Predicting the need for anti-allergic drugs in smoking and non-smoking patients during the grass pollen season using a mixed-effects model

Full Text

Введение

Для общественного здравоохранения актуальна проблема влияния курения на течение и терапию болезней дыхательных путей. Курение является одним из наиболее часто встречающихся модифицируемых факторов риска респираторных аллергических заболеваний у взрослых. Распространенность курения табака среди россиян составляет около 30 % [1], в том числе среди лиц, имеющих симптомы аллергического ринита, бронхиальной астмы [2; 3]. Влияние курения на формирование клинических симптомов и эффективность терапии у больных поллинозом представляет научный интерес. Наблюдательные исследования влияния курения на риски развития пыльцевой аллергии показали противоречивые результаты. Некоторые ученые предполагают, что курение влияет на риск развития аллергических респираторных заболеваний и астмы [4], однако имеются исследования, в которых не подтверждается значимая связь между статусом курения и наличием симптомов аллергического ринита и астмы [5].

В настоящее время существуют трудности с достижением контроля симптомов поллиноза у курильщиков. В исследовании J. Romantowski et al. (2019) продемонстрировано, что факт курения в анамнезе отрицательно влияет на клинический результат аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) в последующем, поэтому наиболее эффективным способом решения проблемы является отказ от курения [6]. Пациенты с аллергическим ринитом и/или аллергическим конъюнктивитом принимают противоаллергические лекарственные препараты при наличии симптомов заболевания (по потребности). Изучение потребности в противоаллергической терапии среди курящих пациентов с пыльцевой аллергией в России не проводилось, предыдущие исследования в основном были направлены на решение проблемы стероидной резистентности у курящих пациентов с бронхиальной астмой [7]. Решение задачи изучения взаимосвязи потребности в медикаментозной терапии с факторами риска усугубления течения поллиноза может осуществляться средствами статистического моделирования.

Цель исследования – провести сравнительный анализ клинического течения поллиноза в период обострения и объема медикаментозной терапии среди курящих и некурящих пациентов и оценить потребность в противоаллергических препаратах у данных пациентов в период пыления злаков с использованием инструментов статистического моделирования.

Материалы и методы исследования

В 2023 г. проведено обсервационное одноцентровое проспективное выборочное исследование с применением текущего наблюдения, методов сравнительного статистического анализа и математического моделирования.

Критерии включения: случаи заболевания поллинозом (аллергическим риноконъюнктивитом или аллергическим ринитом) с уточненной с помощью скарификационных кожных проб и/или серологических методов сенсибилизацией к пыльце злаков и наличием потребности в медикаментозной терапии у пациентов в возрасте от 18 до 44 лет, проживавших на территории г. Перми и давших информированного согласие на исследование.

Критерии невключения: сопутствующая клинически значимая бытовая сенсибилизация, наличие хронических заболеваний со сходными клиническими симптомами (вазомоторный ринит, полипозный риносинусит, ХОБЛ), сопутствующая тяжелая соматическая патология (заболевания сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, сахарный диабет, аутоиммунные и онкологические заболевания), беременность, клинико-функциональные признаки бронхиальной астмы у пациентов в период наблюдения, атопический дерматит, крапивница, ангиоотеки.

Критерии исключения: признаки острой респираторной инфекции в период наблюдения и/или выезд пациентов за пределы Пермского края в период наблюдения.

В исследование были включены случаи амбулаторного лечения поллиноза у аллерголога-иммунолога в ГБУЗ ПК «Городская клиническая поликлиника № 4».

Основной период наблюдения: с 6 июня по 26 июля 2023 г. (51 день). Выбор сроков наблюдения обусловлен ожидаемым для данного региона периодом обострения поллиноза у чувствительных к злаковым травам пациентов на фоне пыления аллергенных растений данного вида. Промежуточные контрольные точки: контроль состояния пациентов один раз в 10 дней, контроль заполнения дневников самонаблюдения.

