Clinical and laboratory status of breast cancer patients with chemotherapy-induced polyneuropathy: a pilot study

Full Text

Введение

Химиотерапевтическое лечение (ХТ) является одним из основных методов лечения больных раком молочной железы (РМЖ), ежегодно входящего в тройку лидеров среди всех онкологических заболеваний [1]. Обладая широким спектром противоопухолевых механизмов, химиотерапевтические препараты в то же время демонстрируют высокий профиль нейротоксичности. Химиоиндуцированная полинейропатия (ХИПН) является наиболее частой формой нейротоксичности при лечении РМЖ [2], клинически проявляясь дистальной сенсорной нейропатией по типу «носков и перчаток», иногда невропатической болью. Пациенты предъявляют жалобы на чувство покалывания, онемения, боль, иногда мышечные судороги. Симптомы ХИПН, как правило, нарастают в процессе лечения и ослабевают после его прекращения. До 40 % случаев ХИПН сохраняются спустя 6 лет после окончания лечения [3], что мешает повседневной деятельности и ухудшает качество жизни пациентов [4]. Химиопрепараты таксанового ряда могут вызвать острую нейропатическую боль, артралгию, миалгию – так называемый таксан-ассоциированный болевой синдром (ТАБС), который может затрагивать 70–80 % пациентов. Примерно у четверти всех пациентов с ТАБС боль сохраняется спустя год [5].

Несмотря на распространенность ХИПН, до сих пор не существует убедительных предикторов, оценивающих риск развития этого состояния. Описана роль социально-демографических факторов: женский пол, возраст, семейное положение; лабораторных показателей – витамина D [7; 8], уровня С-реактивного белка (СРБ), химиопрепаратов, используемых в лечении [9]. Доказано значение генетических полиморфизмов [10]. В настоящем исследовании оцениваются возможные, в том числе ранее исследованные предикторы развития ХИПН на российской популяции пациентов.

Цель исследования – оценить роль клинико-лабораторных показателей в развитии ХИПН, в том числе болевой формы, при РМЖ.

Материалы и методы исследования

Проведено поисковое исследование, включавшее больных женского пола с диагнозом «рак молочной железы». Критерии включения в исследование: подписано добровольное информированное согласие на участие в исследовании; совершеннолетний возраст пациентки; гистологически подтвержден диагноз «злокачественная опухоль молочной железы»; запланировано проведение ХТ по следующим схемам: DC (доцетаксел 75 мг/м² в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м² в 1-й день, цикл 21 день); DPT (доцетаксел 75 мг/м² в 1-й день один раз в 3 недели + карбоплатин AUC6 в 1-й день один раз в 3 недели + трастузумаб 6 мг / в/в в 1-й день один раз в 3 недели). Критерии невключения: сахарный диабет (СД) 1, 2-го типов; наличие неврологического заболевания с явлениями периферической нейропатии (ПН); период беременности, лактации. Критерии исключения: установление диагноза «сахарный диабет» de novo в процессе ХТ; установление в процессе ХТ любого другого диагноза, подразумевающего возможность развития нейропатии, отказ пациентки от участия в исследовании, отсутствие оперативного лечения РМЖ до начала курсов ХТ.

