Molecular and epidemiological monitoring of acquired HIV-1 drug resistance to integrase inhibitors in the Volga federal district in the period 2021–2024

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Objective. To perform molecular genetic monitoring of HIV-1 drug resistance to integrase inhibitor (INIs) and to assess the prevalence of mutations associated with viral resistance to these drugs in the Volga Federal District (VFD) from 2021-2024.

Materials and methods. The study analyzed 121 blood plasma samples from HIV-infected patients experiencing virological failure of antiretroviral therapy (ART) with integrase inhibitors. The samples were delivered for HIV-1 drug resistance testing from ten subjects of the Volga Federal District: the Republics of Bashkortostan, Mari El, Mordovia, Udmurtia and Chuvashia, and Kirov, Nizhny Novgorod, Penza, Saratov and Ulyanovsk oblasts. HIV-1 genotyping was performed by fragment sequencing of reverse transcriptase, protease, and integrase regions of the HIV-1 pol gene. Information about the samples was obtained from test requisition forms for HIV-1 drug resistance testing provided by the regional AIDS prevention and control centers of the Volga Federal District.

Results. The number of HIV-infected patients receiving INIs-based antiretroviral therapies in VFD is increasing, reaching 22.1 % of all treated patients in 2023. The analysis of HIV-1 resistance to INIs revealed mutation combinations associated with resistance to second–generation INIs: R263RK, E138K+T66A+G118R, E138K+G140A+Q148R, E138K+G140A+S147G, S147G+N155H. The following risk factors for developing INIs resistance were determined: the HIV infection duration more than 15 years from the first positive Western blot result (p = 0.057), the age of HIV-infected patients over 35 years (p = 0.079), and existence of HIV-1 resistance to nucleoside reverse transcriptase (NRTIs), non-nucleoside reverse transcriptase (NNRTIs), or protease inhibitors (PIs) (p< 0.0001).

Conclusions. The growing proportion of HIV-infected patients receiving INIs-based antiretroviral therapies, including second–generation INIs, in the VFD underscores the necessity for regular molecular and genetic monitoring of HIV-1 resistance to INIs which is essential for further study of the prevalence of resistant viral strains to increase the effectiveness of ART.

Full Text

Введение

Целью Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации (далее – Стратегия)1 является снижение числа новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией среди населения и снижение смертности от заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией и СПИД. Достижение данной цели возможно в том числе путем увеличения охвата антиретровирусной терапией (АРТ) лиц, зараженных ВИЧ.

В ПФО на 31.12.2024 число лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), принимающих АРВП, составило 184 158, что на 2,3 % больше, чем в 2023 г., а доля пациентов на АРТ из числа состоящих под наблюдением достигла 90,6 %2. В первые шесть месяцев 2025 г. АРТ получали 180 648 ВИЧ-инфицированных пациентов, что на 2,7 % больше, чем за аналогичный период 2024 г. (175 981 человек). Доля пациентов на АРТ составила 91,2 % от числа состоявших под наблюдением (выше, чем в I полугодии 2024 г. – 89,7 %).

К целевому показателю Стратегии относится доля ВИЧ-позитивных пациентов, получающих АРТ, в общем числе лиц с ВИЧ-инфекцией, сведения о которых внесены в Федеральный регистр лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). За период 2016–2024 гг. достижение целевого показателя в округе наблюдалось в 2017, 2018, 2020, 2021, 2022 г. В 2023 и 2024 гг. уровень охвата лечением ВИЧ-инфицированных, подлежащих наблюдению, составил 83,6 и 86,0 % соответственно, что ниже целевого показателя Стратегии (84,0 и 87,0 %). Охват терапией ВИЧ-инфицированных, подлежащих наблюдению, в первые 6 месяцев 2025 г. возрос по сравнению с аналогичным периодом 2024 г. и составил 86,3 % (в 2024 г. – 84,8 %) (по итогам 2025 г. охват лечением должен составить не менее 90,0 %).

Для оценки качества лечения ВИЧ-инфекции немаловажное значение имеет подавление вирусной нагрузки (ВН). В период 2018–2024 гг. доля пациентов, имеющих ВН менее 500 копий/мл, от числа пациентов, получавших АРТ, увеличилась на 7,4 %. В целом по округу к 2024 г. 94,9 % ЛЖВ состояли под наблюдением, 90,6 % из них получали АРТ, и 78,5 % из получавших терапию имели подавленную ВН.