Все пациенты ежедневно отмечали в дневнике самонаблюдения баллы выраженности симптомов и фиксировали принимаемые противоаллергические препараты. Курящие пациенты делали отметку о факте курения в период обострения поллиноза. Анализ клинических данных осуществлялся по дневникам самонаблюдений, за основу была взята шкала RTSS (Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score). Проводилась балльная оценка выраженности клинических проявлений аллергического ринита (чихание, заложенность носа, выделения из носа, зуд в полости носа) и конъюнктивита (слезотечение, зуд в области глаз) по следующей шкале: 0 баллов – отсутствие признака, 1 – слабая выраженность, 2 – умеренная выраженность, 3 – максимальная выраженность признака [8]. Учет медикаментозной нагрузки проводился по полуколичественной шкале dMS (daily Medication Score): 0 баллов – отсутствие применения лекарственных препаратов, 1 – прием системных и/или топических антигистаминных или антилейкотриеновых препаратов, 2 – использование интраназальных глюкокортикостероидов в сочетании или без применения системных и/или топических антигистаминных или антилейкотриеновых препаратов, 3 – прием системных стероидов с / или без интраназальных глюкокортикостероидов, системных и/или топических антигистаминных, или антилейкотриеновых препаратов [9]. Пациенты, получавшие АСИТ, вносили сведения о приеме аллергена.

Первичной конечной точкой исследования была оценка потребности в противоаллергических препаратах у курящих и некурящих пациентов в период пыления злаков. По полученным данным проводили структурный анализ в разрезе двух признаков. Первым признаком всегда выступал статус курения: курящие (n = 7) и некурящие (n = 20). Среди курящих пациентов четыре человека курили обычные сигареты и три пациента использовали электронные устройства для курения. Вторичная конечная точка – оценка влияния факторов окружающей среды на вероятность приема противоаллергической терапии. Концентрацию пыльцы злаков определяли с помощью волюметрического пыльцеуловителя, установленного в пределах городской черты [10]. Концентрация пыльцы представлена в виде количества пыльцевых зерен в кубическом метре воздуха в сутки (п.з./м³). Анализ и расчет медианных значений температуры воздуха, влажности воздуха, скорости ветра проводился на основе метеорологических данных из архива погоды в Перми¹.

Статистическую обработку и анализ данных осуществляли с использованием оболочки среды R (версия 4.3.3, Posit, США). Для описательной статистики использовали медиану (Me) и межквартильный размах [1Q; 3Q]. Сравнение количественных признаков независимых групп проводили при помощи U-критерия Манна – Уитни, для категориальных данных – использовали хи-квадрат критерий Пирсона. Нулевую гипотезу об отсутствии различий в группах исследования отклоняли при p < 0,05. Для наглядности анализа различий строили бокс-плоты. Предварительный расчет размера выборки с применением анализа статистической мощности не производили. Для выявления предикторов приема лекарственных препаратов с помощью модели смешанной логистической регрессии использованы данные ежедневных наблюдений за 27 пациентами в течение 51 дня в период палинации злаковых трав. В общей сложности было собрано 1377 наблюдений. Так как результаты наблюдений имели иерархическую структуру (данные динамического наблюдения «вложены» в пациентов), то для получения надежных результатов по выявлению предикторов риска приема препаратов использовали модели со смешанными эффектами. Такой выбор спецификации модели обусловлен двумя причинами: во-первых, повторные измерения у одного и того же пациента коррелированы, что нарушает условие независимости наблюдений, необходимое для построения логистической регрессии, во-вторых, смешанная модель за счет введения случайных или фиксированных эффектов позволяет учесть индивидуальные ненаблюдаемые особенности пациентов, в том числе касающиеся различий в субъективных оценках тяжести состояния. В общем виде смешанная модель логистической регрессии по определению вероятности приема противоаллергических препаратов i-м пациентом в t-й период:

