Hepсidin regulation of adaptive immune cell functions

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The peptide hormone hepcidin is a key regulator of iron metabolism. Primarily synthesized in the liver, it controls the absorption of iron ions by enterocytes and iron export from cells. Hepcidin acts by binding to its principal target, protein ferroportin, inducing its internalization and degradation, thereby blocking the release of iron ions from cells. Changes in the intracellular level of iron ions are critical for immune cell function. The synthesis of hepcidin, and consequently ferroportin, increases during inflammation in response to proinflammatory cytokines and to infectious agents that stimulate toll-like receptors. Lymphocyte proliferation is a key stage in the development of the adaptive immune response, and iron is essential for this process. The review analyzes current understanding of the mechanisms of hepcidin immunoregulatory activity in relation to the adaptive immunity cells. Regulation of the intracellular levels of iron ions by hepcidin affects the activation and proliferation of T- and B-lymphocytes, directs differentiation of effector subpopulations of T-helper lymphocytes and cytotoxic T-lymphocytes, the formation of memory B-cells and antibody production. The relevance of systematizing knowledge about the mechanisms of regulation of iron metabolism and the immunoregulatory activity of hepcidin is determined by the widespread prevalence of iron deficiency conditions and popularity of iron-containing drugs. Understanding the mechanisms of targeted regulation of iron metabolism has profound fundamental and practical significance and opens up new prospects for the treatment of iron deficiency, infectious, oncological and neurodegenerative diseases.

Full Text

Введение

Ионы железа в организме человека играют важнейшую роль в процессах транспорта кислорода, тканевого дыхания, регуляции ферментных систем, обмена веществ, а также необходимы для функционирования иммунной системы [1; 2]. Как железодефицитные анемии, так и состояния, характеризующиеся избыточным накоплением ионов железа в организме (наследственный гемохроматоз), сопровождаются глубокими дисфункциями иммунитета. Широкая распространенность железодефицитных состояний, а также популярность железосодержащих препаратов определяют необходимость всестороннего изучения механизмов регуляции метаболизма ионов железа, а также взаимосвязи этих процессов с функционированием иммунной системы. Одним из ведущих регуляторов метаболизма ионов железа является пептидный гормон гепсидин [1]. Основные исследования иммунорегуляторных эффектов гепсидина традиционно сосредоточены на клетках врожденного иммунитета. Анализ литературы убедительно показывает, что ионы железа играют ключевую роль для нормального функционирования клеток адаптивного иммунитета, поскольку в процессе развития адаптивного иммунного ответа происходит пролиферация и дифференцировка эффекторных лимфоцитов, где необходимы ионы железа. В данном обзоре рассмотрены механизмы регуляции гормоном гепсидином функций клеток адаптивного иммунитета.

Роль гепсидина в регуляции метаболизма ионов железа

Гепсидин является пептидным гормоном, который был впервые обнаружен при изучении антимикробных свойств сыворотки крови [3]. Название «гепcидин» (hepcidin) указывает на синтез гормона клетками печени (hep-) и противомикробную активность (-cidin) [3]. Синтез гепсидина кодируется геном HAMP (Hepcidin Antimicrobial Peptide), который находится в 19-й хромосоме [3]. Молекула гепсидина сходна по структуре с α-дефенсинами млекопитающих, состоит из 25 аминокислотных остатков и по форме напоминает шпильку, цепи которой соединены четырьмя дисульфидными связями [4]. Молекула гепсидина обладает амфифильными свойствами, поэтому гормон способен связываться с наружной оболочкой грамотрицательных бактерий и разрушать ее [3]. Гепсидин относят к белкам острой фазы воспаления, гормон присутствует в плазме крови в комплексе с α2-макроглобулином [3]. Структура молекулы гепсидина имеет большое сходство у разных видов млекопитающих, что отражает явление эволюционного консерватизма [5].

Роль гепсидина в регуляции метаболизма ионов железа обусловлена способностью гормона взаимодействовать с ферропортином – трансмембранным белком, который осуществляет транспорт ионов железа из клеток [3]. Гепсидин, связываясь с ферропортином, инициирует его интернализацию в цитоплазму клетки, дальнейшее убиквитинирование и деградацию в лизосомах [6–8]. В результате выход ионов железа (Fe2+) из клетки становится невозможным, снижается абсорбция ионов железа энтероцитами и реабсорбция нефроцитами, уменьшается концентрации ионов железа в плазме [3]. Экспериментально показано, что и эндогенный, и синтетический гепсидин инициируют деградацию ферропортина в гепатоцитах [7] и макрофагах мышей [9]. Можно заключить, что трансмембранный белок ферропортин является рецептором для гепсидина. Взаимодействие гепсидина и ферропортина активирует JAK2 (Janus-kinase 2) -STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription) сигнальный путь [6; 10; 11].

Увеличение концентрации ионов железа в плазме повышает выработку гепсидина гепатоцитами, макрофагами ретикуло-эндо­телиальной системы (РЭС) и энтероцитами, а снижение уровня железа в плазме угнетает синтез гормона в этих клетках [12; 13]. Причем уровень гепсидина прямо коррелирует с концентрацией ферритина в сыворотке крови [13]. Продукция гепсидина описана в клетках жировой ткани, головного мозга, сердечной мышцы, почках, лейкоцитах периферической крови [14]. Развитие наследственного гемохроматоза связано с генетическими дефектами синтеза и секреции гепсидина и, как следствие, избыточным усвоением ионов железа [15].

Уровень гепсидина в периферической крови нарастает при воспалении [16–20]. Под влиянием провоспалительных стимулов гормон активно продуцируется не только клетками печени и макрофагами РЭС, но и мононуклеарными лейкоцитами и гранулоцитами периферической крови [14; 16–20], что инициирует развитие «анемии воспаления» [17; 21]. Снижение уровня сывороточного железа под влиянием гепсидина выявляется уже через 12 ч после инициации воспаления, а гемоглобина и гематокрита – в течение 2 недель [17; 21; 22]. Увеличение выработки гепсидина и ферритина при воспалении происходит в ответ на активацию толл-подобных рецепторов (ТЛР) [22–25], а также под влиянием провоспалительных цитокинов (интерлейкина (IL) – 6 [17; 23], IL-22 [23], интерферона (ИНФ) – альфа [26–28, 29], фактора некроза опухоли (ФНО) альфа) [26–28], С-реактивного белка [26–28]. Гепсидин, продуцируемый клетками периферической крови при воспалении, оказывает в основном местные и аутокринные эф­фекты [25]. Гепсидин-индуцированную гипоферремию при воспалении можно рассматривать как проявление неспецифической резистентности, направленное на ограничение утилизации ионов железа патогенными микроорганизмами. Экспериментально подтверждено, что гепсидин-опосре­дованная гипоферремия снижает тяжесть некоторых бактериальных инфекций [30], а избыточное введение ионов железа людям с дефицитом железа приводит к реактивации ранее существовавших инфекций [31].