Однако серьезной проблемой, возникающей в ходе длительного приема АРТ, является развитие в геноме вируса мутаций, приводящих к снижению чувствительности вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) к АРВП. Для предупреждения развития ЛУ ВИЧ-1 большое значение имеет высокая приверженность пациента терапии, поддержание которой определяется возможностью выбора АРВП с благоприятным метаболическим профилем, минимальным влиянием на организм с точки зрения возникновения побочных эффектов и отдаленных последствий, отсутствием взаимодействия с другими лекарственными средствами, упрощенным режимом дозирования [1–3]. Препараты класса ИИ – ралтегравир (RAL), элвитегравир (EVG), долутегравир (DTG) и биктегравир (BIC) – по своим характеристикам соответствуют большинству вышеперечисленных условий и входят в состав схем терапии первого ряда.

Согласно данным отчета ВОЗ по ЛУ ВИЧ за 2024 г.3, информация о масштабах резистентности к DTG остается ограниченной и неполной. По результатам исследований, проведенных в четырех странах с низким и средним уровнем дохода, показатели устойчивости вируса к DTG варьировались от 3,9 до 8,6 %. В когорте ЛЖВ, ранее получавших лечение и переведенных на АРТ с DTG на фоне высокой ВН, ЛУ к DTG составила 19,6 % [4–6].

В РФ за период 2013–2021 гг. у пациентов, принимавших препараты ИИ в составе текущей неэффективной схемы, в 58,7 % случаев выявлялась резистентность к RAL, в 10,0 % – к DTG. В целом ЛУ к ИИ у пациентов с вирусологической неэффективностью терапии с ИИ составила 12,2 % [7].

Включение ИИ разных поколений в схемы АРТ первого ряда определяет актуальность проведения молекулярно-генетического мониторинга первичной и передающейся ЛУ ВИЧ-1 для получения информации о закономерностях возникновения ЛУ к ИИ4.

Цель исследования – осуществить молекулярно-генетический мониторинг ЛУ ВИЧ-1 к препаратам класса ингибиторов интегразы и оценить распространенность мутаций, ассоциированных с резистентностью вируса к данным препаратам, в ПФО в 2021–2024 гг.

Материалы и методы исследования

Выполнено исследование 121 образца плазмы крови ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ, включающей препараты класса ИИ, доставленных на тестирование ЛУ ВИЧ-1 к АРВП из десяти субъектов ПФО: республик Башкортостан, Марий Эл, Мордовия, Удмуртской и Чувашской республик, Кировской, Нижегородской, Пензенской, Саратовской и Ульяновской областей в период 2021–2024 гг.

Нуклеотидные последовательности генома ВИЧ-1 для каждого образца выявлены методом секвенирования областей обратной транскриптазы, протеазы и интегразы гена полимеразы (pol) ВИЧ-1, с использованием тест-системы «АмплиСенс HIV-Resist-Seq» ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (РФ). Мутации резистентности и уровень ЛУ ВИЧ-1 к препаратам класса ИИ определены с помощью с базы данных ЛУ ВИЧ Стэнфордского университета5.

Анализ эпидемиологической, клинико-лабораторной и молекулярно-генетической информации выполнялся при помощи базы данных «Нуклеотидные последовательности генома изолятов ВИЧ-1 в ПФО»6.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью прикладной программы SPSS Statistics 26 (разработчик – StatSoft.Inc) и включала вычисление стандартной ошибки среднего (m) с указанием границ доверительного интервала 95,0 %, t-критерия Стьюдента для сравнения средних величин двух разных выборок в нормально распределенных совокупностях. Результаты исследования считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В ПФО в период 2020–2023 гг. наблюдается рост числа пациентов, получающих АРТ с ИИ. Если в 2020 г. только у 6,4 ± 0,2 % ВИЧ-инфицированных в схемы лечения были включены ИИ, то в 2021 г. доля таких пациентов увеличилась в 2 раза и достигла 13,9 ± 0,6 %, а в 2022 и 2023 гг. пятая часть всех пациентов, получающих АРТ, имела в схемах лечения препараты класса ИИ (20,8 ± 0,2 и 22,1 ± 0,2 % соответственно) В 2023 г. превышение среднеокружного показателя охвата терапией с ИИ регистрировалось в половине субъектов округа: в республиках Марий Эл, Мордовия, Татарстан, Чувашской Республике, Кировской, Пензенской, Саратовской областях.