$P\left(y_{it}=1\right)=1/(1+\exp \left(-f\right))$,

где

$\begin{array}{c}f={\text{β}}_0+{\text{β}}_1\cdot N{S}_{it}+{\text{β}}_2\cdot N{C}_{it}+{\text{β}}_3\cdot I{t}_{it}+\\ {\text{+β}}_4\cdot I{t_E}_{it}+{\text{β}}_5\cdot S{m}_i+\end{array}$

$+{\text{β}}_6\cdot T_{it}+{\text{β}}_7\cdot Hu{m}_{it}+{\text{β}}_8\cdot W{i}_{it}+ef{f}_i$,

$N{S}_{it}$ – балльная оценка выделений из носа i-го пациента в t-й период, $N{C}_{it}$ – балльная оценка заложенности носа i-го пациента в t-й период, $I{t}_{it}$ – балльная оценка зуда в носовой полости i-го пациента в t-й период, $I{t_E}_{it}$ – балльная оценка зуда глаз i-го пациента в t-й период, $S{m}_i$ – категориальная переменная с тремя возможными категориями i-го пациента (не курит, курит электронные сигареты, курит), $T_{it}$ – медианные суточные значения температуры воздуха, $Hu{m}_{it}$ – медианные суточные значения влажности воздуха, $W{i}_{it}$ – медианные суточные значения скорости ветра, $ef{f}_i$ – эффекты, индивидуальные константы для каждого i-го пациента. Коэффициенты модели определяли методом максимального правдоподобия. Для тестирования значимости отличия коэффициентов модели от нуля и, как следствие, выявление предикторов риска приема противоаллергических препаратов использовали тест Вальда. Для оценки предсказательной способности полученной модели рассчитывали численный показатель площади под ROC (Receiver Operator Characteristic)-кривой – AUC (Area Under Curve). Рассчитывали отношение шансов (ОШ) (доверительные интервалы (ДИ) к ним с надежностью 95 %) влияния рассматриваемых статистически значимых факторов на вероятность приема терапии, на основе которого делали интерпретацию результатов моделирования.

Результаты и их обсуждение

Анализ данных о пациентах показал, что были привержены курению 7 из 27 человек (табл. 1). Клинические симптомы аллергического ринита имели все пациенты, симптомы аллергического конъюнктивита отмечались у 6 курящих и 17 некурящих пациентов.

 

Таблица 1

 Оценка достоверности различий между группами курящих и некурящих пациентов по различным параметрам

Параметр	Курящие, n = 7	Некурящие, n = 20	р
Возраст, лет	26,7 ± 2,9	26,4 ± 1,7	0,1211
Мужчины, абс. (%)	7 (100)	10 (50)	0,0182
Женщины, абс. (%)	0 (0)	10 (50)
Клинические симптомы:
аллергический ринит (АР), абс. (%)	7 (100)	20 (100)	-
аллергический конъюнктивит (АК), абс. (%)	6 (86)	17 (85)	0,962
Длительность течения поллиноза, лет	12,1 ± 8,4	11,7 ± 7,3	0,761
Фармакотерапия:
системные антигистаминные препараты 2-го поколения, абс. (%)	6 (86)	18 (90)	0,7562
топические антигистаминные препараты в виде глазных капель, абс. (%)	2 (29)	9 (45)	0,4462
топические антигистаминные препараты в виде назального спрея, абс. (%)	0 (0)	2 (10)	0,3852
антилейкотриеновые препараты, абс. (%)	0 (0)	4 (20)	0,1992
интраназальные глюкокортикостероиды, абс. (%)	5 (71)	10 (50)	0,3262
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), абс. (%)	1 (14)	5 (25)	0,5572

Примечание: ¹U-критерий Манна – Уитни, ²хи-квадрат Пирсона.