Молекулярные механизмы усиления синтеза гепсидина в ответ на действие IL-6 или бактериальных липополисахаридов (ЛПС) реализуются через JAK2/STAT3 – и BMP (bone morphogenetic proteins) / SMAD (signal transducers for receptors of the TGF-beta superfamily)-зависимые сигнальные пути [17; 32; 33; 34]. В экспериментальных моделях на мышах показано, что введение IL-6 усиливает продукцию гепсидина и вызывает развитие гипоферремии путем активации STAT3 [17; 32]. Тогда как у мышей с нарушением синтеза STAT3- или SMAD-белков, увеличения продукции гепсидина в ответ на введение IL-6 или ЛПС не происходит [34; 35]. Взаимодействие вышеупомянутых сигнальных путей объясняется близким расположением сайтов связывания для STAT3 и SMAD в промоторе гена HAMP [14; 36]. Активация рецепторов BMP-белков (BMPR-I, BMPR-II) также задействует SMAD–STAT3-сигнальный путь [37], усиливает синтез гепсидина и уменьшает уровень ионов железа в плазме [38].

Другие провоспалительные цитокины, как IL-1 [39], IL-22 [40], ИНФ-a [29; 41], также стимулируют продукцию гепсидина через STAT3-зависимые сигнальные пути [29, 39–41]. Помимо этого, по данным литературы, IL-1 при воспалении может усиливать синтез гепсидина через IL-6-независимые сигнальные пути [39].

Ферменты гистондеацетилазы (HDAC) играют важную роль в регуляции экспрессии гепсидина, поскольку регулируют уровень ацетилирования гистонов, ассоциированных с промотором гена HAMP [11].

В условиях гипоксии синтез гепсидина снижается под влиянием гипоксия-индуци­руемого фактора транскрипции, который, как и STAT3, взаимодействует с промотором гена HAMP [42]. Кроме того, при гипоксии регуляция выработки гепсидина опосредована эффектами гемоювелина, реализуемых через рецепторы к белкам группы BMP [43–46].

CREB (cyclic AMP response element-binding protein) – активирующие факторы также усиливают синтез гепсидина, поскольку CREB имеет сайты связывания в промоторе гена HAMP [47].

На уровень гепсидина влияют и метаболические процессы и гормоны. Так, стимуляция глюконеогенеза после 48 ч голодания повышает синтез мРНК гепсидина в клетках печени у мышей [48]. Гормон глюкагон влияет на активность промотора гена HAMP [48; 49].

При анемии выработка гепсидина гепатоцитами снижается, что необходимо для достаточного поступления ионов железа в плазму крови и использования их в эритропэзе [50]. Продукция гепсидина при анемии снижается под влиянием эритроферрона – гликопротеинового гормона, который синтезируется эритробластами в ответ на стимуляцию эритропоэтином [50]. Витамин D также снижает выработку гепсидина, связываясь с промотором гена HAMP [51]. Фактор роста гепатоцитов (HGF) и эпидермальный фактор роста (EGF) участвуют в регенерации клеток печени и регулируют выработку гепсидина через BMP-SMAD-зависимый сигнальный путь [52].

По данным литературы, гепсидин является важным прогностическим маркером прогрессирования онкологических заболеваний, уровень которого нарастает при онкологических процессах [53]. Промотор гена гепсидина имеет участок связывания с белком р53 – супрессором опухолевого роста [54]. Так, было показано, что при раке легких уровень гепсидина тесно коррелирует с экспрессией молекул, регулирующих анергию и апоптоз клеток-мишеней – PD-1 (programmed cell death protein 1), PD-L1 (programmed death ligand 1) и CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), инфильтрацией опухолевой ткани В- и Т-лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами и дендритными клетками [55]. Также выявлена прямая взаимосвязь между экспрессией молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC I) и внутриклеточным уровнем ионов железа в опухолевых клетках, что необходимо для их распознавания и уничтожения натуральными киллерами (НК-клетками) и цитотоксическими CD8+Т-лимфоцитами [56].

Уровень гепсидина в периферической крови меняется при физиологической беременности, а именно повышается в первом триместре и снижается к третьему триместру, что, очевидно, обусловлено нарастанием потребности в ионах железа с увеличением срока беременности [57]. Гепсидин вырабатывается печенью плода уже с 5-й недели внутриутробного развития [58]. Исследования показывают, что увеличение уровня гепсидина в первом триместре беременности препятствует развитию железодефицитной анемии к концу беременности [57]. Такие патологии беременности, как преэклампсия, характеризуются одновременным увеличением концентрации ионов железа и гепсидина в плазме, что говорит о нарушении
механизмов реализации регуляторных эффектов гормона [59], однако эти закономерности до конца не изучены.

Можно заключить, что гормон гепсидин играет важную роль в регуляции внеклеточного и внутриклеточного уровня ионов железа. Продукция гепсидина и его мишени – ферропортина нарастает при воспалении под влиянием провоспалительных цитокинов и стимуляции ТЛР. Динамическое изучение концентрации гормона имеет особое значение для контроля онкологических процессов, риска развития железодефицитной анемии при беременности.