Проводилась оценка следующих показателей: возраст, индекс массы тела (ИМТ), лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по Островскому, результат по шкале оценки центральной сенситизации (ЦС), семейный и трудовой статус, стадия РМЖ, схема ХТ. Нейропатия оценивалась по шкалам PAIN DETECT, визуально-аналоговой шкале (ВАШ), Шкале общих критериев токсичности Национального института рака США (CTCAE). По шкалам нейропатии пациентки оценивались двукратно (за сутки до первого курса ХТ, через сутки после четвертого курса ХТ). Прочие показатели оценивались однократно – за сутки до первого курса ХТ.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.11.0 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Нормальность распределения количественных признаков оценивалась с помощью критерия Шапиро – Уилка. Сравнение показателей до и после ХТ проводилось с использованием критерия Уилкоксона. Применялись методы описательной статистики, параметрические / непараметрические критерии оценки результатов, метод бинарной логистической регрессии. Отбор предикторов для многофакторных регрессионных моделей проводился на основании результатов однофакторного анализа (включались переменные с p < 0,05 в однофакторной модели). Для прогнозирования исхода по шкале PAINDETECT были сформированы 2 категории на основании суммы количества баллов: 0–18 баллов – отсутствие достоверного компонента нейропатической боли, 19 баллов и более – наличие достоверного компонента нейропатической боли. Для прогнозирования исхода по шкале ВАШ были сформированы 2 категории исходов: 1–3 балла – слабая боль, 4–10 баллов – умеренная боль. Для прогнозирования исхода по шкале CTCAE были сформированы 2 категории исходов: 0–0 и 1 степень ХИПН, 1–2 и более степени ХИПН. Для оценки дискриминационной способности количественных признаков при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Внутренняя валидация регрессионных моделей проводилась методом бутстрепа (1000 повторов) с расчетом оптимизм-скорректированного AUC по методу Harrell.

Результаты и их обсуждение

В исследование было включено 66 пациенток, исключено 12 (2 – ввиду диагностированного de novo СД 2-го типа, 10 – ввиду отсутствия оперативного лечения РМЖ до начала ХТ). Медиана возраста составила 61,5 года [53, 0–67, 8], ИМТ – 28,1 кг/м² [25, 5–34, 2], ЛИИ по Островскому – 1,7 [1, 12–2, 48], балл по шкале оценки ЦС до ХТ – 12 [7, 0–24, 0]. Клинико-демографические характеристики пациенток представлены в табл. 1. Наличие сопутствующей патологии было зафиксировано у всех пациенток – ее структура представлена на рис. 1.

 

Таблица 1

Клинико-демографические характеристики пациентов

Показатель	Категория	Значение, абс. (%)
Семейный статус	Замужем	29 (54,7)
Трудовой статус	Работающий	20 (37,7)
Стадия РМЖ	I	16 (29,6)
	II	30 (55,6)
	III	8 (14,8)
Схема ХТ	DC	49 (90,7)
	DPT	5 (9,3)

 

Рис. 1. Распределение сопутствующей патологии у пациенток с РМЖ

 

Распределение семейного статуса между пациентками было примерно равным, с незначительным преобладанием замужних (54,7 %). При оценке трудового статуса преобладали неработающие (62,3 %). У пациенток преобладала II стадия РМЖ (55,6 %), большинству была назначена схема DC (90,7 %).

Наиболее частой патологией оказались сердечно сосудистые заболевания (ССЗ) – 69,8 %, варикозная болезнь нижних конечностей (ВБНК) – 39,6 %, болезни желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – 17 %.

По шкалам PAIN DETECT, ВАШ, CTCAE до ХТ признаки нейропатии, боли, нейропатической боли отсутствовали. После четырех курсов ХТ балл по шкале PAINDETECT соответствовал категории «высокая вероятность нейропатической боли»; по шкале ВАШ – категории «слабая боль» (табл. 2, рис. 2). По шкале CTCAE после четвертого курса ХТ преобладала 2-я степень тяжести нейропатии (70 %).

 

Таблица 2

Сравнение результатов по шкалам PAINDETECT, ВАШ до и после ХТ

Название шкалы	Балл до ХТ, Me [Q1 – Q3]	Балл после ХТ, Me [Q1 – Q3]	p-значение	95 % ДИ
PAINDETECT	0 [0–0]	19 [11, 0–22, 0]	< 0,01	-20 – -14
ВАШ	0 [0–0]	3 [2, 0–4, 0]	< 0,01	3,5 – -3,0

 

Рис. 2. Сравнительный анализ степени тяжести ХИПН по шкале CTCAE до и после ХТ

 

Методом бинарной логистической регрессии была разработана прогностическая модель для определения исхода по шкале PAINDETECT. Статистически значимыми предикторами оказались возраст, балл по шкале ЦС до ХТ. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

Y = 1 / (1 + e^-z) · 100 %,

где Y – оценка вероятности нейропатического компонента боли по шкале PAINDETECT;

z = – 3,071 + 0,119 · возраст –– 0,136 · балл по шкале ЦС.