Практически на всех территориях увеличилось число пациентов, длительно получающих терапию с ИИ. В среднем по округу доля ЛЖВ, находящихся на АРТ с ИИ более 6 месяцев, в 2022 и 2023 гг. составила 89,2 ± 0,4 и 88,4 ± 0,4 % соответственно, что в 1,4 раза выше, чем в 2020 г. (65,3 ± 1,3 %). Более 90,0 % пациентов, длительно получавших лечение с ИИ, регистрировалось в 2023 г. в республиках Башкортостан и Мордовия, Пензенской, Саратовской, Самарской, Ульяновской областях, Пермском крае. Также в 2022–2023 гг. наблюдается рост доли ЛЖВ на терапии с ИИ более 6 месяцев и имеющих ВН > 1000 копий/мл до 5,2 и 5,0 % соответственно, превысив значения 2020 г. в 1,3 раза (рис. 1). Увеличение числа данных пациентов, вероятно, связано с накоплением мутаций в геноме ВИЧ-1, ассоциированных с резистентностью к препаратам класса ИИ.

 

Рис. 1. Доля лиц, живущих с ВИЧ, по длительности приема антиретровирусной терапии с ингибиторами интегразы в субъектах Приволжского федерального округа в 2020–2023 гг., %

 

За период 2021–2024 гг. пациенты, обследованные на ЛУ ВИЧ-1 к АРВП, преимущественно получали схему терапии, включающую 2НИОТ+ННИОТ (40,0 ± 4,7 %). На долю пациентов, находящихся на лечении с ИП, приходилось 28,1 ± 4,3 %. Схемы лечения с ИИ получали 32,0 ± 4,5 % ВИЧ-инфицированных: 2НИОТ+ИИ (28,1 ± 4,3 %), ИП+ИИ (2,4 ± 1,5 %), НИОТ+ИП+ИИ (1,2 ± 1,0 %).

Среди ВИЧ-инфицированных на терапии, включающей ИИ, и обследованных на ЛУ ВИЧ-1, 49,6 ± 3,5 % составили мужчины и 50,4 ± 4,5 % женщины. Большая доля пациентов приходилась на лиц старше 31 года (81,8 ± 2,5 %, р = 0,0232). Средний возраст ЛЖВ на момент забора плазмы крови на исследование резистентности ВИЧ-1 – 37,7 года. Основным путем передачи ВИЧ-инфекции являлся половой (60,4 ± 4,1 %). Инфицирование вирусом при употреблении инъекционных психоактивных веществ зафиксировано у 25,6 ± 2,5 % ЛЖВ. Пациенты, инфицированные перинатально, составили 14,0 ± 1,6 %. Большинство ЛЖВ находилось в 4-й стадии заболевания (76,9 ± 2,7 %).

Наиболее часто в лечении обследуемых ЛЖВ применялись схемы терапии, включающие DTG и RAL (51,3 ± 8,9 и 38,0 ± 8,6 % случаев соответственно). Доля пациентов получающих EVG, составила 6,6 ± 4,4 %, BIC – 4,1 ± 3,5 %.

У пациентов с вирусологической неэффективностью терапии, получавших схемы с ИИ, выявлялась резистентность к разным классам АРВП. В 19,8 ± 7,1 % случаях была выявлена резистентность к одному классу АРВП: НИОТ – 5,0 ± 2,6 %, ННИОТ – 6,6 ± 3,4 %, ИП – 2,5 ± 1,4 % и в 5,8 ± 2,1 % только к ИИ. У 43,0 ± 8,8 % пациентов наблюдалось отсутствие ЛУ ВИЧ-1 к АРВП. Резистентность ВИЧ-1 одновременно к нескольким классам препаратов была обнаружена в 37,2 ± 8,6 % случаев, из которых 5,0 ± 2,6 % составляли пациенты с ЛУ к НИОТ+ННИОТ, а в 32,2 ± 6,7 % регистрировалась множественная устойчивость к различным сочетаниям НИОТ, ННИОТ, ИП и ИИ.