Роль ионов железа и гепсидина в регуляции функций Т- и В-лимфоцитов

Т- и В-лимфоциты являются основными эффекторами адаптивного иммунитета. Анализ литературы убедительно показывает, что метаболизм ионов железа играет критическую роль для реакций адаптивного иммунитета, поскольку развертывание адаптивного иммунного ответа включает этап пролиферации лимфоцитов и трансформации в эффекторные субпопуляции CD4+Т-лим­фоцитов-хелперов, CD8+-цитотоксических Т-клеток, а В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки [60–63]. Так, нарушение метаболизма ионов железа и продукции гепсидина при наследственном гемохроматозе ассоциируется с изменением соотношения хелперных/цитотоксических Т-лимфоцитов и их функциональной активности [15]. Следует отметить, что в клетки ионы железа поступают путем взаимодействия с рецепторами к трансферрину, который транспортирует ионы железа в плазме крови [1]. Рецепторы к трансферрину (CD71) обнаруживаются на мембранах большинства клеток организма, в том числе и лимфоцитов
[64–68]. Ограничение поступления ионов железа в клетки при мутациях рецепторов трансферрина (CD 71) приводит к развитию тяжелых комбинированных иммунодефицитов [64]. Взаимосвязь недостатка ионов железа с развитием признаков иммунодефицита, таких как снижение массы и клеточности тимуса [65], угнетение пролиферации Т- и В-лимфоцитов, продукции цитокинов, антителообразования, неоднократно показана в клинических и экспериментальных исследованиях [61; 66–68]. Направленное снижение концентрации ионов железа в сыворотке крови снижает активность Т-лимфоцитов, что успешно используется для инактивации аутореактивных Т-клеток при Т-зависимых аутоиммунных заболевания [69].

Метаболизм ионов железа в Т- и В-лим­фоцитах регулируется экспрессией рецепторов к трансферрину (CD71) и гормоном гепсидином. Экспрессия гепсидина в Т- и В-лимфоцитах периферической крови человека обнаруживается как в состоянии покоя, так и при активации, в том числе через
T-клеточный рецептор (TКР) [20; 70–72].

По данным литературы, пролиферация Т-лимфоцитов имеет прямую зависимость от уровня ионов железа, плотности рецепторов к трансферрину [67; 72; 73], поскольку обеспечивает быстрый захват внеклеточного железа [66], что необходимо для взаимодействия с антиген-презентирующими клетками и дальнейшей клональной экспансии [73]. Показано, что активированные Т-лимфоциты более чувствительны к дефициту ионов железа, чем наивные Т-клетки [66]. Дефицит ионов железа в среде при культивировании снижает пролиферацию Т-клеток и прогрессирование клеточного цикла [70], а восполнение недостатка ионов железа – восстанавливает этот процесс [71]. Недостаток ионов железа в сыворотке крови при первичном иммунном ответе тормозит образование Т-клеток памяти у мышей [67; 68]. Зависимость пролиферации Т-лимфоцитов от уровня внутриклеточного железа объясняется участием ионов железа в синтезе IL-2 и передаче сигнала с его рецептора [70; 74]. Помимо этого, недостаток железа тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов путем снижения активности железозависимых гистоновых деметилаз [67; 68] и рибонуклеотидредуктазы – ключевого фермента синтеза нуклеотидов [11]. Описанные механизмы важны для понимания регуляции пролиферации лимфоцитов. Как упоминалось ранее, направленное снижение уровня ионов железа используется для угнетения пролиферации аутореактивных Т-лимфоцитов при аутоиммунных патологиях [69].

Ионы железа участвуют в модуляции направленности дифференцировки наивных CD4+Т-лимфоцитов в адаптивные хелперные субпопуляции. Высокая концентрация ионов железа угнетает дифференцировку наивных CD4+Т-клеток в ИНФ-гамма-продуцирующие T-хелперы 1-го типа (Th1) путем стимуляции экспрессии Т-клеточ­ного, иммуноглобулин подобного, муцин-содержащего домена 3 (TIM-3) [75]. Дефицит ионов железа препятствует трансформации наивных CD4+Т-лимфоцитов в IL-17-продуцирующие T-хелперы (Th17) [67]. По-видимому, ионы железа влияют на экспрессию транскрипционных факторов, специфичных для дифференцировки наивных CD4+Т-лимфоцитов в адаптивные субпопуляции T-хелперов.

Согласно литературе, T-хелперы 2-го типа (Th2) обладают большей способностью к связыванию и накоплению ионов железа, чем Th1, что подтверждается угнетением кожной гиперчувствительности замедленного типа при дефиците железа, которая восстанавливается восполнением концентрации ионов железа [76]. Следует полагать, что дефицит ионов железа, главным образом, препятствует Th1-опосредованному иммунному ответу.

Недостаток ионов железа также влияет и на функции цитотоксических CD8+Т-лим­фоцитов [61]. Показано, что цитотоксические CD8+Т-лимфоциты имеют большую плотность экспрессии CD71 по сравнению с CD4+Т-клетками [66; 77]. На фоне дефицита ионов железа вирусная инфекция у мышей сопровождается повышенной летальностью и сниженной способностью к выведению вируса [61]. В селезенке и легких таких мышей выявляется меньшее количество вирус-специ­фичных CD8+Т-клеток, экспрессия гранзима В в них снижается [61]. Авторы связывают угнетение формирования вирус-специфичных CD8+Т-клеток и Т-клеток памяти при гипоферремии нарушением пролиферации в связи с уменьшением экспрессии альфа-цепи рецептора IL-2 (CD25) и чувствительности к эффектам IL-2 [59; 64]. Эти же авторы показали, что избыток ионов железа в сыворотке крови не оказывает значимых эффектов на функции CD8+Т-лимфоцитов [66].

Угнетение пролиферации Т-лимфоцитов при гипоферремии также ассоциировано с участием ионов железа в регуляции энергетических процессов. Ионы железа влияют на интенсивность гликолиза и функции митохондрий Т-лимфоцитов [78]. Недостаток
ионов железа при культивировании Т-лим­фоцитов in vitro тормозит синтез АТФ в митохондриях [61], а восполнение дефицита железа восстанавливает функции митохондрий [70].

Ионы железа регулируют чувствительность злокачественных Т-лимфоцитов к действию ИНФ-гамма [79]. Показано, что цитокин, действуя на злокачественные Т-лим­фоциты, активирует STAT1-сигнальный путь, тормозит их пролиферацию, индуцирует апоптоз [79]. Связывание ионов железа с CD71 на злокачественных Т-лимфоцитах индуцирует интернализации рецепторов ИНФ-гамма, что препятствует реализации регуляторных эффектов цитокина [79]. Устойчивость злокачественных Т-клеток к антипролиферативному действию ИНФ-гамма in vitro нивелируется связыванием ионов железа дефероксамином [79]. Дефероксамин – хелатор ионов железа, повышает экспрессию рецепторов к ИНФ-гамма и восстанавливает ИНФ-гамма-индуцированный апоптоз злокачественных Т-лимфоцитов. Тогда как внесение ионов железа в среду для культивирования тормозит индуцированный ИНФ-гам­ма апоптоз в злокачественных Т-клет­ках. В комбинации дефероксамин и ИНФ-гамма эффективно угнетают пролиферацию злокачественных Т-клеток человека in vivo у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом [79]. Можно заключить, что хелатирование ионов железа является эффективным подходом для контроля пролиферации аутореактивных или неопластических Т-клеток.

