Predictors of severe bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants: results of a retrospective cohort study

Full Text

Введение

С учащением выживаемости детей, родившихся на ранних сроках гестации, усилилась значимость исходов преждевременного рождения, прежде всего хронической легочной патологии и неврологических осложнений. Среди них особое место занимает бронхолегочная дисплазия (БЛД) – одно из наиболее частых и тяжелых осложнений у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Глобальная распространенность БЛД среди детей этой группы колеблется от 10 до 89 % в зависимости от региона [1]. Бронхолегочная дисплазия сопряжена не только с увеличенной частотой инвазивной вентиляционной поддержки и кислородной зависимости, но и с высоким риском нарушений нейропсихического развития, повышенной заболеваемостью и длительным реабилитационным периодом [2]. Несмотря на значительные достижения неонатальной медицины – введение сурфактанта, оптимизацию режимов искусственной вентиляции легких, улучшение пренатальной терапии, – устойчивое снижение частоты БЛД остается проблемой. В ряде исследований отмечается, что при повышении общей выживаемости детей гестационного возраста менее 28 недель доля пациентов с тяжелой формой БЛД не снизилась и даже имеет тенденцию к увеличению [3].

Популяция новорожденных с ЭНМТ клинически неоднородна, и вопрос о том, какие именно характеристики раннего неонатального периода определяют тяжесть последующего поражения легких, остается открытым. Отдельного внимания заслуживает роль ранней сердечно-сосудистой адаптации: гемодинамически значимый открытый артериальный проток (ОАП) традиционно рассматривается как важный компонент патогенеза БЛД, однако его самостоятельный вклад в формирование тяжелых форм заболевания оценивается противоречиво. Настоящая работа продолжает ранее опубликованное исследование авторов, посвященное раннему прогнозированию БЛД в этой когорте [4].

Цель исследования – определить клинические, лабораторные и эхокардиографические характеристики первых суток жизни, связанные с формированием тяжелой бронхолегочной дисплазии у новорожденных с экстремально низкой массой тела. Проверялась гипотеза о том, что тяжесть БЛД определяется совокупностью показателей зрелости, тяжести состояния при рождении и параметров ранней гемодинамики, а также ассоциирована с перинатальными и материнскими факторами риска.

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено в Пермском краевом перинатальном центре в 2020–2024 гг. В ретроспективное когортное исследование включены 82 глубоко недоношенных ребенка с массой тела при рождении менее 1000 г, что соответствует категории экстремально низкой массы тела. Фактический диапазон массы составил от 560 до 998 г, гестационный возраст – от 23 до 30 недель. Критерии включения: масса тела при рождении менее 1000 г; возраст от 0 до 2 суток на момент включения; наличие полной медицинской документации за период пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных; наличие данных о перинатальных факторах, лабораторных и инструментальных исследованиях; информированное согласие родителей. Критерии исключения: отсутствие ключевых данных, необходимых для анализа; врожденные пороки развития; отсутствие информированного согласия родителей.

Всем детям в первые сутки жизни проводились нейросонография (ультразвуковой сканер Vivid, General Electric, США), эхокардиография (аппарат Vivid, GE, США) и рентгенография органов грудной клетки (мобильная рентгеновская установка TMS 300 RDR). При эхокардиографии оценивались диаметр открытого артериального протока, соотношение размеров левого предсердия и корня аорты (LA/Ao), наличие и выраженность ретроградного диастолического кровотока в аорте, давление в легочной артерии; при нейросонографии – индекс резистентности в передней мозговой артерии и наличие внутрижелудочковых кровоизлияний. Все новорожденные находились под круглосуточным мониторингом, включавшим контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений и сатурации. Лабораторные исследования проводились также в первые сутки жизни: общий клинический анализ крови (анализатор Sysmex XN 9000) и биохимический анализ крови (анализатор Sapphire 400). В медицинской документации (форма № 112/у) изучались данные перинатального анамнеза и клинические характеристики раннего неонатального периода: масса и длина тела при рождении, оценка по шкале Апгар на 1, 5-й и 10-й мин, оценка по шкале Сильвермана.

Степень тяжести БЛД определялась в 36 недель постконцептуального возраста в соответствии с классификацией E.A. Jensen et al. [5] на основании типа респираторной поддержки: степень 0 – отсутствие респираторной поддержки, степень I – низкопоточная назальная канюля (менее 2 л/мин), степень II – неинвазивная искусственная вентиляция легких или высокопоточная назальная канюля (2 л/мин и более), степень III – инвазивная искусственная вентиляция легких. Изучаемым исходом являлась БЛД III степени; группу сравнения составили дети с БЛД 0, I и II степени.

Расчет размера выборки на этапе планирования не проводился, поскольку работа имела ретроспективный дизайн и включала всех новорожденных, удовлетворявших критериям включения за выбранный период наблюдения.

Двое детей (2,4 %) умерли до достижения 36 недель постконцептуального возраста; оценка БЛД у них не проводилась. Смерть до момента оценки исхода рассматривалась как конкурирующий исход, эти наблюдения исключены из анализа исходов, и все доли по степеням БЛД рассчитаны на 80 детей. Восполнение пропущенных значений не проводилось: все сравнения выполнены на полных наблюдениях, а число наблюдений, по которому рассчитан каждый показатель, приведено в таблицах отдельно. Оценка по шкале Апгар на 10-й мин зарегистрирована лишь у 48 детей из 82, поэтому она приводится описательно и в многофакторный анализ не включалась.