В структуре множественной ЛУ с препаратами класса ИИ чаще всего выявляли резистентность одновременно к НИОТ+ННИОТ+ ИИ (18,3 ± 6,8 %) и НИОТ+ИИ (7,4 ± 4,6 %). Реже всего обнаруживали ЛУ одновременно к ИП+ИИ, ННИОТ+ИИ, НИОТ+ИП+ИИ (по 0,8 %). У 4,1 ± 2,5 % пациентов определялась мультирезистентность сразу ко всем четырем основным классам АРВП, что, вероятно, связано с отсутствием возможности своевременного проведения теста на резистентность для подбора альтернативной схемы терапии и/или недостаточной приверженностью пациентов лечению.

В ходе исследования в 38,0 % образцов от пациентов с вирусологической неэффективностью терапии, включающей препараты класса ИИ, были выявлены основные и дополнительные мутации, детерминирующие развитие ЛУ ВИЧ-1 к данному классу АРВП (рис. 2). Наиболее часто определялись основные замены Y143С/R, которые были обнаружены в геноме 12,4 ± 5,8 % штаммов ВИЧ-1. Следующими по частоте встречаемости были мутации G140A/S и E138А/K – у 8,3 ± 4,8 % и Q148H/R/K – у 7,4 ± 4,6 % вариантов вируса. Самыми распространенными вторичными мутациями были T97A (15,7 ± 6,4 %) и G163R (6,6 ± 4,4 %). Дополнительные замены H51Y, Q95K, E157Q, G163R, D232N выявлялись в единичных случаях, их доля в сумме составила 7,4 ± 4,6 %. Вторичные замены в сочетании с первичными мутациями снижали чувствительность вируса ко всем препаратам класса ИИ.

 

Рис. 2. Распространенность мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы, в Приволжском федеральном округе в 2021–2024 гг., %

 

По данным различных исследований, основными мутациями в гене интегразы, приводящими к возникновению ЛУ к ИИ первого поколения, являются Y143C/R, N155H, E92Q/C, S147G [8–10]. В нашей работе были выявлены сочетания одной из перечисленных основных мутаций и нескольких дополнительных, которые вызывали развитие высокого уровня устойчивости к RAL, среднего уровня к EVG: Y143C/R+T97A/ Q95K/G163R/D232N в 12,4 ± 5,8 % случаев, N155H+T97A – в 2,5 ± 1,4 %. Выявлению устойчивости ВИЧ-1 высокого уровня к EVG и среднего уровня к RAL способствовали замены в положениях E92Q/G+T97A/H51Y/E157Q и S147G+T97A/D232N, доля которых составила 5,0 ± 3,5 %.

Высокий риск неудачи лечения ИИ второго поколения наблюдается среди пациентов, ранее получавших терапию с RAL или EVG. Многочисленные исследования показывают, что возникновение резистентности ВИЧ-1 к DTG обусловлено формированием мутаций Q148H/R/K в сочетании с заменами E138K+G140A/S или E138K+G140A+S147G [11–13]. В нашей работе данная комбинация мутаций выявлялась в геноме 8,3 ± 4,2 % штаммов вируса и приводила к развитию резистентности к ИИ обоих поколений. Низкая частота возникновения таких мутаций позволяет использовать DTG в схемах терапии первого ряда при невозможности проведения генотипирования ВИЧ-1 на ЛУ к ИИ.

Устойчивость вируса к DTG также связана с образованием в его геноме специфических мутаций – R263K, T66A+G118R, S147G+ N155H. В процессе исследования в 3,3 ± 1,6 % случаев были выявлены данные замены. Мутация R263K приводила к устойчивости среднего уровня к DTG, а сочетания T66A+G118R и S147G+N155H вызывали высокий и средний уровень устойчивости ко всем препаратам класса ИИ второго поколения.