Ионы железа также способны индуцировать гибель клеток путем ферроптоза. Образующиеся в клетке в реакции Фентона свободные ионы железа (Fe2+) инициируют избыточное образование и накопление гидроксильных радикалов, которые стимулируют перекисное окисление липидов и разрушение органоидов клетки, вызывая ее гибель [16]. По данным литературы, цитотоксические CD8+Т-лимфоциты регулируют ферроптоз опухолевых клеток, продуцируя ИНФ-гамма [80; 81].

Ионы железа играют значимую роль в регуляции созревания и функциональной активности В-лимфоцитов [60]. По данным литературы, пролиферация активированных В-клеток, антигензависимая дифференцировка и продукция антител во время иммунного ответа чувствительны к дефициту ионов железа [60]. Так, у мышей на фоне железодефицитной диеты наблюдается значительное снижение количества циркулирующих в крови зрелых В-лимфоцитов, тогда как количество незрелых В-клеток в костном мозге, как и соотношении фолликулярных В-клеток селезенки и В-клеток маргинальной зоны не изменяется [60]. Тем не менее, когда этих мышей иммунизировали двумя типами Т-не­за­ви­симых антигенов, секреция антигенспецифичных иммуноглобулинов (Ig) G3 и IgM была значительно снижена у мышей с дефицитом железа по сравнению с мышами контрольной группы. Аналогичным образом у мышей с дефицитом железа иммунизация Т-зависимым антигеном приводила к резкому снижению выработки антигенспецифичных IgG1 и IgM по сравнению с данными контрольной группы. Авторы связывают механизм регуляции с участием ионов железа в индукции циклина E1 и вступлением В-клеток в S-фазу после активации [60]. Было установлено, что железозависимые деметилазы ответственны за деметилирование гистонов в промоторе циклина Е1, индукцию циклина Е1 и пролиферацию В-клеток [60]. Эти результаты подчеркивают критическую роль доступности ионов железа для пролиферации активированных антигенспецифичных В-клеток и продукции антител.

Метаболизм ионов железа влияет на функции T-клеток с функциями натуральных киллеров (НКT-клеток) [82]. НКT-клет­ки играют важнейшую роль, направляя развитие иммунного ответа путем быстрой и массивной продукции цитокинов. Активация НКT-клеток через ТКР либо под влиянием цитокинов сопровождается усилением экспрессии рецепторов к трансферрину (CD71) и потребления ионов железа [83]. Показано, что ионы железа влияют на продукцию цитокинов, пролиферацию, синтез АТФ в ассоциированных со слизистыми НКT-клетках [83]. Дефицит ионов железа в НКT-клетках снижает продукцию ИНФ-гам­ма в ответ на ТКР-стимуляцию, тормозит пролиферацию и продукцию АТФ в митохондриях [83].

Таким образом, роль ионов железа в регуляции функций Т- и В-лимфоцитов определяется главным образом их участием в пролиферации и антигензависимой дифференцировке этих клеток, продукции цитокинов и антител. Дефицит ионов железа негативно влияет на вышеуказанные функции лимфоцитов, тогда как избыток не оказывает значимых эффектов при исходно достаточном уровне ионов железа. Можно полагать, что железосодержащие препараты будут эффективно влиять на функции Т- и В-лимфоцитов при условии исходного дефицита ионов железа.

Выводы

Изучение взаимосвязи метаболизма ионов железа и функций клеток адаптивного иммунитета имеет глубокое фундаментальное и практическое значение. Актуальность направления определяется высокой частотой железодефицитных состояний и популярностью железосодержащих препаратов. Анализ литературы показывает, что метаболизм ионов железа играет значимую роль в регуляции функций клеток адаптивного иммунитета. Уровень ионов железа в Т- и В-лимфоцитах контролируется главным образом экспрессией рецепторов к трансферрину и действием гормона гепсидина. Иммунорегуляторные эффекты гепсидина опосредованы деградацией ферропортина, увеличением внутриклеточного уровня ионов железа и влиянием на пролиферацию и антигензависимую дифференцировку Т- и В-лимфоцитов. Недостаток ионов железа угнетает пролиферацию и антигензависимую дифференцировку Т-и В-лимфоцитов, продукцию цитокинов и иммуноглобулинов соответственно. Тогда как избыток ионов железа в основном не оказывает значимых регуляторных эффектов на функции лимфоцитов. Направленная модуляция внутриклеточного уровня ионов железа перспективна для контроля пролиферации лимфоцитов при аутоиммунных патологиях и онкологических заболеваниях. Использование ингибиторов сигнального пути гормона гепсидина или его миметиков открывает новые возможности для воздействия на метаболизм ионов железа и лечения инфекционных, онкологических, нейродегенеративных заболеваний.

×

About the authors

E. G. Orlova

Perm Federal Research Center of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: orlova_katy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1195-8962

DSc (Biology), Leading Researcher

Russian Federation, Perm; Perm

O. L. Gorbunova

Perm Federal Research Center of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: orlova_katy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7580-6848

PhD (Biology), Researcher

Russian Federation, Perm

N. P. Loginova

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: natalitsa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8597-2682

DSc (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Histology, Embryology and Cytology

