC [9], включившем 3267 пациентов с ХБП (средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 43,6 ± 13,0 мл/мин/1,73 м2), ФП наблюдалась у 18 % больных, в том числе у 25 % представителей возрастной группы 70 лет и старше. I. Аtar и соавт. [4] диагностировали ФП у 11 % больных, находящихся на хроническом гемодиализе. С другой стороны, результаты японского исследования Niigata демонстрируют рост вероятности снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 в 1,77 раза и появления протеинурии в 2,2 раза при наличии ФП [10]. Таким образом, можно обсуждать гипотезу, что ХБП сопряжена с высоким риском развития ФП. В свою очередь, наличие ФП предрасполагает к становлению и прогрессированию ХБП. Увеличение вероятности снижения СКФ при мерцательной аритмии объясняется облигатным ухудшением почечной гемодинамики при ФП, в том числе при ее пароксизмальной форме. Эмболия внутрипочечных артерий тромбами, источником которых, как правило, является левое предсердие, способствует дальнейшему угнетению перфузии почек [2]. ФП сопряжена с почечным фиброгенезом. A. Bukowska et al. (2008), воспроизводя ФП у животных экспериментальным путем, обнаружили достоверное увеличение в почечной ткани трансформирующего фактора роста - бета 1, который является важным медиатором фиброгенеза [5]. Более детальное представление о патогенезе ФП на фоне ХБП, а именно уточнение механизмов фиброгенеза миокарда и почечной ткани, а также выявление предикторов и биомаркеров высокого риска развития ХБП у больных мерцательной аритмии может стать предпосылкой для разработки новых подходов к ведению пациентов с кардиоренальным синдромом. Цель исследования - определить предикторы снижения скорости клубочковой фильтрации у больных гипертонической болезнью с фибрилляцией предсердий. Материалы и методы исследования Проведено открытое выборочное клиническое исследование, включившее 30 пациентов с ГБ II стадии с хронической персистирующей формой фибрилляции предсердий. В группу сравнения вошли 20 практически здоровых сверстников. Критериями исключения являлись наличие ассоциированных клинических состояний и первичных нефропатий, приводящих к возникновению ХБП. В программу обследования вошли общеклинические и инструментальные методы (электрокардиография (ЭКГ), длительное мониторирование ЭКГ и артериального давления, эхокардиография, ультразвуковое исследование почек). Биохимическое исследование сыворотки проводилось с определением концентрации креатинина (фотометрическо-колориметрический метод оценки кинетики реакции с пикриновой кислотой по Jaffe). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI. Исследование показателей гемостаза выполнено на автоматическом коагулометре «Биола». Результаты обработаны статистически с использованием t-критерия для несвязанных переменных. Различия считались статистически значимыми при p менее 0,05. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона (R). Взаимосвязь признаков оценивалась как сильная при значении R > 0,7, умеренную корреляцию отражало значение R от 0,3 до 0,7, при R < 0,3 связь признаков считали слабой. Зависимости одной переменной от нескольких других независимых переменных определяли методом множественного регрессионного анализа. Сила взаимосвязи между изучаемыми переменными оценивалась по величине коэффициентов множественной корреляции (R) и множественной детерминации (R2). Для оценки статистической значимости уравнения множественной регрессии применяли критерий Фишера. Результаты расчета СКФ по разным формулам сопоставлялись с помощью критерия согласия χ2. Обработка материала проводилась с использованием программы Statistica 10.0. Результаты и их обсуждение Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по полу и возрасту. Так, средний возраст больных артериальной гипертонией с персистирующей