Количественные показатели описаны медианой с межквартильным размахом, поскольку распределение большинства из них отличалось от нормального, и сравнивались с помощью непараметрического критерия Манна – Уитни. Качественные показатели описаны абсолютным числом и долей и сравнивались точным критерием Фишера; выбор точного критерия вместо критерия хи-квадрат обусловлен малыми ожидаемыми частотами в ряде таблиц сопряженности. Всего выполнено 43 сравнения, которые рассматривались как одно семейство гипотез; к ним применена поправка Бенджамини – Хохберга на долю ложных отклонений, и в таблице приведены как исходные, так и скорректированные значения p.

Независимый вклад предикторов оценивался многофакторной логистической регрессией. Число событий составило 28, что при правиле десяти событий на предиктор допускает включение не более двух переменных; в модель включены два предиктора, отобранные до анализа как клинически ведущие и не обладающие выраженной коллинеарностью, – гестационный возраст и оценка по шкале Апгар на 1-й мин (коэффициент ранговой корреляции Спирмена между ними 0,41). Гестационный сахарный диабет в модель не включался вследствие полного разделения: в группе сравнения не зарегистрировано ни одного случая. Дискриминационная способность модели оценена площадью под ROC-кривой с поправкой на оптимизм методом бутстрепа (500 итераций).

В качестве вторичного разведочного анализа выполнена кластеризация участников по характеристикам первых суток жизни. В кластеризацию включены 46 переменных: пол, гестационный возраст, порядковый номер беременности и родов, возраст матери, способ родоразрешения, беременность после вспомогательных репродуктивных технологий, инфекция мочеполового тракта, хориоамнионит, преэклампсия или артериальная гипертензия, HELLP-синдром, гестационный сахарный диабет, истмико-цервикальная недостаточность, отслойка плаценты, плацентарные нарушения, полный курс антенатальной профилактики, безводный промежуток, масса и длина тела при рождении, оценки по шкале Апгар на 1, 5-й и 10-й мин, оценка по шкале Сильвермана, диаметр открытого артериального протока, соотношение LA/Ao в двух категориях, индекс резистентности в передней мозговой артерии, выраженность ретроградного диастолического кровотока, давление в легочной артерии, среднее артериальное давление, общий белок, альбумин, глюкоза, мочевина, общий и прямой билирубин, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, нейтрофильный индекс, рентгенологические признаки респираторного дистресс-синдрома и двусторонних инфильтративных изменений, внутрижелудочковые кровоизлияния трех градаций и оперативное вмешательство. Переменные исхода в кластеризацию не включались намеренно: только при этом условии связь кластеров с бронхолегочной дисплазией остается проверяемой гипотезой.

Расстояния рассчитывались по метрике Gower, учитывающей смешанный характер данных; для целей кластеризации пропущенные значения заменялись медианой. Использовалась агломеративная иерархическая кластеризация методом Уорда; рассматривались решения с числом кластеров от 2 до 6, наилучшее значение коэффициента силуэта достигалось при двух кластерах (k = 2 – 0,165, k = 3 – 0,119, k = 4 – 0,123, k = 5 – 0,104, k = 6 – 0,104). Наличие структуры проверялось пермутационным тестом с 500 независимыми перестановками значений внутри каждой переменной, воспроизводимость состава кластеров – бутстрепом с 300 итерациями и расчетом индекса Жаккара по Хеннигу, для которого значение ниже 0,60 означает нестабильный кластер. Поскольку кластеры формировались по тем же характеристикам, по которым затем сравнивались, значения p в табл. 5 носят описательный характер и поправка на множественность к ним не применялась. Исход в кластеризацию не входил, поэтому его сравнение между кластерами является полноценной проверкой гипотезы.

Уровень статистической значимости установлен на уровне 0,05, все критерии двусторонние. Расчеты выполнены на языке Python с использованием пакетов pandas, numpy, scipy, statsmodels и scikit-learn.

Результаты и их обсуждение

Характеристика когорты приведена в табл. 1. Медианный гестационный возраст составил 26 недель (межквартильный размах 26–28), медианная масса тела при рождении – 883 г (792–968), медианная длина тела – 34,5 см (33,0–36,0). Медианный возраст матери составил 30 лет (28–34). В акушерском анамнезе наиболее часто регистрировались инфекции мочеполового тракта (38 из 82; 46,3 %) и плацентарные нарушения (36 из 77; 46,8 %), реже – отслойка плаценты (23 из 77; 29,9 %), преэклампсия или артериальная гипертензия (23 из 82; 28,0 %), истмико-цервикальная недостаточность (17 из 81; 21,0 %), хориоамнионит и гестационный сахарный диабет (по 5 из 82; 6,1 %). Полный курс антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома получили 59 детей (72,0 %).