 

В медикаментозном лечении для контроля симптомов нуждались все обследованные пациенты. Приема системных стероидов не было. Предсезонно-сезонную АСИТ сублингвальным методом без прерывания курса терапии получали пациенты с аллергическим ринитом и конъюнктивитом, в том числе один курящий (первый курс) терапии и пять некурящих пациентов (четверо – первый курс, один – второй курс). У одной некурящей пациентки, которая проходила второй курс АСИТ, в анамнезе отмечались симптомы бронхиальной астмы, но в период палинации злаковых трав наблюдалась ремиссия.

В период пыления злаков медиана ежедневного балла симптомов составила среди курящих пациентов с аллергическим ринитом 0,71 [0, 57; 0, 88], с конъюнктивитом – 0,5 [0, 29; 0, 68], среди некурящих с аллергическим ринитом – 0,61 [0, 47; 0, 7], с конъюнктивитом – 0,25 [0, 2; 0, 3] из трех максимально возможных баллов. Медиана ежедневного балла медикаментозной нагрузки у курящих пациентов составила 1,14 [1, 07; 1, 28], у некурящих – 0,95 [0, 75; 1, 05] (максимальный возможный балл – 3). У курящих пациентов по сравнению с некурящими был больше средний ежедневный балл симптомов аллергического ринита (p < 0,05), конъюнктивита (р < 0,001) и объема медикаментозной терапии (p < 0,001) во время обострения поллиноза.

Анализ вероятности приема противоаллергических препаратов проведен в том числе по критерию курения обычных или электронных сигарет. Для лучшей интерпретации полученных результатов моделирования использовали отношение шансов, которое показало, что увеличение значений балльных оценок таких симптомов, как выделения из носа, заложенность носа, зуд в носовой полости и зуд в глазах на один балл приводило к значимому увеличению вероятности приема противоаллергических препаратов в 1,38; 4,06; 1,57 и в 2,61 раза соответственно, а увеличение значений погодных признаков – температуры, влажности воздуха и скорости ветра на единицу своего измерения – к уменьшению этой вероятности в 0,958, 0,926 и в 0,72 раза соответственно (табл. 2). Фактор курения у пациентов являлся независимым предиктором риска приема противоаллергических препаратов: OШ = 10,7 (ДИ 95 %: 10,4–11,1).

Метрику качества разработанной смешанной модели логистической регрессии оценивали на основе ROC-анализа, результаты которого подтвердили хорошие прогностические возможности данной модели (AUC = 0,775): чем больше показатель AUC, тем лучшей прогностической силой обладает модель.

 

Таблица 2

 Результаты моделирования вероятности приема противоаллергических препаратов

Переменная	ОШ	ДИ, 95 %	р-значение
Свободный член, перехват	932,2	929,8–933,2	< 0,001***
Выделения из носа, балл	1,38	1,37–1,39	< 0,001***
Заложенность носа, балл	4,06	4,05–4,07	< 0,001***
Зуд в носовой полости, балл	1,57	1,54–1,62	< 0,001***
Зуд в глазах, балл	2,61	2,59–2,63	< 0,001***
Курит обычные сигареты	10,7	10,4–11,1	< 0,001***
Курит электронные сигареты	0,112	0,006–21,5	0,414
Медианная суточная температура воздуха, °С	0,958	0,956–0,960	< 0,001***
Медианная суточная влажность воздуха, %	0,926	0,924–0,928	< 0,001***
Медианное суточное значение скорости ветра, м/с	0,720	0,719–0,722	< 0,001***

Примечание: *** – статистическая значимость при уровне р < 0,001.

 

Курящие пациенты имеют более выраженные симптомы аллергического ринита и конъюнктивита, и медикаментозная нагрузка у них больше по сравнению с некурящими во время обострения поллиноза. Подобные результаты были получены T. Songnuy et al. [11], они показали, что течение аллергического ринита было более тяжелым в группе людей, подвергавшейся воздействию курения табака. Наше исследование дало следующие результаты: отношение шансов приема противоаллергической терапии в среднем в 10,7 раза больше у курящих традиционные сигареты пациентов по сравнению с некурящими пациентами. Примечательно, что курение электронных сигарет не оказывало влияния на прием препаратов противоаллергической терапии (p = 0,414).