Полученная регрессионная модель с позиции соответствия прогнозируемых значений, наблюдаемых при включении предикторов, по сравнению с моделью без предикторов является статистически значимой (p < 0,001). Псевдо-R² Найджелкерка составил 62,2 % (табл. 3).

 

Таблица 3

Характеристики связи предикторов модели с шансами выявления достоверного компонента нейропатической боли по шкале PAINDETECT

Предикторы	Unadjusted		Adjusted
	COR; 95 % ДИ	p-значение	AOR; 95 % ДИ	p-значение
Возраст	1,071; 1,011–1,134	0,019*	1,126; 1,033–1,228	0,007*
Балл по шкале ЦС	0,899; 0,846–0,955	0,001*	0,873; 0,805–0,946	0,001*

 

При оценке дискриминационной способности регрессионной модели с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 3).

 

Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая дискриминационную способность регрессионной модели при прогнозировании исхода по шкале PAINDETECT

 

Оценка вероятности Y является статистически значимым предиктором бинарного исхода по шкале PAINDETECT (AUC = 0,793; 95 % ДИ: 0,669–0,917, p < 0,001). Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 92,9 и 54,5 % соответственно.

Для определения вероятности развития боли, оцененной по шкале ВАШ методом бинарной логистической регрессии, была разработана прогностическая модель. Статистически значимыми предикторами оказались стадия РМЖ, ЛИИ по Островскому. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

Y = 1 / (1 + e^-z) · 100 %,

z = 0,654 + 0,213X_{II стадия} + 3,061X_{III стадия} –– 0,743X_{ЛИИ по Островсокму},

где Y – оценка вероятности наличия боли, z – значение логистической функции, X_{II стадия} – стадия (0–I стадия, I–II стадия), X_{III стадия} – стадия (0–I стадия, I–III стадия), ЛИИ по Островскому – значение показателя.

Полученная регрессионная модель с позиции соответствия прогнозируемых значений наблюдаемым при включении предикторов по сравнению с моделью без предикторов является статистически значимой (p = 0,023). Псевдо-R² Найджелкерка составил 22,6 % (табл. 4).

 

Таблица 4

Характеристики связи предикторов модели с шансами выявления боли по шкале ВАШ

Предиктор	Unadjusted		Adjusted
	COR; 95 % ДИ	p-значение	AOR; 95 % ДИ	p-значение
Стадия: II стадия	1,018; 0,289–3,589	0,977	1,237; 0,335–4,568	0,750
Стадия: III стадия	2,222; 0,365–13,545	0,386	21,340; 1,156–393,862	0,040*
ЛИИ по Островскому	0,686; 0,403–1,166	0,164	0,476; 0,239–0,948	0,035*

 

При оценке дискриминационной способности регрессионной модели с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 4).

 

Рис. 4. ROC-кривая, характеризующая дискриминационную способность регрессионной модели при прогнозировании боли по шкале ВАШ

 

Оценка вероятности Y является статистически значимым предиктором исхода по шкале ВАШ (AUC = 0,710; 95 % ДИ: 0,562–0,857; p = 0,011). Оптимизм-скорректированный AUC составил 0,679 (оптимизм 0,047), что свидетельствует об умеренном переобучении модели. Пороговое значение оценок вероятности P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,440. Наличие боли по ВАШ (4–10 баллов) прогнозировалось при значении оценок вероятности P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 66,7 и 67,7 % соответственно.

При прогнозировании исходов по шкале CTCAE статистически значимых предикторов среди изучаемых выявлено не было.