Russian Federation, Perm

References

  1. Мильто И.В., Суходоло И.В., Прокопьева В.Д., Климентьева Т.К. Молекулярные и клеточные основы метаболизма железа у человека. Биохимия 2016; 81 (6): 549–564. doi: 10.1134/S0006297916060018 / Milto I.V., Suhodolo I.V., Klimenteva T.K., Prokopieva V.D. Molecular and cellular bases of iron metabolism in humans. Biochemistry 2016; 81 (6): 549–564. doi: 10.1134/S0006297916060018 (in Russian).
  2. Сандакова Е.А., Жуковская И.Г. Микронутриентные дефициты при нарушениях менструальной функции у женщин репродуктивного возраста. Пермский медицинский журнал 2021; 38 (6): 59–68. doi: 10.17816/pmj38659-68 / Sandakova E.A., Zhukovskaya I.G. Micronutrient deficiencies in menstrual dysfunction in women of reproductive age. Perm Medical Journal 2021; 38 (6): 59–68. doi: 10.17816/pmj38659-68 (in Russian).
  3. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem. 2001; 276: 7806–7810. doi: 10.1074/jbc.M008922200
  4. Nemeth E., Ganz T. The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Haematol. 2009; 122 (2–3): 78–86. doi: 10.1159/000243791
  5. Rodrigues P.N., Vázquez-Dorado S., Neves J.V., Wilson J.M. Dual function of fish hepcidin: response to experimental iron overload and bacterial infection in sea bass (Dicentrarchuslabrax). Dev Comp Immunol. 2006; 30: 1156–1167. doi: 10.1016/j.dci.2006.02.005
  6. De Domenico I., Lo E., Ward D.M., Kaplan J. Hepcidin-induced internalization of ferroportin requires binding and cooperative interaction with Jak2. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106: 3800–3805. doi: 10.1073/pnas.0900453106
  7. Ramey G., Deschemin J.C., Durel B., Canonne-Hergaux F., Nicolas G., Vaulont S. Hepcidin targets ferroportin for degradation in hepatocytes. Haematologica 2009; 95: 501–504. doi: 10.3324/haematol.2009.014399
  8. Sebastiani G., Wilkinson N., Pantopoulos K. Pharmacological targeting of the hepcidin/ferro¬portin axis. Front Pharmacol.2016; 7: 160. doi: 10.3389/fphar.2016.00160
  9. Haschka D., Petzer V., Kocher F., Tschurtschenthaler C., Schaefer B., Seifert M., Sopper S., Sonnweber T., Feistritzer C., Arvedson T. Classical and intermediate monocytes scavenge non-transferrin-bound iron and damaged erythrocytes. J Clin Investig. 2019; 4: e98867. doi: 10.1172/jci.insight.98867
  10. Hentze M.W., Hentze M.W., Muckenthaler M.U., Galy B., Camaschella C. Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism. Cell. 2010; 142: 24–38. doi: 10.1016/j.cell.2010.06.028
  11. Щербакова А.С., Кочетковa С.Н., Козловa М.В. Как гистондеацетилаза 3 контролирует экспрессию гепсидина и репликацию вируса гепатита С. Молекулярная биология 2023; 57: 427–439. doi: 10.31857/S0026898423030096 / Shcherbakova A.S., Kochetkova S.N., Kozlova M.V. How does histone deacetylase 3 control hepcidin expression and hepatitis C virus replication. Molekulyarnaya biologiya 2023; 57: 427–439. doi: 10.31857/S0026898423030096 (in Russian).
  12. Ramos E., Kautz L., Rodriguez R., Hansen M., Gabayan V., Ginzburg Y., Roth M.P., Nemeth E., Ganz T. Evidence for distinct pathways of hepcidin regulation by acute and chronic iron loading in mice. Hepatology 2011; 53: 1333–1341. doi: 10.1002/hep.24178
  13. Fleming R.E., Sly W.S. Hepcidin: a putative iron regulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic diseases. Proc Natl AcadSci USA 2001; 98: 8160–8162. doi: 10.1073/pnas.161296298
  14. Zhang X., Rovin B.H. Beyond anemia: hepcidin, monocytes and inflammation. Biol Chem. 2013; 394 (2): 231–238. doi: 10.1515/hsz-2012-0217
  15. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis – a new look at an old disease. N Engl J Med. 2004; 350: 2383–2397. doi: 10.1056/NEJMra031573
  16. Peyssonnaux C., Zinkernagel A.S., Datta V., Lauth X., Johnson R.S., Nizet V. TLR4-depen-dent hepcidin expression by myeloid cells in response to bacterial pathogens. Blood. 2006; 107: 3727–32. doi: 10.1182/blood-2005-06-2259
  17. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V., Keller C., Taudorf S., Pedersen B.K., Ganz T. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004; 113: 1271–6. doi: 10.1172/JCI20945
  18. Theur I., Theur M., Seifert M., Mair S., Nairz M., Rumpold H., Zoller H., Bellmann-Weiler R., Niederegger H., Talasz H., Weiss G. Autocrine formation of hepcidin induces iron retention in human monocytes. Blood. 2008; 111: 2392–9. doi: 10.1182/blood-2007-05-090019
  19. Armitage A., Pinches R., Eddowes L., Newbold C., Drakesmith H. Plasmodium falciparum infected eyrthroctyes induce mRNA synthesis by peripheral blood mononuclear cells. Br J Haematol. 2009; 147: 769–71. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07880.x
  20. Pinto J.P., Dias V., Zoller H., Porto G., Carmo H., Carvalho F., de Sousa M. Hepcidin messenger RNA expression in human lymphocytes. Immunology 2010; 130 (2): 217–30. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03226.x
  21. Смирнов О.А. Железо-регуляторный гормон печени гепцидин и его место в системе врожденного иммунитета. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2010; 20: 10–15. / Smirnov O.A. Iron-regulatory liver hormone hepcidin and its place in the system of congenital immunity. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology 2010; 20 (5): 10–15 (in Russian)
  22. Konijn A.M., Hershko C. Ferritin synthesis in inflammation. I. Pathogenesis of impaired iron release. Br J Haematol. 1977; 37: 7–16. doi: 10.1111/j.1365-2141.1977.tb08806.x