Анализ ЛУ у пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ с ИИ показал, что наиболее часто ЛУ ВИЧ-1 возникала к RAL – в 38,0 ± 8,6 % образцов. Доля пациентов с резистентностью к EVG составила 33,1 ± 8,3 %. Наименьшая частота обнаружения ЛУ отмечена к DTG и BIC (у 14,9 ± 6,3 % ВИЧ-инфицированных), что может свидетельствовать о способности ИИ второго поколения эффективно подавлять репликацию вируса и препятствовать формированию мутаций, ассоциированных с ЛУ ВИЧ-1 к ИИ.

Штаммы ВИЧ-1, имеющие мутации в области гена интегразы, продемонстрировали устойчивость различного уровня к препаратам данного класса. ЛУ высокого уровня чаще всего наблюдалась к RAL и EVG – на их долю приходилось 26,4 ± 7,9 и 18,2 ± 6,9 % случаев соответственно. Среди резистентных к EVG преобладали штаммы вируса со средним уровнем устойчивости – 12,4 ± 6,5 %. Среди штаммов, устойчивых к RAL, средний уровень устойчивости выявлен только у 3,3 ± 1,6 %. Самые низкие значения (6,6 ± 2,9 %) ЛУ высокого и среднего уровня наблюдались к DTG и BIC (рис. 3).

 

Рис. 3. Уровень лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к различным препаратам класса ингибиторов интегразы у пациентов с неэффективностью антиретровирусной терапии в Приволжском федеральном округе в 2021–2024 гг., %

 

Обращают на себя внимание полученные в ходе нашего исследования результаты по наличию мутаций, ассоциированных с резистентностью к каботегравиру (CAB), не применяемому у пациентов ПФО, – R263K, Q148H/K/R, G140R, G118R. Выявленные замены могут передаваться пациентам, которые никогда не получали АРТ, тем самым способствуя снижению эффективности схемы терапии, включающей данный препарат. Частота выявления ЛУ ВИЧ-1 к CAB достигала 30,6 ± 8,2 %. ЛУ высокого уровня к данному препарату определялась у 10,7 ± 4,6 % штаммов ВИЧ-1, низкого уровня – у 17,4 ± 6,4 %.

Анализ эпидемиологических и молекулярно-генетических данных позволил определить факторы, связанные с формированием у пациентов ЛУ ВИЧ-1 к ИИ. Многопараметрический анализ, проведенный в исследовании, выявил статистически значимую связь между возрастом пациентов, давностью постановки диагноза ВИЧ-инфекции (от момента первого положительного иммунного блота) и предрасположенностью к развитию ЛУ к ИИ, что коррелирует с данными зарубежных исследований [14]. Так, у ЛЖВ с давностью заражения ВИЧ-инфекцией более 15 лет ЛУ ВИЧ-1 к ИИ выявлялась в 59,3 % случаев, а у пациентов, инфицированных менее 15 лет, – в 31,9 %. Давность заражения повышала риск развития резистентности ВИЧ-1 к ИИ в 3 раза (р = 0,057; ОШ = 3,08; 95 % ДИ 0,89–11,59). В группе ЛЖВ старше 35 лет ЛУ ВИЧ-1 к ИИ определялась в 45,8 %, а у лиц в возрасте до 35 лет – 21,1 %, таким образом, риск развития ЛУ ВИЧ-1 к ИИ у ВИЧ-инфицированных старше 35 лет были в 2,5 раза выше, чем у более молодых пациентов (р = 0,079; ОШ = 2,55; 95 % ДИ 0,92–7,56). Высокий риск возникновения ЛУ к ИИ наблюдался у пациентов с резистентностью к АРВП других классов (р < 0,0001; ОШ = 13,27; 95 % ДИ 5,19–38,92). Накопление в геноме ВИЧ-1 мутаций, ассоциированных с ЛУ к НИОТ, ННИОТ, ИП, приводит к снижению активности данных АРВП, включенных в комбинированную схему терапии с ИИ.

