Discoradicular conflict: vicious circles of the inflammatory model

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Literature data from open sources (eLibrary, Scopus, Web of Science, PubMed) were analyzed and summarized with no limitations on search depth. The search was conducted using the following keywords: dorsopathy, inflammation, disc extrusion, disc herniation, discogenic radiculopathy, dorsopathy, disc inflammation.

Analysis of the obtained data suggests the formation of a new perspective on the problem of inflammation in the area of discogenic radiculopathy through the segregation of certain findings into isolated “paradoxes” or “vicious circles” of the described problem, thereby expanding the epistemological horizons of the pathogenesis of dorsopathies.

Aseptic inflammation in the intervertebral disc area is a multiphase process that includes preclinical biomechanical imbalance, the onset of dorsopathy, and the phase of extrusion formation and resolution. The development of inflammation is associated with the contact spread of immune and neuroinflammatory reactions to neural structures, along with simultaneous activation of reparative mechanisms. The proposed approach makes it possible to substantiate preventive and therapeutic strategies aimed at accelerating the resolution of the pathological process.

Full Text

Введение

Одним из важнейших направлений современного научного поиска в клинической медицине является воспалительная теория. Современные модели патогенеза множества неврологических заболеваний обнаруживают все больше неотъемлемых инфламаторных звеньев в сценариях развития ишемического инсульта [1], депрессии [2; 3], разных вариантов головной боли [4].

Предмет изучения вертебрологии – болевые и компрессионно-ишемические синдромы со стороны позвоночного столба и корешков спинного мозга – претерпели обратный процесс. От термина «радикулит» современное медицинское сообщество отказалось в пользу термина «дорсопатия», который, однако, в классификации Международной классификации болезней несет литеру «М», характеризующую болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, тем самым игнорируя невро- и радикулопатическое звено патогенеза. В соответствии с Международной классификацией болезней 11-го пересмотра блок «Дегенеративное состояние позвоночника» включает поражения межпозвонкового диска как с неврологическими осложнениями, так и без них (соответствует дегенеративной болезни диска по критериям NASS 2014 г. [5]).

Таким образом, в представлении специалистов продолжает главенствовать модель, основанная на глубинном подходе к механо-опосредованным дегенеративным процессам межпозвонкового диска.

Безусловно, такой подход обоснован фактом формирования основного «виновника» развития ноцицептивной боли и компрессии образований периферической нервной системы – экструзии межпозвонкового диска, которая в итоге стала объектом интенсивной консервативной терапии и оперативного лечения. Однако подобный фрагментированный подход нивелирует перспективы не только изучения «развернутого» патогенеза дорсопатий как процесса, связанного с развитием хронического болевого синдрома и центральной сенситизацией, так и возможности глубокого изучения «локального» статуса пациентов с дорсопатией, а именно построения полной картины развития болевого синдрома с позиции изменений со стороны структур прямо заинтересованных в инициации болевого синдрома и воспалительного процесса в области дискорадикулярного конфликта.

Цель исследования – изучить патофизиологические аспекты процесса локального асептического воспаления в области дискорадикулярного конфликта с позиции отдельного ПДС.

Материалы и методы исследования

Проанализированы и обобщены литературные данные открытых источников (eLibrary, Scopus, Web of Science, PubMed) с неограниченной глубиной поиска. Поиск проводился по следующим ключевым словам: дорсопатия, воспаление, экструзия диска, грыжа диска, дискогенная радикулопатия, dorsopathy, disc inflammation.

Биомеханические характеристики ПДС

С точки зрения описания инфламаторной модели ПДС представляет собой биомеханическую конструкцию, разнородную по своим физическим свойствам и роли в развитии воспаления, которую условно можно представить в виде «пассивной» и «активной» части.

Пассивная часть ПДС – это комплекс анатомических образований позвоночника, состоящий из двух смежных позвонков, соединенных друг с другом межпозвонковым диском, двумя фасеточными суставами и связками [6]. Пассивная часть ПДС имеет свободу движения в трех плоскостях (сгибание/разгибание, наклоны в сторону и ротация), жестко ограниченных суставно-связочным аппаратом, при этом предупреждающим трение в подвижном сочленении за счет эластических свойств пульпозного ядра. В свою очередь активная часть ПДС представляет собой мышечный массив, обеспечивающий движения ПДС в указанном выше объеме. Резюмируя описание биомеханических аспектов ПДС, следует отметить, что каждый из указанных компонентов ПДС в перспективе становится непосредственным участником инфламаторного процесса.

Аспекты вегетативной иннервации и кровоснабжения ПДС

Нерв Люшки, впервые описанный H. Luschka, широко разветвляется, захватывая зоны иннервации выше и нижележащих позвонков, также иннервирует надкостницу тел позвонков и их дужек, спинальные венозные сплетения, фиброзное кольцо и желтую связку [7; 8].

Исследования показывают, что нерв делится на поверхностные и глубокие сети вокруг задней продольной связки, причем поверхностная сеть преимущественно симпатическая, а глубокая сеть является соматической, снабжающей ФК и заднюю продольную связку [9]. Однако S. Nakamura (1996) показал, что симпатикотомия может вызвать до 90 % потери сенсорных волокон в заднем фиброзном кольце, что предполагает, что как симпатические, так и соматические сети связаны [10].

