Effect of coronavirus infection and glucocorticoids on the development of aseptic necrosis of bone

Full Text

Введение

Аваскулярный некроз (АН) представляет собой ишемическое, многофакторное поражение костной ткани, обусловленное окклюзией сосудов с гибелью остеобластов и нарушением ремоделирования костной ткани приводящее впоследствии к значительному ухудшению качества жизни [1–3]. Среди причин развития АН в 37,3 % в анамнезе имеется длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС), 21,3 % некроз регистрируется как идиопатический, у 20 % случаев в анамнезе имелся алкоголизм [4].

В период пандемии COVID-19 в клинической практике широко применялись ГКС, наиболее часто использовали дексаметазон. Среднее время развития АН после перенесенной инфекции COVID-19 составило примерно 80 дней. АН характеризуется преждевременным развитием остеоартрита и формированием выраженного болевого синдрома [5; 6]. Кроме того, для COVID-19 характерна коагулопатия c гиперкоагуляцией, которая, в свою очередь, может привести к венозному тромбозу и развитию АН [7].

Основным механизмом стероид-ин­дуцированного АН является нарушение метаболизма кальция, что вызывает гипертрофию адипоцитов, клеток Гоше и клеток воспаления, повышая активность остеокластов, тем самым увеличивая резорбцию костной ткани [8]. В ряде исследований был продемонстрирован дозозависимый эффект приема ГКС и развития АН. Так, при увеличении дозы преднизолона на 5 мг риск развития АН повышался в 1,57 раза. Для подтверждения ГКС-индуцированной АН ассоциацией по изучению кровообращения костной ткани (ARCO) были разработаны следующие критерии: прием ГКС (преднизолон и др.) в дозе 2 г в течение предыдущих 3 месяцев и диагноз АН должен быть установлен в течение последующих 2 лет после применения ГКС в отсутствии других факторов [9–11].

Частой локализацией АН являются головки бедренных костей, частота встречаемости после перенесенной коронавирусной инфекции составляет от 5 до 58 %. При этом нередко в литературе описываются случаи развития мультифокального АН с поражением плечевых и коленных суставов [12; 13]. Cсуществуют различные классификации АН, однако с 2021 г. рекомендована классификация ARCO, которая считается более надежной, где указаны размеры и локализация некроза. В табл. 1 сравниваются основные классификации АН [11; 14; 15].

Данные табл. 1 позволяют сравнить ключевые аспекты и этапы развития АН в зависимости от выбранной классификации. В клинической практике выбор системы зависит от доступных методов визуализации и целей исследования (раннее выявление, прогнозирование коллапса или планирование хирургического вмешательства). В постковидный период ожидается увеличение количества пациентов с АН, ассоциированных с широким применением ГКС. Для определения истинной частоты распространенности АН и определения частоты возникновения АН, ассоциированного с COVID-19, требуется проведение дополнительных исследований.

 

Таблица 1. Основные классификации аваскулярного некроза

Классификация	Стадии	Основные особенности	Комментарии и применение
Ficat–Arlet	0, I, II, III, IV	0: клинически и рентгенологически нормальный; патология видна только на МРТ. I: Изменения на МРТ (отёк) при нормальном рентгене. II: Склеротические и кистозные изменения, без коллапса. III: Появление субхондрального перелома (crescent sign), начало деформации головки. IV: Полный коллапс и вторичный артроз	Классическая система, применимая к головке бедра и другим суставам; полезна для определения тактики лечения на ранних стадиях
ARCO	0, I, II, III  (IIIA – коллапс < 2 мм, IIIB – коллапс > 2 мм), IV	Система схожа с Ficat, но дополнительно: делит стадию III по степени коллапса (< 2 мм и > 2 мм). Оценивает локализацию и объем некротического очага (например, медиальная, центральная, латеральная зона; объемные категории A, B, C)	Более детализированная, позволяет точнее прогнозировать риск коллапса и выбирать стратегию лечения
Steinberg	0, I, II, III, IV, V, VI	Расширенная система, которая: включает стадии 0–IV, аналогичные Ficat, и добавляет: V: Наличие секвестровых фрагментов. VI: Выраженный артроз с деформацией сустава	Используется преимущественно в исследовательских целях, так как дает подробное описание прогрессии заболевания

 

Цель исследования – выявить и охарактеризовать связь между перенесенным COVID-19 и развитием асептического некроза.

Материалы и методы исследования

Обследовали пациентов в возрасте от 18 лет с подтвержденным диагнозом COVID-19 (ПЦР или серологическое исследование) и последующим выявлением асептического некроза костей (подтвержденного методами визуализации – МРТ). Всем пациентам проведены клинико-лабораторные исследования с определением антифосфолипидных антител, антинуклеарного фактора (АНФ), ревматоидного фактора (РФ), антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП), а также всем проводили общеклинический и биохимический анализ крови с определением С-реактивного белка (СРБ).