Выводы

Таким образом, у пациенток с РМЖ уже после четырех курсов ХТ формируется клинически значимая ХИПН, в том числе болевая, – медиана PAINDETECT составила 19 баллов, что соответствует высокой вероятности нейропатической боли, медиана по ВАШ достигла 3 баллов, отражая наличие слабой или умеренной боли. По шкале CTCAE у большинства пациенток (70 %) преобладала II степень тяжести нейропатии. Полученные результаты соответствуют современным представлениям о высокой частоте ХИПН при применении таксансодержащих режимов ХТ.

В построенных предиктивных моделях значимую роль в развитии болевой ХИПН играет возраст, что соответствует литературным данным о возрасте как независимом факторе риска развития ХИПН. Известно, что риск нейротоксичности увеличивается с возрастом, особенно у пациенток старше 60 лет. Вероятным механизмом является сочетание возраст-ассоциированной микроангиопатии, субклинического поражения периферических нервов и снижения нейропластичности [11; 12].

Особый интерес представляют результаты, свидетельствующие об обратной зависимости балла по шкале ЦС и значения ЛИИ по Островскому от выраженности как нейропатической боли, так и болевого синдрома в целом. Установлено, что более высокий исходный балл по шкале ЦС ассоциировался со снижением риска неблагоприятного исхода по шкале PAINDETECT (AOR = 0,873; p = 0,001). Известно, что пациентки с более благоприятным общим состоянием и лучшими компенсаторными возможностями могут легче переносить токсическое воздействие ХТ, что снижает вероятность выраженного болевого синдрома. Также интересна обратная связь между ЛИИ по Островскому и вероятностью боли по шкале ВАШ (AOR = 0,476; p = 0,035). ЛИИ по Островскому традиционно рассматривается как маркер воспалительной реакции и эндогенной интоксикации. Данный результат требует дальнейшего изучения, в том числе на большей выборке.

При прогнозировании боли по шкале ВАШ значимым предиктором оказалась III стадия РМЖ. Однако эту связь следует рассматривать как предварительную: 95 % ДИ для соответствующей оценки шансов чрезвычайно широк (1,156–393,862), а подгруппа пациенток с III стадией малочисленна (n = 8), поэтому точечное значение (AOR = 21,340; p = 0,04) не отражает точную силу связи и не должно интерпретироваться как измеренная величина риска – оно приведено исключительно для полноты изложения результатов. Направление связи (более распространенная стадия РМЖ ассоциирована с более высокими шансами боли) может быть связано с необходимостью более интенсивного лечения, большей дозой ХТ, что усиливает токсическое воздействие на нервную систему, а также с более выраженными воспалительными процессами (эндогенной интоксикацией), характерными для распространенных стадий ЗНО. Результат нуждается в подтверждении на большей выборке.

Отсутствие статистически значимых предикторов для исходов по шкале CTCAE, вероятно, связано с ограниченным объемом выборки и недостаточной вариабельностью клинических проявлений ХИПН. Кроме того, шкала CTCAE в большей степени ориентирована на клиническую объективизацию токсичности, тогда как шкалы PAINDETECT и ВАШ отражают субъективное восприятие боли пациенткой, что делает их более чувствительными к ранним изменениям.

Таким образом, результаты исследования подтверждают высокую частоту раннего развития ХИПН у пациенток с РМЖ на фоне таксансодержащей ХТ и демонстрируют значимость возраста, стадии заболевания, исходного уровня центральной сенситизации пациенток и значения ЛИИ по Островскому как потенциальных факторов риска. Ключевые ограничения нашего исследования: небольшой объем выборки, неравномерность распределения схем ХТ между пациентками, короткий период наблюдения (оценка только после четырех курсов ХТ без учета отсроченной нейропатии); использование субъективных шкал без электрофизиологического подтверждения нейропатии.

About the authors

Yuliya V. Karakulova

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: julia.karakulova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7536-2060
SPIN-code: 5066-6556

DSc in Medicine, Professor, Head, Department of Neurology and Medical Genetics

Russian Federation, Perm

Anna A. Vychugzhanina

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: voronova.anna96@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-4515-9695

Postgraduate Student, Department of Neurology and Medical Genetics

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files