В 2023 г., когда мы проводили исследование, были низкие концентрации пыльцы злаковых трав по сравнению с сезонами пыления злаков с 2010 по 2019 г. [10], возможно, это было связано с большим количеством осадков. Результаты проведенного смешанного моделирования показали, что увеличение влажности способствует снижению вероятности приема противоаллергических препаратов. Результаты согласуются с исследованием S. Yonghua et al. (2022), где в эксперименте на мышах показана обратная связь между усилением проявлений аллергического ринита и влажностью воздуха [12]. В нашем исследовании установлено, что при повышении медианной суточной температуры воздуха и ветрености снижается вероятность приема противоаллергических препаратов. Прогнозирование погоды и интенсивности пыления может иметь определенное значение для пациентов с аллергией, позволит им эффективно управлять симптомами поллиноза. Для более детального исследования влияния температуры, влажности и скорости ветра на прием противоаллергических препаратов следовало анализировать ежедневные данные за несколько лет с поправкой на сезонность, так как, например, в исследовании C.E. Reid et al. (2009) показано, что повышение среднегодовой температуры увеличивает шансы на проявление аллергических симптомов [13].

В России уже были построены модели логистической регрессии для прогнозирования вероятности появления симптомов аллергического ринита и конъюнктивита в период пыления березы [14], однако в данных моделях не учитывался динамический аспект развития симптомов, что важно в контексте оценки приема противоаллергической терапии. За рубежом появились работы прогнозирования потребности в медикаментозном лечении с построением модели линейной регрессии. Например, в исследовании Ph. K. Thai et al. (2023) выявлены значимые положительные связи между воздействием табачного дыма и использованием противоаллергических лекарств, частое использование антигистаминных препаратов отмечено весной и осенью и было связано с периодом пыления [15].

Выводы

Таким образом, установлено, что в период обострения поллиноза симптомы аллергического ринита и конъюнктивита у курящих пациентов более выражены, чем у некурящих. Построена смешанная модель логистической регрессии, позволившая подтвердить полученные при сравнительном анализе данные и установить, что курение традиционных сигарет увеличивает потребность в противоаллергических препаратах в период обострения поллиноза. Результаты исследования важны для аллергологов-иммунологов, терапевтов и врачей общей практики и свидетельствуют о необходимости повышенного внимания к ведению курящих пациентов с поллинозом. Продемонстрировано, что математическая модель может применяться для оценки динамики клинических симптомов и эффективности терапии поллинозов в сравнительных исследованиях.

 

¹ Архив погоды в городе Перми (аэропорт), available at: rp5.kz/Weather_archive_in_Perm_(airport),_METAR

About the authors

E. A. Devyatkova

Ye.A. Vagner Perm State Medical University; Perm Regional Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: lizadev94@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4754-2862

Lecturer, Department of Public Health and Healthcare with a Сourse in Healthcare Informatization, Allergist-Immunologist

Russian Federation, Perm; Perm

N. V. Minaeva

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: lizadev94@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2573-9173

DSc in Medicine, Professor, Head, Department of Pediatrics with a Course in Outpatient Pediatrics

Russian Federation, Perm

I. A. Lakman

Ufa University of Science and Technology

Email: lizadev94@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9876-9202

PhD in Technical Sciences, Associate Professor, Head, Laboratory for the Study of Social and Economic Problems of the Region

Russian Federation, Ufa

M. V. Tarasova

Perm Regional Clinical Hospital

Email: lizadev94@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5237-9863

PhD in Medicine, Head, Department of Allergology and Immunology

Russian Federation, Perm

G. I. Devyatkova

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: lizadev94@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2318-9390

DSc in (Medicine), Professor, Department of Public Health and Healthcare with a Course in Healthcare Informatization

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files