ФП составил 62,48 ± 9,07, а в группе сравнения - 60,7 ± 9,55 (p = 0,509). Первой задачей нашего исследования явилась оценка структурно-функционального состояния сердца и почек у изучаемых больных. При сравнительном анализе данных эхокардиографии были выявлены некоторые отличия в структуре сердечной мышцы у больных артериальной гипертонией с ФП от практически здоровых сверстников. Размер левого предсердия у больных ГБ с ФП был достоверно больше, чем в группе сравнения (43,87 ± 6,33 и 39,1 ± 4,23 мм соответственно, p = 0,005). Толщина задней стенки левого желудочка статистически значимо отличалась у больных ГБ с ФП от практически здоровых (11,22 ± 0,56 и 10,7 ± 0,86 мм соответственно, p = 0,013). Закономерно наблюдалось увеличение индекса миокарда левого желудочка у больных ГБ с ФП по сравнению с результатом группы сравнения (133,76 ± 10,3 и 104,6 ± 12,3 г/м2 соответственно, p = 0,000). Сердечная фракция выброса снижалась у больных ГБ с ФП относительно практически здоровых сверстников (56,33 ± 5,5 и 63,4 ± 7,22 мл/мин соответственно, p = 0,000). Анализ остальных морфометрических эхокардиографических показателей не продемонстрировал достоверных различий у исследуемых лиц. При изучении состояния системы гемостаза установлено наличие повышенного тромбогенного потенциала крови у больных ГБ с ФП. Так, при оценке работы сосудисто-тромбоцитарного звена выявлено статистически значимое увеличение активности фактора Виллебранда (186,4 ± 43,65 % в группе ГБ + ФП, 85,8 ± 3,0 - в группе сравнения, р = 0,000). Индуцированная агрегация с АДФ у больных ГБ с ФП составила 49,17 ± 17,23 %, в группе сравнения - 99,7 ± 0,9 % (р = 0,000). До момента включения в исследование все пациенты амбулаторно получали аспирин в среднем в дозе 75 мг в сутки. Статистически значимое уменьшение активности АДФ-агрегации тромбоцитов у исследуемых больных, вероятно, является результатом предшествующей антиагрегантной терапии. В группе больных ГБ с ФП существенно возросло количество растворимых фибринмономерных комплексов (6,96 ± 2,6 мг/100 мл, в группе сравнения - 3,07 ± 0,25, р = 0,000), что свидетельствует о повышенной генерации тромбина при изучаемых нозологиях. Показатели работы коагуляционного звена гемостаза также имели негативную эволюцию у больных ГБ с ФП. АПТВ исследуемых лиц составило 32,78 ± 4,14 с, в группе сравнения - 43,3 ± 0,7 с (р = 0,000). При анализе скорости образования тромбина по внешнему пути коагуляционного каскада достоверной разницы не выявлено (ПТВ в группе ГБ + ФП - 16,13 ± 11,78 с, в группе сравнения - 18,5 ± 0,2 с, р = 0,374). Увеличение уровня фибриногена у больных ГБ с ФП (4,33 ± 0,81 г/л, 2,94 ± 0,1 г/л - результат группы сравнения, р = 0,000) объясняется компенсаторным увеличением синтеза 1-го фактора свертывания крови вследствие его потребления в фибринмономерные «ловушки» при активации внутрисосудистого свертывания. При персистирующей форме ФП наблюдается истощение фибринолитического звена гемостаза, т.е. удлиняется время Хагеман-зависимого фибринолиза (14,65 ± 4,22 и 9,63 ± 0,42 мин соответственно, р1 = 0,000). Стоит отметить, что пациенты с ФП до включения в исследование по различным причинам не получали должную антикоагулянтную терапию, а в качестве профилактики тромботических осложнений каждый из них принимал только аспирин. Результаты исследования еще раз свидетельствуют о незащищенности пациента с мерцательной аритмией от тромбогенных катастроф на фоне приема только антиагрегантов. При оценке функционального состояния почек установлено, что СКФ снижена у больных ГБ с ФП относительно группы сравнения (69,6 ± 17,47 и 94,2 ± 25,41 мл/мин/1,73 соответственно, р1 = 0,031). Следующей задачей нашего исследования стал поиск взаимосвязей между уровнем СКФ и другими актуальными параметрами больных ГБ с ФП. Закономерно наблюдалось