 

Таблица 1

Характеристика когорты новорожденных с экстремально низкой массой тела

Показатель	n	M ± SD	Me (Q1 – Q3)
Гестационный возраст, недель	82	26,6 ± 1,5	26 (26–28)
Масса тела при рождении, г	82	864,4 ± 114,5	883 (792–968)
Длина тела, см	81	34,59 ± 2,68	34,5 (33,0–36,0)
Возраст матери, лет	82	30,2 ± 5,6	30 (28–34)
Безводный промежуток, ч	82	28,7 ± 67,4	0 (0–14)
Оценка по Апгар, 1-я мин, балл	82	5,0 ± 1,3	5 (4–6)
Оценка по Апгар, 5-я мин, балл	82	6,6 ± 1,0	7 (6–7)
Оценка по Апгар, 10-я мин, балл	48	7,2 ± 0,8	7 (7–8)
Оценка по Сильверману, балл	81	5,6 ± 0,7	6 (5–6)
Диаметр открытого артериального протока, мм	82	1,68 ± 0,88	1,6 (1,0–2,1)
Индекс резистентности в ПМА	82	0,838 ± 0,159	0,81 (0,69–1,00)
Ретроградный кровоток, % сердечного цикла	82	31,0 ± 29,0	20 (0–50)
Давление в легочной артерии, мм рт. ст.	82	26,5 ± 9,7	19 (19–36)
Среднее артериальное давление, мм рт. ст.	79	43,7 ± 8,5	43 (38–48)
Общий белок, г/л	81	37,14 ± 5,63	38,0 (32,0–41,0)
Альбумин, г/л	81	24,56 ± 7,99	26,0 (23,0–29,0)
Глюкоза, ммоль/л	80	3,32 ± 1,39	3,2 (2,3–4,0)
Мочевина, ммоль/л	81	4,18 ± 3,75	3,4 (2,6–5,0)
Билирубин общий, мкмоль/л	81	40,65 ± 10,41	39,9 (33,7–45,9)
Билирубин прямой, мкмоль/л	81	4,94 ± 1,10	4,8 (4,4–5,5)
Эритроциты, 1012/л	81	4,294 ± 0,740	4,16 (3,79–4,74)
Гемоглобин, г/л	81	168,7 ± 28,7	160 (147–188)
Тромбоциты, 109/л	81	211,6 ± 69,6	200 (168–251)
Нейтрофильный индекс	81	0,210 ± 0,253	0,12 (0,06–0,26)

Примечание: количественные показатели приведены как среднее со стандартным отклонением и как медиана с межквартильным размахом. Столбец «n» содержит число наблюдений, по которому рассчитан показатель.

 

Клиническая оценка состояния при рождении продемонстрировала значительную вариабельность адаптационных реакций: медианная оценка по шкале Апгар составила 5 баллов (4–6) на 1-й мин и 7 баллов (6–7) на 5-й мин, медианная оценка по шкале Сильвермана – 6 баллов (5–6). Медианный диаметр открытого артериального протока составил 1,6 мм (1,0–2,1), ретроградный диастолический кровоток в аорте регистрировался у 59 детей (72,0 %), соотношение LA/Ao менее 1,4 – у 61 ребенка (74,4 %), медианное давление в легочной артерии – 19 мм рт. ст. (19–36). Внутрижелудочковые кровоизлияния отсутствовали у 68 (84,0 %) детей из 81, кровоизлияния I степени зарегистрированы у 5 (6,2 %), II степени – у 7 (8,6 %), III степени – у одного (1,2 %).

Оценка исхода в 36 недель постконцептуального возраста выполнена у 80 детей. Бронхолегочная дисплазия отсутствовала у 15 детей (18,8 %), БЛД I степени зарегистрирована у 10 (12,5 %), II – у 27 (33,8 %), III – у 28 (35,0 %). Таким образом, тяжелая бронхолегочная дисплазия была диагностирована приблизительно у каждого третьего ребенка (табл. 1, 2).

 

 

Таблица 2

Характеристика когорты новорожденных с экстремально низкой массой тела(дополнительные факторы)

Показатель	n	абс. (%)
Мужской пол	82	31 (37,8)
Беременность после ВРТ	82	1 (1,2)
Инфекция мочеполового тракта у матери	82	38 (46,3)
Хориоамнионит	82	5 (6,1)
Преэклампсия или артериальная гипертензия	82	23 (28,0)
HELLP-синдром	76	2 (2,6)
Гестационный сахарный диабет	82	5 (6,1)
Истмико-цервикальная недостаточность	81	17 (21,0)
Отслойка плаценты	77	23 (29,9)
Плацентарные нарушения	77	36 (46,8)
Полный курс антенатальной профилактики	82	59 (72,0)
Соотношение LA/Ao менее 1,4	82	61 (74,4)
Ретроградный диастолический кровоток в аорте	82	59 (72,0)
Рентгенологические признаки РДС	82	34 (41,5)
Двусторонние инфильтративные изменения	82	47 (57,3)
ВЖК отсутствует	81	68 (84,0)
ВЖК I степени	81	5 (6,2)
ВЖК II степени	81	7 (8,6)
ВЖК III степени	81	1 (1,2)
Оперативное вмешательство	82	15 (18,3)
Исход в 36 недель постконцептуального возраста
БЛД отсутствует	80	15 (18,8)
БЛД I степени	80	10 (12,5)
БЛД II степени	80	27 (33,8)
БЛД III степени	80	28 (35,0)

Примечание: количественные показатели приведены как среднее со стандартным отклонением и как медиана с межквартильным размахом; для качественных показателей указано абсолютное число и доля. Столбец «n» содержит число наблюдений, по которому рассчитан показатель. Доли по степеням бронхолегочной дисплазии рассчитаны на 80 детей, у которых выполнена оценка исхода; двое детей умерли до 36 недель постконцептуального возраста.