  23. Armitage A.E., Eddowes L.A., Gileadi U., Cole S., Spottiswoode N., Selvakumar T.A., Ho L., Townsend A.R.M., Drakesmith H. Hepcidin regulation by innate immune and infectious stimuli. Blood. 2011; 118: 4129–4139. doi: 10.1182/blood-2011-04-351957
  24. Abreu R., Quinn F., Giri P.K. Role of the hepcidin-ferroportin axis in pathogen-mediated intracellular iron sequestration in human phagocytic cells. Blood Adv. 2018; 2: 1089–1100. doi: 10.1182/bloodadvances
  25. Hortová-Kohoutková M., Skotáková M., Onyango I.G., Slezáková M., Panovský R., Opatřil L., Slanina P., De Zuani M., Mrkva O., Andrejčinová I., Lázničková P., Dvončová M., Mýtniková A., Ostland V., Šitina M., Stokin G.B., Šrámek V., Vlková M., Helán M., Frič J. Hepcidin and ferritin levels as markers of immune cell activation during septic shock, severe COVID-19 and sterile inflammation. Front Immunol. 2023; 14: 1110540. doi: 10.3389/fimmu.2023.1110540
  26. Pagani A., Nai A., Corna G., Bosurgi L., Rovere-Querini P., Camaschella C., Silvestri L. Low hepcidin accounts for the proinflammatory status associated with iron deficiency. Blood. 2011; 118: 736–746. doi: 10.1182/blood-2011-02-337212
  27. Song S.N., Iwahashi M., Tomosugi N., Uno K., Yamana J., Yamana S., Isobe T., Ito H., Kawabata H., Yoshizaki K. Comparative evaluation of the effects of treatment with tocilizumab and TNF-α inhibitors on serum hepcidin, anemia response and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther.2013; 15 (5): R141. doi: 10.1186/ar4323
  28. Nazif H.K., El-Shaheed A.A., El-Shamy K.A., Mohsen M.A., Fadl N.N., Moustafa R.S. Study of serum hepcidin as a potential mediator of the disrupted iron metabolism in obese adolescents. Int J Health Sci (Qassim).2015; 9 (2): 172–178. doi: 10.1056/NEJMra031573
  29. Liu Q., Li J., Zong Q., Duan Z., Liu F., Duan W., Ruan M., Zhang H., Liu Y., Zhou Q., Wang Q. Interferon-induced polarization of M1 macrophages mediates antiviral activity against the hepatitis B virus via the hepcidin-ferroportin axis. Int Immunopharmacol. 2024; 134: 112219. doi: 10.1016/j.intimp.2024.112219
  30. Arezes J., Jung G., Gabayan V., Valore E., Ruchala P., Gulig P.A., Ganz T., Nemeth E., Bulut Y. Hepcidin-induced hypoferremia is a critical host defense mechanism against the siderophilic bacterium Vibrio vulnificus. Cell Host Microbe.2015; 17 (1): 47–57. doi: 10.1016/j.chom.2014.12.001
  31. Murray M.J., Murray A.B., Murray M.B., Murray C.J. The adverse effect of iron repletion on the course of certain infections. Br Med J. 1978; 2: 1113–5.doi: 10.1136/bmj.2.6145.1113
  32. Charlebois E., Pantopoulos K. Iron overload inhibits BMP/SMAD and IL-6/STAT3 signaling to hepcidin in cultured hepatocytes. PLoS One.2021; 16 (6): e0253475. doi: 10.1371/journal.pone.0253475
  33. Rishi G., Subramaniam V.N. Signaling pathways regulating hepcidin. Vitam Horm. 2019; 110: 47–70. doi: 10.1016/bs.vh.2019.01.003
  34. Sakamori R., Takehara T., Tatsumi T., Shigekawa M., Hikita H., Hiramatsu N., KantoT., Hayashi N. STAT3 signaling within hepatocytes is required for anemia of inflammation in vivo. J Gastroenterology.2010; 45 (2): 244–248.doi: 10.1007/s00535-009-0159-y
  35. Falzacappa V., Casanovas G., Hentze M.B., Muckenthaler M.U. A bone morphogenetic protein (BMP) -responsive element in the hepcidin promoter controls HFE2-mediated hepatic hepcidin expression and its response to IL-6 in cultured cells. J Mol Med. 2008; 86, 531–540. doi: 10.1007/s00109-008-0313-7
  36. Wrighting D.M., Andrews N.C. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood. 2006; 108 (9): 3204–3209. doi: 10.1182/blood-2006-06-027631
  37. Massague J., Seoane J. Wotton D SMAD transcription factors. Genes Dev. 2005; 19 (23): 2783–2810. doi: 10.1101/gad.1350705
  38. Babitt J.L., Huang F.W., Xia Y., Sidis Y., Andrews N.C., Lin H.Y. Modulation of bone morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance. The J of Clin Investigation. 2007; 117 (7): 1933–1939.doi: 10.1172/JCI31342
  39. Lee P., Peng H., Gelbart T., Wang L., Beutler E. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6. Proc Nat Acad of Sciences of the USA. 2005; 102 (6): 1906–1910. doi: 10.1073/pnas.0409808102
  40. Smith C.L., Arvedson T.L., Cooke K.S., Dickmann L.J., Forte C., Li H., Merriam K.L., Perry V.K., Tran L., Rottman J.B., Maxwell J.R. IL-22 regulates iron availability in vivo through the induction of hepcidin. J of Immunol 2013; 191 (4): 1845–1855. doi: 10.4049/jimmunol.1202716
  41. Ryan J.D., Altamura S., Devitt E., Mullins S., Lawless M.W., Muckenthaler M.U., Crowe J. Pegylated interferon-alpha induced hypoferremia is associated with the immediate response to treatment in hepatitis C. Hepatology.2012; 56 (2): 492–500.doi: 10.1002/hep.25666
  42. Peyssonnaux C., Nizet V., Johnson R.S. Role of the hypoxia inducible factors HIF in iron metabolism. Cell Cycle.2008; 7 (1): 28–32. doi: 10.4161/cc.7.1.5145
  43. Liu Q., Davidoff O., Niss K., Haase V.H. Hypoxia-inducible factor regulates hepcidin via erythropoietin-induced erythropoiesis. J of ClinInvestig. 2012; 122 (12): 4635–4644. doi: 10.1172/JCI63924
  44. Mastrogiannaki M., Matak P., Mathieu J.R., Delga S., Mayeux P., Vaulont S., Peyssonnaux C. Hepatic hypoxia-inducible factor-2 down-regulates hepcidin expression in mice through an erythropoietin-mediated increase in erythropoiesis. Haematologica 2012; 97 (6): 827–834. doi: 10.3324/haematol.2011.056119