снижение уровня СКФ при увеличении возраста обследуемых (R = -0,49, p = 0,0006). Методом корреляционного анализа установлено наличие достоверных связей СКФ с некоторыми показателями гемостаза и ЭхоКГ. Обнаружена корреляция средней силы для сердечной ФВ (R = 0,44, p = 0,0163) и размера ЛП (R = -0,66, p = 0,0001). Уменьшение ФВ и увеличение ЛП являются общим предрасполагающим фактором развития как ХБП, так и ФП. С позиций кардиоренальной медицины уровень СКФ отражает состояние микрососудистого русла почек [1]. Наши данные демонстрируют эту взаимосвязь: СКФ тем ниже, чем выше значения активности фактора Виллебранда - маркера повреждения эндотелиального монослоя (R = -0,40, p = 0,0286). Снижение фильтрационной способности почки ассоциируется с нарушениями коагуляционного гемостаза, преимущественно за счет ускоренного образования тромбина по внешнему пути свертывания крови (R = 0,54, p = 0,0023). Следующим этапом работы стало построение математической модели для определения СКФ у больных ГБ и ФП с использованием параметров гемостаза и эхокардиографии. При этом в качестве прогнозируемой переменной выступила СКФ, рассчитанная по формуле CKD-EPI. В качестве предикторов указаны параметры, от которых максимально зависел уровень СКФ, полученный при применении формулы CKD-EPI: активность фактора Виллебранда, величина ПТВ, фракция выброса, размер левого предсердия и возраст больного. Методом множественной регрессии было получено уравнение Y = -3,1558 - 0,5619·X1 - 0,0229·X2 + + 11,2980·X3 + 0,4123·X4 - 1,5806·X5, где Y - прогнозируемый уровень СКФ; -3,1558 - константа; 0,5619, 0,0229, 11,2980, 0,4123, 1,5806 - коэффициенты, вычисленные методом множественной регрессии; X1 - возраст, лет; X2 - активность фактора Виллебранда, %; X3 - протромбиновое время, с; X4 - сердечная фракция выброса, %; X5 - размер левого предсердия, мм. Для оценки диагностической точности модели мы сопоставили полученные результаты с расчетными значениями СКФ по формуле CKD-EPI. Распределение ряда показателей СКФ по нашей модели при уровне значимости p < 0,05 статистически достоверно не отличается от ряда значении СКФ по CKD-EPI (χ2 = 6,924, p = 0,074). Средняя СКФ у больных ГБ с персистирующей формой ФП, рассчитанная по формуле CKD-EPI, составила 69,6 ± 17,47 мл/мин/1,73. Средняя СКФ, полученная при применении нашей модели, статистически не отличалась от результата по CKD-EPI (68,72 ± 14,79, p = 0,165). Коэффициент корреляции показателей СКФ по формуле CKD-EPI и нашей модели был достаточно высоким (R = 0,8628, p = 0,0000). Установлено, что у больных ГБ с ФП в среднем СКФ, рассчитанная по полученному уравнению множественной регрессии, отличалась от СКФ по CKD-EPI на 6,46 единицы. Таким образом, точность предложенной нами модели определения уровня СКФ у больных артериальной гипертонией в сочетании с ФП оказалась весьма высокой. Выводы 1. Активность фактора Виллебранда, протромбиновое время, сердечная фракция выброса, размер левого предсердия и возраст больного представляют предикторную значимость в оценке уровня СКФ у больных гипертонической болезнью с фибрилляцией предсердий. 2. Для оценки СКФ у больных гипертонической болезнью с фибрилляцией предсердий может быть использована математическая модель, построенная с помощью метода множественной регрессии, применение которой особенно уместно в случаях, когда высока вероятность погрешности результата при расчете СКФ по формулам, основанным на количественном содержании креатинина в сыворотке крови (нестандартные размеры тела, метаболический синдром, тяжелая белково-энергетическая недостаточность, заболевания скелетных мышц, параплегии и тетраплегии, вегетарианская диета, беременность и др.).

About the authors

Yu I Lebedeva

Email: Julial.87@mail.ru

L N Nekrutenko

A V Tuev

References

Supplementary files