 

Результаты сравнения детей с БЛД III степени и остальных участников приведены в табл. 3. После поправки на множественность сравнений статистически значимыми остались шесть различий, все относящиеся к зрелости и тяжести состояния при рождении. Дети с тяжелой БЛД имели меньший гестационный возраст (медиана 26 против 27 недель), меньшую массу тела при рождении (800 против 935 г), меньшую длину тела (33 против 35 см), более низкую оценку по шкале Апгар на 1-й мин (4 против 5 баллов) и более низкий уровень общего белка в первые сутки жизни (33,0 против 39,0 г/л). Гестационный сахарный диабет у матери зарегистрирован у 5 (17,9 %) из 28 детей с тяжелой БЛД и ни у одного ребенка в группе сравнения.

 

 

Таблица 3

 Сравнение детей с бронхолегочной дисплазией III степени и остальных участников (n = 80)

Показатель	n	БЛД 0–II	БЛД III	Критерий	p	p (Б–Х)
Гестационный возраст, недель	52/28	27 (26–28)	26 (25–26)	М–У	< 0,001	< 0,001
Масса тела при рождении, г	52/28	935 (850–980)	800 (698–890)	М–У	< 0,001	0,001
Оценка по Апгар, 1-я мин, балл	52/28	5 (5–6)	4 (3–5)	М–У	< 0,001	0,007
Общий белок, г/л	51/28	39,0 (34,5–42,0)	33,0 (32,0–39,0)	М–У	0,001	0,011
Длина тела, см	51/28	35,0 (34,0–36,5)	33,0 (32,0–35,0)	М–У	0,004	0,029
Гестационный сахарный диабет	52/28	0 (0,0)	5 (17,9)	Ф	0,004	0,029
Оценка по Апгар, 5-я мин, балл	52/28	7 (6–7)	6 (5–7)	М–У	0,009	0,054
Оценка по Апгар, 10-я мин, балл	30/16	7 (7–8)	7 (7–7)	М–У	0,021	0,111
Среднее артериальное давление, мм рт. ст.	49/28	44 (39–49)	40 (36–44)	М–У	0,030	0,136
Оценка по Сильверману, балл	51/28	6 (5–6)	6 (6–6)	М–У	0,032	0,136
Нейтрофильный индекс	51/28	0,10 (0,04–0,21)	0,20 (0,09–0,29)	М–У	0,044	0,172
Эритроциты, 1012/л	51/28	4,25 (3,81–4,88)	4,00 (3,75–4,61)	М–У	0,114	0,410
Альбумин, г/л	51/28	27,0 (24,0–29,6)	25,1 (23,0–28,0)	М–У	0,162	0,531
Диаметр открытого артериального протока, мм	52/28	1,8 (1,0–2,3)	1,5 (1,0–2,0)	М–У	0,173	0,531
Соотношение LA/Ao менее 1,4	52/28	41 (78,8)	18 (64,3)	Ф	0,188	0,539
Давление в легочной артерии, мм рт. ст.	52/28	19 (19–34)	26 (19–36)	М–У	0,212	0,570
Билирубин прямой, мкмоль/л	51/28	4,9 (4,5–5,9)	4,7 (4,2–5,2)	М–У	0,238	0,602
Гемоглобин, г/л	51/28	163 (150–203)	158 (146–179)	М–У	0,266	0,635
Хориоамнионит	52/28	4 (7,7)	0 (0,0)	Ф	0,292	0,660
ВЖК I степени	51/28	2 (3,9)	3 (10,7)	Ф	0,340	0,732
Индекс резистентности в ПМА	52/28	0,80 (0,69–1,00)	0,86 (0,73–1,00)	М–У	0,462	0,941
Инфекция мочеполового тракта у матери	52/28	26 (50,0)	11 (39,3)	Ф	0,481	0,941
Тромбоциты, 10⁹/л	51/28	200 (169–260)	195 (167–238)	М–У	0,539	0,943
Истмико-цервикальная недостаточность	51/28	10 (19,6)	7 (25,0)	Ф	0,580	0,943
Полный курс антенатальной профилактики	52/28	38 (73,1)	19 (67,9)	Ф	0,616	0,943
Ретроградный кровоток, % сердечного цикла	52/28	20 (0–50)	40 (8–52)	М–У	0,627	0,943
Рентгенологические признаки РДС	52/28	20 (38,5)	13 (46,4)	Ф	0,634	0,943
Двусторонние инфильтративные изменения	52/28	31 (59,6)	15 (53,6)	Ф	0,641	0,943
Возраст матери, лет	52/28	31 (28–34)	30 (28–34)	М–У	0,656	0,943
Безводный промежуток, ч	52/28	0 (0–26)	0 (0–3)	М–У	0,658	0,943
Мочевина, ммоль/л	51/28	3,5 (2,7–5,0)	3,5 (2,5–5,2)	М–У	0,682	0,946
Глюкоза, ммоль/л	50/28	3,2 (2,3–4,0)	3,1 (2,5–3,9)	М–У	0,743	0,972
Преэклампсия или артериальная гипертензия	52/28	16 (30,8)	7 (25,0)	Ф	0,796	0,972
Ретроградный диастолический кровоток в аорте	52/28	37 (71,2)	21 (75,0)	Ф	0,797	0,972
Отслойка плаценты	47/28	15 (31,9)	8 (28,6)	Ф	0,802	0,972
Мужской пол	52/28	19 (36,5)	11 (39,3)	Ф	0,814	0,972
Билирубин общий, мкмоль/л	51/28	40,0 (34,4–46,2)	39,3 (33,1–45,1)	М–У	0,890	1,000
HELLP-синдром	46/28	1 (2,2)	1 (3,6)	Ф	1,000	1,000
Беременность после ВРТ	52/28	1 (1,9)	0 (0,0)	Ф	1,000	1,000
ВЖК отсутствует	51/28	43 (84,3)	23 (82,1)	Ф	1,000	1,000
ВЖК II степени	51/28	5 (9,8)	2 (7,1)	Ф	1,000	1,000
Плацентарные нарушения	47/28	21 (44,7)	13 (46,4)	Ф	1,000	1,000
Оперативное вмешательство	52/28	10 (19,2)	5 (17,9)	Ф	1,000	1,000