Критерии включения: подтвержденный диагноз COVID-19 в анамнезе не ранее чем за 12 месяцев до выявления признаков некроза. Наличие объективных клинических симптомов (боль, ограничение подвижности) и изменений на инструментальных исследованиях, соответствующих диагностическим критериям асептического некроза.

Критерии исключения: наличие вторичных причин некроза (например, хронический алкоголизм, длительное применение кортикостероидов при других заболеваниях, травмы). Сопутствующие ревматологические или онкологические заболевания, влияющие на состояние костной ткани.

Результаты и их обсуждение

В проведенном исследовании приняли участие 1014 человек с подтвержденной инфекцией COVID-19, из них у 400 были выявлены ревматологические осложнения, такие как суставной синдром (n = 293), синдром миалгии (n = 69), высыпной элемент (n = 39). Пациенты с ревматологическими проявлениями находились под наблюдением в течение 2 лет, в течение первых 9 месяцев у 19 пациентов был установлен АН головки бедренной кости, у 11 –  мультифокальный АН с поражением не только головки бедренной кости, но также с вовлечением плечевых костей и коленных суставов. АН достоверно чаще определялся в группе пациентов с суставным синдромом (табл. 2).

 

Таблица 2. Анализ ревматологических проявлений COVID-19 в зависимости от АН

Показатель	Категория	АН		p
		отсутствует, абс. (%)	выявлен, абс. (%)
Болевой суставной синдром	Суставной синдром -	721 (71,1)	3 (0,4)	< 0,001*
	Суставной синдром +	293 (28,9)	29 (10)
Высыпной элемент	Высыпной элемент -	975 (96,2)	31 (31,1)	1,000
	Высыпной элемент +	39 (3,9)	1 (3,18)
Миалгии	Миалгии -	945 (93,2)	32 (3,33)	0,161
	Миалгии +	69 (6,8)	0 (0,0)

Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05).

 

В результате оценки болевого суставного синдрома в зависимости от АН были установлены статистически значимые различия (p < 0,001) (используемый метод: точный критерий Фишера).

При оценке показателей зависимости общего, биохимического анализов крови, а также показателей ферритина и СРБ статистическая достоверность не установлена.

Статистически значимая достоверность не была выявлена и при оценке пола и возраста пациентов с АН. Иммунологические нарушения в виде повышения РФ, АЦЦП, АНФ, позитивности по антифосфолипидным антителам также не ассоциировались с развитием АН. Статистически значимая достоверность была установлена с тяжестью клинического течения COVID-19, и достоверно чаще АН встречался при тяжелом течении коронавирусной инфекции (p < 0,0010) (рис. 1).

 

Рис. 1. Анализ клинического течения SARS-CoV-2 в зависимости от АН

 

Был установлен дозозависимый эффект от приема ГКС (дексаметазон), который статистически достоверно ассоциировался с развитием АН; установлено, что прием дексаметазона в дозе 16 мг и выше провоцировал развитие АН (табл. 3).

 

Таблица 3. Анализ ГКС в зависимости от АН

Показатель	Категория	ГКС			p
		Me	Q₁ – Q₃	n
АН	Отсутствует АН	12,00	0,00–16,00	981	< 0,001*
	Выявлен АН	24,00	16,00–121,25	32

Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05).

 

Клинический случай

Пациентка Д., 35 лет, в октябре 2023 г. перенесла COVID-19, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции. По данным МСКТ поражение легких: слева 25 %, справа 50 %. Лечение: принимала парацетамол – 500 мг – при повышении температуры, умифеновир – по 2 таблетки 3 раза в сутки. Со слов, амбулаторно получала дексаметазон – 12 мг в/в кап в течение 8 дней. В лабораторных тестах в период госпитализации: СРБ – 36 мг/л (N 0–5), СОЭ – 45 мм/ч (N 0–15), D-димер – 850 мг/мл (50–250). Через 5 месяцев после перенесенного COVID-19 начала отмечать боли механического ритма в области тазобедренных суставов. Из анамнеза известно, что травм не было, пациентка на диспансерном учете с хроническими заболеваниями не состояла. Вредные привычки отрицает. Пациентка была проконсультирована ревматологом, в лабораторных исследованиях отмечалось повышение D-димера до 1449 мг/мл (50–680). Остальные показатели в пределах нормы. Также были проведены иммунологические тесты: АНФ – 1:160 (N < 1:160); АЦЦП – 7 Ед/мл (N < 17); остеокальцин – 23,7нг/мл (N 11–43); b-cross laps – 0,409 нг/мл (N < 0,573); РФ – 10 МЕ/мл (N < 14); исключена аутоиммунная патология. Для верификации диагноза была направлена на МРТ. При проведении данного исследования выявлен асептический двусторонний некроз головок бедренных костей (рис. 2).