  45. Casanovas G., Mleczko-Sanecka K., Altamura S., Hentze M.W., Muckenthaler M.U. Bone morphogenetic protein (BMP) -responsive elements located in the proximal and distal hepcidin promoter are critical for its response to HJV/BMP/SMAD. J of Molec Med.2009; 87 (5): 471–480. doi: 10.1007/s00109-009-0447-2
  46. Babitt J.L., Huang.FW., Wrighting D.M., Xia Y., Sidis Y., Samad T.A., Campagna J.A., Chung R.T., Schneyer A.L., Woolf C.J., Andrews N.C., Lin H.Y. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression. Nature Genetics. 2006; 38 (5): 531–539. doi: 10.1038/ng1777
  47. Vecchi C., Montosi G., Zang K., Lamberti I., Duncan S.A., Kaufman R.J., Pietrangelo A. ER stress controls iron metabolism through induction of hepcidin. Science 2009; 325: 877–880. doi: 10.1126/science.1176639
  48. Vecchi C., Montosi G., Garuti C., Corradini E., Sabelli M., Canali S., Pietrangelo A. Gluconeogenic signals regulate iron homeostasis via hepcidin in mice. Gastroenterology 2014; 146 (4): 1060–1069. doi: 10.1053/j.gastro.2013.12.016
  49. Mirciov C.S.G., Wilkins S.J., Anderson G.J., Frazer D.M. Food deprivation increases hepatic hepcidin expression and can overcome the effect of Hfe deletion in male mice. FASEB J. 2018; 25: fj201701497RR.doi: 10.1096/fj.201701497RR
  50. Latour C., Wlodarczyk M.F., Jung G., Gineste A., Blanchard N., Ganz T., Roth M-P., Coppin H., Kautz L. Erythroferrone contributes to hepcidin repression in a mouse model of malarial anemia. Haematologica 2017; 102 (1): 60–68. doi: 10.3324/haematol.2016.150227
  51. Bacchetta J., Zaritsky J.J., Sea J.L., Chun R.F., Lisse T.S., ZavalaK., Nayak A., Wesseling-Perry K., Westerman M., Hollis B.W., Salusky I.B., Hewison M. Suppression of iron-regulatory hepcidin by vitamin D. J Am SocNephrol.2014; 25 (3): 564–572. doi: 10.1681/ASN.2013040355
  52. Goodnough J.B., Ramos E., Nemeth E., Ganz T. Inhibition of hepcidin transcription by growth factors. Hepatology 2012; 56 (1): 291–299.doi: 10.1002/hep.25615
  53. Zhou Z., Wu J., Yang Y., Gao P., Wang L., Wu Z. Hepcidin as a prognostic biomarker in clear cell renal cell carcinoma. Am J Cancer Res. 2022; 12 (9): 4120–4139. PMCID: PMC9548002
  54. Weizer-Stern O., Adamsky K., Margalit O., Ashur-Fabian O., Givol D., Amariglio N., Rechavi G. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism, is transcriptionally activated by p53. Br J Haematol.2007; 138 (2): 253–262. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06638.x
  55. Fan Y., Liu B., Chen F., Song Z., Han B., Meng Y., Hou J., Cao P., Chang Y., Tan K. Hepcidin upregulation in lung cancer: a potential therapeutic target associated with immune infiltration. Front Immunol.2021; 12: 612144. doi: 10.3389/fimmu.2021.612144
  56. Heath J.L., Weiss J.M., Lavau C.P., Wechsler D.S. Iron deprivation in cancer–potential therapeutic implications. Nutrient. 2013; 5: 2836–59. doi: 10.3390/nu5082836
  57. Sun P., Zhou Y., Xu S., Wang X., Li X., Li H., Lin Z., Huang F., Zhu L., Zhu Y. Elevated first-trimester hepcidin level is associated with reduced risk of iron deficiency anemia in late pregnancy: a prospective cohort study. Front Nutr. 2023; 10: 1147114. doi: 10.3389/fnut.2023
  58. Левина А.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В., Сергеева А.И., Мамукова Ю.И., Романова Е.А. Гепсидин как регулятор гомеоста зажелеза. Педиатрия 2008; 87 (1): 67–74. / Levina A.A., Kazyukova T.V., Tsvetaeva N.V., Sergeeva A.I., Mamukova Y.I., Romanova Y.A. Hepcidin as a regulator of iron homeostasis. Pediatriya 2008; 87 (1): 67–74 (in Russian).
  59. Toldi G., Stenczer B., Molvarec A., Takáts Z., Beko G., Rigó J.J., Vásárhelyi B. Hepcidin concentrations and iron homeostasis in preeclampsia. Clin. Chem. Lab. Med. 2010; 48 (10): 1423–6. doi: 10.1515/CCLM.2010.290.
  60. Jiang Y., Li C., Wu Q., An P., Huang L., Wang J., ChenX., ZhangF., Ma L., Liu S., He H., Xie S., Sun Y., Liu H., Zhan Y., Tao Y., Liu Z., Sun X., Hu Y., Wang Q., Ye D., Zhang J., Zou S., Wang Y., Wei G., Liu Y., Shi Y., Chin Y.E., Hao Y., Wang F., Zhang X. Iron-dependent histone 3 lysine 9 demethylation controls B cell proliferation and humoral immune responses. Nat Commun. 2019; 10 (1): 2935. doi: 10.1038/s41467-019-11002-5.
  61. Frost J.N., Tan T.K., Abbas M., Wideman S.K., Bonadonna M., Stoffel N.U., Wray K., Kronsteiner B., Smits G., Campagna D.R., Duarte T.L., Lopes J.M., Shah A., Armitage A.E., Arezes J., Lim P.J., Preston A.E., Ahern D., Teh M., Naylor C., Salio M., Gileadi U., Andrews S.C., Dunachie S.J., Zimmermann M.B., van der Klis F.R.M., Cerundolo V., Bannard O., Draper S.J., Townsend A.R.M., Galy B., Fleming M.D., Lewis M.C., Drakesmith H.Hepcidin-mediated hypoferremia disrupts immune responses to vaccination and infection. Med. 2021; 2 (2): 164–179.e12. doi: 10.1016/j.medj.2020.10.004
  62. Frost J.N., Drakesmith H. Iron and the immune system. Nat Rev Immunol. 2025; doi: 10.1038/s41577-025-01193-y
  63. Stoffel N.U., Drakesmith H. Effects of iron status on adaptive immunity and vaccine efficacy: a review. AdvNutr. 2024; (6): 100238. doi: 10.1016/j.advnut.2024.100238
  64. Jabara H.H., Boyden S.E., Chou J., Ramesh N., Massaad M.J., Benson H., Bainter W., Fraulino D., Rahimov F., Sieff C., Liu Z-J., Alshemmari S.H., Al-Ramadi B.K., Al-Dhekri H., Arnaout R., Abu-Shukair M., Vatsayan A., Silver E., Ahuja S., Davies E.G., Sola-Visner M., Ohsumi T.K., Andrews N.C., Notarangelo L.D., Fleming M.D., Al-Herz W., Kunkel L.M, Geha R.S. A missense mutation in TFRC, encoding transferrin receptor 1, causes combined immunodeficiency. Nat Genet. 2016; 48 (1): 74–78. doi: 10.1038/ng.3465