Примечание: количественные показатели приведены как медиана (Q₁ – Q₃) и сравнивались критерием Манна – Уитни (М–У); качественные приведены как абс. (%) и сравнивались точным критерием Фишера (Ф). Столбец «n» содержит число наблюдений в группе сравнения и в группе БЛД III степени. Столбец «p (Б–Х)» содержит значения p после поправки Бенджамини – Хохберга, примененной ко всем 43 сравнениям таблицы как к одному семейству гипотез.

 

Ни один из показателей ранней сердечно-сосудистой адаптации с тяжестью исхода связан не был. Диаметр открытого артериального протока у детей с тяжелой БЛД составил 1,5 мм (1,0–2,0) против 1,8 мм (1,0–2,3) в группе сравнения (p = 0,173), то есть различие отсутствовало и его направление было обратно ожидаемому. Ретроградный диастолический кровоток регистрировался у 21 ребенка с тяжелой БЛД (75,0 %) из 28 и у 37 из 52 детей группы сравнения (71,2 %; p = 0,797). Соотношение LA/Ao менее 1,4 отмечено у 64,3 и 78,8 % соответственно (p = 0,188), давление в легочной артерии составило 26 против 19,0 мм рт. ст. (p = 0,212), индекс резистентности в передней мозговой артерии – 0,86 против 0,80 (p = 0,462). Не выявлено связи и с материнскими факторами, за исключением гестационного сахарного диабета, а также с рентгенологическими признаками респираторного дистресс-синдрома, двусторонними инфильтративными изменениями и внутрижелудочковыми кровоизлияниями.

Результаты многофакторного анализа приведены в табл. 4. Независимыми предикторами тяжелой БЛД оставались гестационный возраст и оценка по шкале Апгар на 1-й мин: увеличение гестационного возраста на одну неделю и увеличение оценки по Апгар на один балл сопровождались снижением шансов тяжелой БЛД. Площадь под ROC-кривой для модели составила 0,834, после поправки на оптимизм методом бутстрепа – 0,825.

 

Таблица 4

 Многофакторная логистическая регрессия для бронхолегочной дисплазии III степени (n = 80, событий 28)

Предиктор	Отношение шансов	95 % ДИ	p
Гестационный возраст, увеличение на одну неделю	0,42	0,25–0,71	0,001
Оценка по Апгар на 1-й мин, увеличение на один балл	0,56	0,33–0,95	0,033

Примечание: площадь под ROC-кривой 0,834, после поправки на оптимизм методом бутстрепа (500 итераций) – 0,825.

 

Вторичный анализ: кластеризация по характеристикам первых суток жизни. Кластеризация методом Уорда разделила когорту на группы из 66 и 16 детей при коэффициенте силуэта 0,165. Пермутационный тест подтвердил, что достигнутое качество разделения превышает случайное (p = 0,002 при медиане нулевого распределения 0,065), то есть структура в данных присутствует. Вместе с тем бутстреп-анализ показал низкую воспроизводимость состава групп: средний индекс Жаккара составил 0,51 для большего кластера и 0,41 для меньшего, ни одна из 300 итераций для большего кластера и лишь 0,7 % итераций для меньшего достигли порога 0,75. Это означает, что при повторной выборке в меньший кластер попадает в существенной мере другой состав детей.