 

Рис. 2. Двусторонний асептический некроз головок бедренных костей II ст. (*COR PD FS в головках тазобедренных суставов промышленных участков географического дефекта с «двойным контуром» и симптомом «одинарной линии» на Т1 FS TSE

 

Пациентке была назначена терапия: эторикоксиб – 90 мг один раз в сутки; деносумаб – 60 мг п/к каждые 6 месяцев, р-р золендроновой кислоты – 5 мл в/в один раз в год и консультация травматолога. Несмотря на проводимую терапию в полном объеме, болевой суставной синдром прогрессировал. В период с августа по сентябрь 2023 г. наблюдалась у травматолога по месту жительства, также пациентке было выполнено эндопротезирование ТБС ввиду прогрессирования АН. 

В ноябре 2023 г. начала отмечать боли в области плечевых суставов постоянного характера, не купировались приемом нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (НПВП). Самостоятельно проведены лабораторные исследования, которые были в пределах референсных значений, за исключением D-димера – 2420 мг/мл (50–250), амбулаторно врачом-терапевтом назначен апиксабан по 2,5 мг 2 раза и выдано направление на МРТ плечевых суставов (рис. 3).

 

Рис. 3. Асептический некроз головки правой плечевой кости II стадии (*На COR PD FS и SAG PD FS отграничение «двойной поверхности» участка, образующего асептический некроз в головке плечевой кости с зоной отека, соответствует 2-й стадии. На COR T2 TSE определяется географический дефект в виде линии с гиперинтенсивным сигналом (граница между склерозом и грануляционной тканью), 2-я стадия. На SAG T1 TSE симптом «одинарной линии» по краю географического дефекта)

 

Пациентке врачом-травматологом проведена туннелизация головки плечевой кости с последующим введением PRP-терапии, также к терапии добавлен р-р терипаратида 20 мкг подкожно ежедневно и НПВП. На фоне данной терапии при опросе отмечает слабовыраженную положительную динамику.

Результаты и их обсуждение

Данный случай демонстрирует развитие многоочаговой формы АН, ключевым триггером которой послужили перенесенная коронавирусная инфекция (с ее известным протромботическим эффектом) и стероидная терапия. В пользу этого свидетельствует отсутствие классических факторов риска, выраженная гиперкоагуляция (повышение D-димера до 2400 мг/мл и более), применение ГКС. Таким образом, основной клинический вывод состоит в том, что в постCOVID-период, особенно при наличии гиперкоагуляции и применении стероидов, существенно возрастает риск многоочагового асептического некроза.

В настоящее время не существует убедительных данных об эффективности консервативной терапии. В начальных стадиях развития АН применяют НПВП, бисфосфонаты, физиотерапевтические методы. В настоящее время также не существует эффективных методов профилактики АН [10]. Нашей пациентке были назначены бисфосфонаты и НПВП, с ее слов, со слабовыраженной положительной динамикой уменьшения болевого синдрома. К хирургическим методам лечения относят бессосудистую трансплантацию, остеотомию, декомпрессию ядра, замену сустава [11; 16]. Существуют отдельные данные об эффективности PRP: так, Houdek et al. было проведено исследование с участием 22 пациентов с АН и установлено, что у 93 % пациентов в течение 3 лет не прогрессировал АН головок бедренных костей [17]. Также при лечении АН используют терапию стволовыми клетками [18].

Выводы

Результаты настоящего исследования показывают, что у пациентов, перенесших COVID-19, формирование АН происходит в среднем в течение первых 9 месяцев после заболевания. Достоверно чаще АН диагностировался у пациентов с выраженным суставным синдромом и тяжелым течением коронавирусной инфекции. Установлена статистически значимая связь между приемом высоких доз дексаметазона (16 мг и выше) и развитием АН. Обращает на себя внимание достоверная ассоциация с уровнем ферритина: у пациентов с АН показатели ферритина были выше, чем у лиц без этого осложнения.

Это подчеркивает важность комплексной оценки суставных осложнений, а также необходимости раннего диагностического мониторинга (МРТ, рентген) для своевременного выявления АН. В условиях постковидного синдрома целесообразны дальнейшие многоцентровые исследования с расширенной выборкой пациентов, направленные на оптимизацию профилактики и лечения АН, а также на более глубокое понимание патогенетических механизмов данного осложнения.

About the authors

A. K. Karibova

City Clinical Hospital, Makhachkala

Author for correspondence.
Email: solomon687@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-3690-3041

Head of the Department of Rheumatology

Russian Federation, Makhachkala

M. T. Kudaev

Dagestan State Medical University

Email: kudaev54@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5446-1775

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Therapy

Russian Federation, Makhachkala

Ev. V. Arshin

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education ‘Perm State Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: solomon687@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0468-4732

DSc (Medicine), Professor of the Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

A K Karaeva

Dagestan State Medical University

Email: solomon687@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4394-7355

Assistant of the Department of Radiology and Radiation Therapy

Russian Federation, Makhachkala

References

Supplementary files