  65. Kuvibidila S., Dardenne M., Savino W., Lepault F. Influence of iron-deficiency anemia on selected thymus functions in mice: thymulin biological activity, T-cell subsets, and thymocyte proliferation. Am J ClinNutr. 1990; 51 (2): 228–32. doi: 10.1093/ajcn/51.2.228
  66. Teh M.R., Frost J.N., Armitage A.E. Drakesmith H. Analysis of iron and iron-interacting protein dynamics during t-cellactivation. Front Immunol. 2021; 12: 714613. doi: 10.3389/fimmu.2021.714613
  67. Phan A.T., Goldrath A.W., Glass C.K. Metabolic and epigenetic coordination of T cell and macrophage immunity. Immunity. 2017; 46 (5): 714–729. doi: 10.1016/j.immuni.2017.04.016
  68. Klose R.J., Kallin E.M., Zhang Y. JmjC-domain-containing proteins and histone demethylation. Nat Rev Genet. 2006; 7 (9): 715–727. doi: 10.1038/nrg1945
  69. Duarte-Silva E., Meuth S.G. Peixoto C.A. The role of iron metabolism in the pathogenesis and treatment of multiple sclerosis. Front Immunol. 2023; 14: 1137635. doi: 10.3389/fimmu.2023.1137635
  70. Yarosz E.L., Ye C., Kumar A., Black C., Choi E.K., Seo Y.A., Chang C.H. Cutting edge: activation-induced iron flux controls cd4 t cell proliferation by promoting proper il-2r signaling and mitochondrial function. J Immunol.2020; 204 (7): 1708–1713. doi: 10.4049/jimmunol.1901399
  71. Pourcelot E., Lénon M., Mobilia N., Cahn J.Y., Arnaud J., Fanchon E., Moulis J.M., Mossuz P. Iron for proliferation of cell lines and hematopoietic progenitors: Nailing down the intracellular functional iron concentration. Biochim Biophys Acta. 2015; 1853 (7): 1596–605. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.03.009
  72. Motamedi M., Xu L., Elahi S. Correlation of transferrin receptor (CD71) with Ki67 expression on stimulated human and mouse T cells: The kinetics of expression of T cell activation markers. J Immunol Methods. 2016; 437: 43–52. doi: 10.1016/j.jim.2016.08.002
  73. Rossatti P., Redpath G.M.I., Ziegler L. Rapid increase in transferrin receptor recycling promotes adhesion during T cell activation. BMC Biol. 2022; 20: 189. doi: 10.1186/s12915-022-01386-0
  74. Wang Z., Yin W., Zhu L., Li J., Yao Y., Chen F., Sun M., Zhang J., Shen N., Song Y., Chang X. Iron drives T helper cell pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1-mediated proinflammatory cytokine production. Immunity 2018; 49 (1): 80–92.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2018.05.008
  75. Pfeifhofer-Obermair C., Tymoszuk P., Nairz M., Schroll A., Klais G., Demetz E., Engl S., Brigo N., Weiss G. Regulation of Th1 T cell differentiation by iron via upregulation of T cell immunoglobulin and mucin containing protein-3 (Tim-3). FrontImmunol. 2021; 1856: 12. doi: 10.3389/fimmu.2021.637809.
  76. Nairz M., Haschka D., Demetz E., Weiss G. Iron at the interface of immunity and infection. Front Pharmacol.2014; 5: 152. doi: 10.3389/fphar.2014.00152
  77. Howden A.J.M., Hukelmann J.L., Brenes A., Spinelli L., Sinclair L.V.,Lamond A.I., Cantrell D.A. Quantitative analysis of T cell proteomes and environmental sensors during T cell differentiation. NatImmunol.2019; 20: 1542–1554. doi: 10.1038/s41590-019-0495-x
  78. Kumar A., Ye C., Nkansah A., Decoville T., Fogo G.M., Sajjakulnukit P., Reynolds M.B., Zhang L., Quaye O., SeoY-A., Sanderson T.H., Lyssiotis C.A., Chang C-H. Iron regulates the quiescence of naive CD4 T cells by controlling mitochondria and cellular metabolism. Proc Natl AcadSci USA.2024; 121 (17): e2318420121. doi: 10.1073/pnas.2318420121
  79. Regis G., Bosticardo M., Conti L., Angelis S.D., Boselli D., Tomaino B., Bernabei P., Giovarelli M., Novelli F. Iron regulates T-lymphocyte sensitivity to the IFN-gamma/STAT1 signaling pathway in vitro and in vivo. Blood.2005; 105 (8): 3214–3221. doi: 10.1182/blood-2004-07-2686
  80. Wang W., Green M., Choi J.E., Gijón M., Kennedy P.D., Johnson J.K., Liao P., Lang X., Kryczek I., Sell A., Xia H., Zhou J., Li G., Li J., Li W., Wei S.,Vatan L., Zhang H., Szeliga W., Gu W., Liu R., Lawrence T.S., Lamb C., Tanno Y., Cieslik M., Ston eE., Georgiou G., Chan T.A., Chinnaiyan A., Zou W. CD8 (+) T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature. 2019; 569 (7755): 270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1170-y
  81. Li X., Xu F., Karoopongse E., Marcondes A.M., Lee K., Kowdley K.V., Miao C.H., Trobridge G.D., CampbellJ.S., Deeg H.J. Allogeneic transplants, Fas-signaling, and dysregulation of hepcidin. Biol Blood Marrow Transplant. 2013; 19 (8): 1210–1219. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.05.012
  82. Huang H., Zuzarte-Luis V., Fragoso G., Calvé A., Hoang T.A., Oliero M., Chabot-Roy G., Mullins-Dansereau V., Lesage S., Santos M.M. Acute invariant NKT cell activation triggers an immune response that drives prominent changes in iron homeostasis. Sci Rep. 2020; 10 (1): 21026. doi: 10.1038/s41598-020-78037-3
  83. Ryan E.K., Clutter C., De Barra C., Jenkins B.J., Shaughnessy S.O., Ryan O.K., McKenna C., Heneghan H.M., Walsh F., Finlay D.K., Sinclair L.V., Jones N., Leung D.T., O'Shea D., Hogan A.E. Iron is critical for mucosal-associated invariant t cell metabolism and effector functions. J Immunol. 2024; 212 (11): 1706–1713. doi: 10.4049/jimmunol.2300649

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Eco-Vector

License URL: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 75489 от 05.04.2019 г.