Профиль кластеров приведен в табл. 5. Разделение прошло практически целиком по гемодинамическим признакам, и полученная картина внутренне непротиворечива. Все 16 детей меньшего кластера имели соотношение LA/Ao более 1,4, тогда как в большем кластере таких было 5 из 66. Меньший кластер отличался также большим диаметром открытого артериального протока (2,1 против 1,4 мм), значительно более выраженным ретроградным диастолическим кровотоком (60 против 10 % сердечного цикла), который регистрировался у всех без исключения детей этой группы, более высоким давлением в легочной артерии (36 против 19 мм рт. ст.) и более высоким индексом резистентности в передней мозговой артерии (1,00 против 0,78). Дополнительно в нем отмечались меньший гестационный возраст (26 против 27 недель), более низкая оценка по шкале Апгар на 5-й мин (6 против 7 баллов) и более низкий уровень общего белка (32,0 против 39,0 г/л). Совокупность этих признаков – расширенный проток, объемная перегрузка левого предсердия, диастолическое обкрадывание в аорте и в передней мозговой артерии – соответствует общепринятому представлению о гемодинамически значимом артериальном протоке. Приведенные значения p описательны, поскольку разделение выполнено по этим же переменным.

 

Таблица 5

 Профиль кластеров, выделенных по характеристикам первых суток жизни (n = 82)

Показатель	n	Кластер 1	Кластер 2	p
Соотношение LA/Ao менее 1,4	66/16	61 (92,4)	0 (0,0)	< 0,001
Ретроградный кровоток, % сердечного цикла	66/16	10 (0–48)	60 (50–75)	< 0,001
Диаметр открытого артериального протока, мм	66/16	1,4 (1,0–2,0)	2,1 (1,9–2,9)	< 0,001
Давление в легочной артерии, мм рт. ст.	66/16	19 (19–30)	36 (34–36)	< 0,001
Общий белок, г/л	65/16	39,0 (34,0–42,0)	32,0 (31,0–34,5)	0,002
Индекс резистентности в ПМА	66/16	0,78 (0,67–1,00)	1,00 (0,88–1,00)	0,003
Ретроградный диастолический кровоток в аорте	66/16	43 (65,2)	16 (100,0)	0,004
Инфекция мочеполового тракта у матери	66/16	36 (54,5)	2 (12,5)	0,004
Гестационный возраст, нед.	66/16	27 (26–28)	26 (25–26)	0,005
Оценка по Апгар, 5-я мин, балл	66/16	7 (6–7)	6 (5–7)	0,009
Рентгенологические признаки РДС	66/16	24 (36,4)	10 (62,5)	0,088
Двусторонние инфильтративные изменения	66/16	41 (62,1)	6 (37,5)	0,094
Оценка по Апгар, 1-я мин, балл	66/16	5 (4–6)	4 (4–6)	0,105
Альбумин, г/л	65/16	27,0 (23,0–29,3)	25,2 (22,8–27,2)	0,137
Мужской пол	66/16	22 (33,3)	9 (56,2)	0,149
Оперативное вмешательство	66/16	10 (15,2)	5 (31,2)	0,157
Плацентарные нарушения	61/16	26 (42,6)	10 (62,5)	0,173
Отслойка плаценты	61/16	16 (26,2)	7 (43,8)	0,222
Глюкоза, ммоль/л	64/16	3,3 (2,4–4,0)	2,9 (2,3–3,3)	0,238
Гемоглобин, г/л	65/16	163 (149–189)	156 (143–182)	0,247
Тромбоциты, 109/л	65/16	196 (166–251)	218 (183–242)	0,308
Масса тела при рождении, г	66/16	888 (800–970)	860 (748–942)	0,380
Длина тела, см	65/16	34,5 (33,0–36,0)	34,5 (32,0–35,0)	0,389
Эритроциты, 1012/л	65/16	4,16 (3,80–4,76)	4,00 (3,71–4,63)	0,403
Среднее артериальное давление, мм рт. ст.	63/16	43 (38–49)	42 (35–46)	0,506
Преэклампсия или артериальная гипертензия	66/16	20 (30,3)	3 (18,8)	0,537
Полный курс антенатальной профилактики	66/16	46 (69,7)	13 (81,2)	0,537
Оценка по Сильверману, балл	65/16	6 (5–6)	6 (5–6)	0,625
ВЖК отсутствует	65/16	55 (84,6)	13 (81,2)	0,714
Возраст матери, лет	66/16	30 (28–34)	30 (28–32)	0,860
Гестационный сахарный диабет	66/16	4 (6,1)	1 (6,2)	1,000

Примечание: кластер 1 включает 66 детей, кластер 2 – 16. Количественные показатели приведены как медиана (Q₁ – Q₃), качественные – как абс. (%). Столбец «n» содержит число наблюдений в каждом кластере. Значения p приведены для описания различий и не являются проверкой гипотез: кластеры формировались по этим же переменным, поэтому различия между ними заданы построением. Поправка на множественность не применялась.

 

Распределение исходов между кластерами приведено в табл. 6. Тяжелая бронхолегочная дисплазия регистрировалась в меньшем кластере чаще (56,2 против 29,7 %), однако различие не достигло уровня статистической значимости (p = 0,076), равно как и различия по остальным степеням заболевания. Поскольку исход в кластеризацию не включался, это сравнение является корректной проверкой гипотезы, и ее результат отрицателен: выделенный гемодинамический профиль не позволяет предсказать тяжесть бронхолегочной дисплазии.