Выводы

  1. В ПФО увеличивается число ВИЧ-инфицированных, получающих АРТ с ИИ, доля которых в 2023 г. достигла 22,1 % от всех пациентов, находящихся на терапии.
  2. Выявлены мутации / их сочетания, определяющие развитие резистентности ВИЧ-1 к ИИ второго поколения: R263RK, E138K+T66A+G118R, E138K+G140A+Q148R, E138K+G140A+S147G, S147G+N155H в период 2021–2024 гг.
  3. К факторам риска формирования ЛУ ВИЧ-1 к ИИ относятся: давность заражения пациентов ВИЧ-инфекцией (более 15 лет от момента получения первого положительного иммунного блота), возраст ВИЧ-инфицированных (старше 35 лет) и наличие ЛУ ВИЧ-1 к другим классам АРВП (НИОТ, ННИОТ, ИП).
  4. Наблюдаемое увеличение доли ВИЧ-инфицированных, получающих схемы терапии с ИИ в округе, в том числе с DTG, обусловливает необходимость регулярного проведения молекулярно-генетического мониторинга ЛУ ВИЧ-1 к ИИ для дальнейшего изучения распространенности резистентных штаммов вируса с целью повышения эффективности АРТ.

 

1 Распоряжение Правительства РФ от 21декабря 2020 г. № 3468-р «О Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в РФ на период до 2030 г.», available at: https://www.garant.ru/ products/ipo/prime/doc/400033496/

2 Форма мониторинга Роспотребнадзора Приоритетного национального проекта (ПНП) «Здоровье» «Сведения о мероприятиях по профилактике ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявлению и лечению больных ВИЧ».

3 HIV drug resistance: brief report 2024. Geneva: World Health Organization 2024. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO, available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240086319

4 МР 3.1.1.0075/1-13. Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам. М. 2013.

5 Stanford, available at: http://hivdb.stanford.edu/

6 Свидетельство о государственной регистрации в Реестре баз данных № 2024622566 от 13 июня 2024 г., available at: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=67982157

×

About the authors

O. Yu. Peksheva

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Author for correspondence.
Email: peolinn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1621-4962

Clinical Laboratory Diagnostic Physician, Head of the Laboratory of the Volga Federal District Center for AIDS Prevention and Control

Russian Federation, Nizhny Novgorod

I. N. Tuzova

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: peolinn@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-4810-7089

Epidemiologist of the Volga Federal District Center for AIDS Prevention and Control

Russian Federation, Nizhny Novgorod

E. E. Kuzovatova

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: peolinn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3027-4427

PhD (Medicine), Head of the Volga Federal District Center for AIDS Prevention and Control

Russian Federation, Nizhny Novgorod

N. N. Zaitseva

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: peolinn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5370-4026