 

Таблица 6

 Распределение степеней бронхолегочной дисплазии между кластерами (n = 80)

Исход в 36 недель ПКВ	n	Кластер 1	Кластер 2	p
БЛД отсутствует	64/16	14 (21,9)	1 (6,2)	0,281
БЛД I степени	64/16	9 (14,1)	1 (6,2)	0,677
БЛД II степени	64/16	22 (34,4)	5 (31,2)	1,000
БЛД III степени	64/16	19 (29,7)	9 (56,2)	0,076

Примечание: переменные исхода в кластеризацию не включались, поэтому приведенные значения p являются корректной проверкой гипотезы о связи кластеров с тяжестью бронхолегочной дисплазии. Использован точный критерий Фишера. Двое детей умерли до 36 недель постконцептуального возраста, оба относились к кластеру 1, и в анализ исходов не включены.

 

В настоящем исследовании тяжесть бронхолегочной дисплазии у новорожденных с экстремально низкой массой тела определялась исключительно показателями зрелости и тяжести состояния при рождении. Гестационный возраст, масса и длина тела при рождении, оценка по шкале Апгар на 1-й мин и уровень общего белка первых суток жизни различались между детьми с тяжелой БЛД и остальными участниками, и эти различия сохранились после поправки на множественность сравнений. Полученный результат согласуется с данными исследования, в котором минимальный гестационный возраст и низкие баллы по шкале Апгар ассоциированы с максимальной потребностью в вентиляционной поддержке и наибольшей частотой БЛД [6].

Основным результатом работы мы считаем отсутствие связи между параметрами ранней сердечно-сосудистой адаптации и тяжестью бронхолегочной дисплазии. Гемодинамически значимый открытый артериальный проток традиционно рассматривается как важный компонент патогенеза БЛД и неврологических осложнений у недоношенных детей [7; 8], и мы исходили из ожидания, что больший диаметр протока, ретроградный диастолический кровоток в аорте и повышенное давление в легочной артерии будут чаще регистрироваться у детей, впоследствии сформировавших тяжелую форму заболевания. Ни одно из этих ожиданий не подтвердилось. Более того, медианный диаметр протока в группе с тяжелой БЛД оказался несколько меньше, чем в группе сравнения, а частота ретроградного кровотока – практически одинаковой. Индекс резистентности в передней мозговой артерии, отражающий феномен диастолического обкрадывания, описанный при гемодинамически значимом протоке [9], также не различался.

Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что однократное измерение гемодинамических параметров в первые сутки жизни отражает переходное кровообращение, а не устойчивую нагрузку на легочное сосудистое русло. Диаметр протока в первые 24 ч слабо предсказывает, останется ли проток гемодинамически значимым в последующие дни и потребует ли вмешательства, а вклад протока в формирование БЛД, вероятно, определяется длительностью экспозиции, тогда как однократно измеренный диаметр ее не отражает. Кроме того, в нашей когорте оперативное вмешательство выполнено у 15 детей (18,3 %), и его частота не различалась между группами; данные о медикаментозном закрытии протока и о длительности респираторной поддержки в анализ не включались, что ограничивает возможность разделить прямое влияние протока и влияние проводимой терапии.

Ассоциация гестационного сахарного диабета у матери с тяжелой БЛД получена на пяти случаях и при полном отсутствии таких наблюдений в группе сравнения. Формально различие устойчиво к поправке на множественность, однако при полном разделении оценка отношения шансов не определена, а доверительный интервал был бы неограниченным. Этот результат нуждается в проверке на большей выборке и пока не может считаться установленным фактором риска.

Снижение уровня общего белка в первые сутки жизни у детей со сформированной тяжелой БЛД согласуется с представлением о более выраженной незрелости и худшем нутритивном статусе этой группы, однако в многофакторной модели этот показатель самостоятельного вклада не сохранял, а его связь с гестационным возрастом была заметной (коэффициент ранговой корреляции Спирмена 0,56). Вероятнее всего, уровень общего белка выступает маркером зрелости, а не независимым фактором.

Отсутствие статистически значимых различий по большинству биохимических и гематологических показателей может быть обусловлено несколькими причинами. Данные получены в первые сутки жизни, когда на лабораторные параметры существенно влияет агрессивность респираторной и инфузионной терапии. Размер выборки ограничивает мощность исследования: при 28 событиях работа способна надежно обнаруживать только выраженные эффекты. Аналогичные ограничения отмечаются и в других работах, посвященных фенотипированию БЛД и крайне недоношенным детям, где для выделения биологических подтипов требуется либо существенно более крупная выборка, либо использование омиксных подходов [10].

Вторичный кластерный анализ дал результат, согласующийся с основным. Кластеризация по характеристикам первых суток жизни, выполненная без участия переменных исхода, действительно выделяет обособленную группу примерно в пятую часть когорты, и выделяет ее именно по гемодинамическим признакам – диаметру протока, выраженности ретроградного кровотока и давлению в легочной артерии. Существование такой группы подтверждается пермутационным тестом. Однако ее состав невоспроизводим при пересборке выборки, а связь с тяжелой бронхолегочной дисплазией не достигает статистической значимости. Сходный подход применен T. Dassios et al. [6] на популяционной выборке крайне недоношенных детей: кластеризация выделила четыре фенотипа, из которых группа с наименьшим гестационным возрастом и наибольшей длительностью искусственной вентиляции легких отличалась и наибольшей частотой бронхолегочной дисплазии. Существенно, однако, что кластеризующими переменными там служили гестационный возраст, оценка по шкале Апгар и длительность вентиляции, то есть показатели зрелости и тяжести течения, тогда как в нашей работе разделение прошло по параметрам гемодинамики первых суток жизни. Два независимых подхода, таким образом, приводят к одному выводу: различия ранней гемодинамики в этой когорте реальны и хорошо заметны, но исход ими не определяется. Мы приводим этот анализ как разведочный именно потому, что при включении переменных исхода в число кластеризующих связь фенотипа с бронхолегочной дисплазией была бы заложена самим построением анализа.

Обращает на себя внимание согласованность эхокардиографической картины в этом кластере: расширение протока сопровождалось увеличением левого предсердия, ретроградным диастолическим кровотоком в аорте у всех детей и повышением индекса резистентности в передней мозговой артерии – то есть полным набором признаков диастолического обкрадывания [9]. Выделенная группа, таким образом, соответствует известному клиническому состоянию и не является артефактом разбиения. Тем не менее ни само это состояние, ни принадлежность к соответствующему кластеру не позволили предсказать тяжесть БЛД.

Материнские и акушерские факторы в нашем исследовании, за единственным указанным исключением, не демонстрировали связи с тяжестью исхода. Это позволяет предположить, что в данной выборке ведущую роль играют характеристики зрелости и тяжести состояния самого новорожденного, тогда как акушерский анамнез не является дифференцирующим фактором. Выдвинутая гипотеза, таким образом, подтвердилась лишь частично: связь с показателями зрелости и тяжести состояния при рождении установлена, тогда как связь с параметрами ранней гемодинамики и с перинатальными факторами риска в данной выборке не обнаружена.

Исследование имеет ряд ограничений. Одноцентровый ретроспективный дизайн и относительно небольшая выборка ограничивают возможность обобщения результатов. Число событий допускало включение в многофакторную модель не более двух предикторов, поэтому модель описывает основные независимые вклады и не является готовым прогностическим инструментом; внутренняя валидация ограничена поправкой на оптимизм, внешняя валидация не проводилась. В анализ включены преимущественно ранние параметры – первые сутки жизни и исход на 36-й неделе – без учета более длительных респираторных и нейрокогнитивных исходов. Не анализировались данные о характере вентиляционной поддержки, ее длительности и режимах, а также о медикаментозном закрытии артериального протока, что не позволяет оценить вклад терапии. Оценка по шкале Апгар на 10-й мин отсутствовала у 34 детей из 82, и соответствующее сравнение выполнено на неполных данных. Двое детей умерли до момента оценки исхода; при малом числе таких наблюдений это вряд ли повлияло на результаты, однако формально означает, что оценки получены в условиях конкурирующего риска. Выделенные во вторичном анализе кластеры обладают низкой бутстреп-устойчивостью, поэтому они описывают структуру данной выборки и не могут считаться воспроизводимыми клиническими фенотипами. Наконец, в исследование не включены молекулярно-биологические маркеры, которые позволили бы перейти от клинических характеристик к биологическим эндотипам БЛД.

Выводы

Тяжелая БЛД сформировалась у 28 из 80 новорожденных с экстремально низкой массой тела (35,0 %), у которых была выполнена оценка исхода в 36 недель постконцептуального возраста.

С формированием тяжелой БЛД связаны меньший гестационный возраст, меньшая масса и длина тела при рождении, более низкая оценка по шкале Апгар на 1-й мин и более низкий уровень общего белка первых суток жизни; все эти различия устойчивы к поправке на множественность сравнений.

Параметры ранней сердечно-сосудистой адаптации – диаметр открытого артериального протока, ретроградный диастолический кровоток в аорте, соотношение LA/Ao, давление в легочной артерии и индекс резистентности в передней мозговой артерии, измеренные в первые сутки жизни, – с тяжестью БЛД не связаны и не могут использоваться для ранней стратификации риска в изолированном виде.

Кластеризация по характеристикам первых суток жизни, выполненная без участия переменных исхода, выделяет группу детей с объемно нагруженным артериальным протоком, однако состав этой группы невоспроизводим при бутстрепе, а связь с тяжестью БЛД не достигает статистической значимости.

Независимыми предикторами тяжелой БЛД остаются гестационный возраст и оценка по шкале Апгар на 1-й мин; построенная на них модель обладает приемлемой дискриминационной способностью (площадь под ROC-кривой 0,825 после поправки на оптимизм), однако требует валидации на независимой выборке.

About the authors

Anna V. Permyakova

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: derucheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5189-0347
SPIN-code: 3143-8902

DSc in Medicine, Professor, Department of Pediatric Diseases and Pediatric Infections

Russian Federation, Perm

Natalia S. Pospelova

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: kulikalova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0075-0226
SPIN-code: 8237-0391

PhD in Medicine, Associate Professor, Department of Pediatric Diseases and Pediatric Infections

Russian Federation, Perm

Oksana B. Bakhmetyeva

Ye.A. Vagner Perm State Medical University; Perm Regional Perinatal Center

Email: oks_rean@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2343-3602
SPIN-code: 8691-4375

PhD in Medicine, Assistant, Department of Faculty and Hospital Pediatrics, Anesthesiologist and Intensivist

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files