DSc (Medicine), Director

Russian Federation, Nizhny Novgorod

References

  1. Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ. М.: Человек 2014; 288. / Bobkova M.R. HIV drug resistance: a textbook. Moscow: Chelovek Publ. 2014; 288 (in Russian).
  2. Шахгильдян В.И. Ингибиторы интегразы ВИЧ – основа эффективной и безопасной антиретровирусной терапии. Медицинский совет 2017; 4: 52–62. doi: 10.21518/2079-701X-2017-4-52-62 / Shakhgildyan V.I. HIV integrase inhibitors – the basis of effective and safe antiretroviral therapy. Medical Council 2017; 4: 52–62. doi: 10.21518/2079-701X-2017-4-52-62 (in Russian).
  3. Ожмегова Е.Н., Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ: прежние и современные тенденции. Вопросы вирусологии 2022; 67 (3): 193–205. doi: 10.36233/0507-4088-113 / Ozhmegova E.N., Bobkova M.R. HIV drug resistance: past and current trends. Problems of Virology 2022; 67 (3): 193–205. doi: 10.36233/0507-4088-113 doi: 10.36233/0507-4088-113 (in Russian).
  4. Underwood, M., Horton, J., Nangle, K., Hopking J., Smith K., Aboud M. et al. Integrase inhibitor resistance mechanisms and structural characteristics in antiretroviral therapy-experienced, Integrase inhibitor-naive adults with HIV-1 infection treated with Dolutegravir plus two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in the DAWNING study. Antimicrob. Agents Chemother. 2022; 66 (1): 321. doi: 10.1128/AAC.01643-21
  5. Modica S., Rossetti B., Lombardi F. et al. Prevalence and determinants of resistance mutations in HIV-1-infected patients exposed to integrase inhibitors in a large Italian cohort. HIV Med. 2019; 20 (2): 137–146. doi: 10.1111/hiv.12692
  6. Castagna A., Maggiolo F., Penco G., Wright D., Mills A., Grossberg R. et al. Dolutegravir in antiretroviral-experienced patients with raltegravir- and/or elvitegravir-resistant HIV-1: 24-week results of the phase III VIKING-3 study. J. Infect. Dis. 2014; 210 (3): 354–62. doi: 10.1093/infdis/jiu051
  7. Кириченко А.А., Киреев Д.Е., Шлыкова А.В., Лопатухин А.Э., Лаповок И.А., Салеева Д.В., Кравченко А.В., Покровский В.В. Лекарственная устойчивость ВИЧ-1 у пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ в России (2013–2021 гг.). Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы 2021; 11 (3): 53–62. doi: 10.18565/epidem.2021.11.3.53-62 / Kirichenko A.A., Kireev D.E., Shlykova A.V., Lopatukhin A.E., Lapovok I.A., Saleeva D.V., Kravchenko A.V., Pokrovsky V.V. Drug resistance of HIV-1 in patients with virological inefficiency of ART in Russia (2013–2021). Epidemiology and infectious diseases. Current issues 2021; 11 (3): 53–62. doi: 10.18565/epidem.2021.11.3.53-62 (in Russian).
  8. Anstett K., Brenner B., Mesplede T., Wainberg M. HIV drug resistance against strand transfer integrase inhibitors. Retrovirology 2017; 14 (1): 36. doi: 10.1186/s12977-017-0360-7
  9. Lepik K.J., Harrigan P.R., Yip B., Wang L., Robbins M.A., Zhang W.W. et al. Emergent drug resistance with integrase strand transfer inhibitor-based regimens. AIDS 2017; 31 (10): 1425–1434. doi: 10.1097/qad.0000000000001494
  10. Doyle T., Dunn D.T., Ceccherini-Silberstein F., De Mendoza C., Garcia F., Smit E. et al. Integrase inhibitor (INI) genotypic resistance in treatment-naive and raltegravir-experienced patients infected with diverse HIV-1 clades. J. Antimicrob. Chemother. 2015; 70 (11): 3080–3086. doi: 10.1093/jac/dkv243
  11. Scutari R., Alteri C., Vicenti I., Di Carlo D., Zuccaro V., Incardona F. et al. Evaluation of HIV-1 integrase resistance emergence and evolution in patients treated with integrase inhibitors. J. Glob. Antimicrob. Resist. 2020; 20: 163–169. doi: 10.1016/j.jgar.2019.07.015
  12. Tzou P.L., Rhee S.Y., Descamps D., Clutter D.S., Hare B., More O. et al. Integrase strand transfer inhibitor (INSTI) -resistance mutations for the surveillance of transmitted HIV-1 drug resistance. J. Antimicrob. Chemother. 2020; 75 (1): 170–182. doi: 10.1093/jac/dkz417
  13. Rhee S.Y., Grant P.M., Tzou P.L., Barrow G., Harrigan P.R., Ioannidis J.P.A. et al. A systematic review of the genetic mechanisms of dolutegravir resistance. J. Antimicrob. Chemother. 2019; 74 (11): 3135–3149. doi: 10.1093/jac/dkz256
  14. Gil H., Delgado E., Benito S., Moreno-Lorenzo M., Thomson M.M. Factors associated with HIV-1 resistance to integrase strand transfer inhibitors in Spain: Implications for dolutegravir-containing regimens. Front Microbiol. 2022; 13: 1051096. doi: 10.3389/fmicb.2022.1051096

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. The proportion of people living with HIV by duration of antiretroviral therapy with integrase inhibitors in the constituent entities of the Volga Federal District in 2020–2023, %

Download (85KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Prevalence of mutations associated with HIV-1 drug resistance to integrase inhibitors in the Volga Federal District in 2021–2024, %

Download (189KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. The level of HIV-1 drug resistance to various drugs of the integrase inhibitor class in patients with antiretroviral therapy failure in the Volga Federal District in 2021–2024, %

Download (105KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Eco-Vector

License URL: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 75489 от 05.04.2019 г.