Помимо иннервации фиброзного кольца и задней продольной связки, было показано, что синувертебральный нерв иннервирует несколько других передних спинномозговых структур, таких как вентральная поверхность твердой мозговой оболочки, простираясь до ее латеральных сторон [11; 12].

Ветви синувертебрального нерва также иннервируют корешок спинномозгового нерва в области его «манжетки», образуя nervi nervorum. Вследствие этой анатомической особенности, раздражение окончаний синувертебрального нерва приводит к ирритации задних ветвей спинномозгового нерва [13].

Кроме нерва Люшки, иннервация тканей позвоночника осуществляется из ганглиев симпатического ствола и безмиелиновых волокон, проникающих в продольные связки и фиброзное кольцо межпозвонкового диска. Симпатические волокна создают сплетения на уровне боковой поверхности позвонков, участвуя в формировании болевых синдромов в области межпозвонковых суставов. В процесс болевого раздражения вовлекается как надкостница, где располагается большое количество свободных нервных окончаний, так и глубокие мышцы, в которые проникают симпатические нервы. Очевидно, смешанный характер нерва Люшки диктует необходимость совместного рассмотрения механизмов вегетативной иннервации и вазомоторной регуляции ПДС. Симпатические волокна, проходящие в синувертебральном нерве, как полагают, иннервируют большую часть окружающей сосудистой сети, включая сосуды, снабжающие кровью фиброзное кольцо, концевые пластинки, тела позвонков и костный мозг. Предполагается, что эти волокна в первую очередь участвуют в вазомоторной регуляции, хотя некоторые из них, как было обнаружено, проходят дистальнее кровеносного сосуда, что предполагает дополнительную неопределенную функцию [14].

Механизмы иммунного ответа в области дискорадикулярного конфликта

В норме межпозвонковый диск является аваскулярным органом, следовательно, лишенным формирования иммунологической толерантности во внутриутробном периоде [15; 16].

Фиброзное кольцо надежно защищает пульпозное ядро диска от взаимодействия с внутренней средой организма в том числе и иммунными клетками. Дегенерация межпозвонкового диска приводит к постепенному снижению осмоса жидкости в сторону пульпозного ядра, которое со временем начинает терять свои эластические свойства. Дальнейшая дегенерация приводит к «растрескиванию» фиброзного кольца и его прорыву пульпозным ядром при очередной механической перегрузке [17; 18].

Выходя за пределы фиброзного кольца, пульпозное ядро приобретает свойство антигена и вызывает развитие первичного иммунного ответа. Компоненты пульпозного ядра, вышедшего за пределы фиброзного кольца, реализуют свое провоспалительное действие в первую очередь через продукцию цитокинов:

  • IL-1β, который способствует высвобождению высоких уровней матриксных металлопротеиназ (МП), оксида азота, ПГ Е2 [19], что подтверждает реактивность ткани межпозвонкового диска на экзогенные стимулы;
  • IL-6 и ПГ Е2, который высвобождается при контакте тканей межпозвонкового диска и макрофагов [20] и обеспечивается достаточным уровнем ФНО-α;
  • МП-3, продуцируемая хондроцитами, при контакте с макрофагами [21].

Кроме указанных цитокинов содержимое разрушенного межпозвонкового диска высвобождает и MCP-1, который способствует активации и таксису моноцитов [22–27] из системного кровотока. В свою очередь привлеченные моноциты трансформируются в макрофаги, которые продолжают самостоятельно генерировать MCP-1, еще больше увеличивая привлечение моноцитов в область дискорадикулярного конфликта [27], что превращает механизм клеточного иммунного ответа в самоподдерживающийся процесс, а процесс дегенерации межпозвонкового диска – в необратимый [28].

Эти данные подтверждаются результатами многочисленных гистологических исследований ткани дегенерированных межпозвонковых дисков [29–32].

Аналогично с этим иммунохимические методы показывают, что в области контакта детрита пульпозного ядра и макрофагов возникают высокие концентрации маркеров клеточного иммунного ответа: IL-4, -6, -8, -12 и IFN-γ [32], ЦОГ-2 [19; 20].

При контакте с детритом пульпозного ядра макрофаги осуществляют фагоцитоз, поскольку лизосомальная активность макрофагов позволяет расщеплять крупные молекулы коллагена, входящего в состав фиброзного кольца и пульпозного ядра, а также компоненты межклеточного вещества диска [33].

Макрофаги, реализующие свое действие в детрите пульпозного ядра, существуют в двух видах: М1, обладающие провоспалительным действием, и М2, которые, наоборот, обладают противовоспалительным эффектом [34] за счет активации клеток пульпозного ядра для секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов.

Механизмы нейровоспаления в области дискорадикулярного конфликта

Предполагается, что корешковая боль возникает в результате компрессии корешка спинного мозга, что приводит к выработке воспалительных молекул и нейрохимических медиаторов. При экструзиях межпозвоночных дисков к таким медиаторам относят фосфолипазу А2, SP, VIP и пептид, связанный с CGRP, которые высвобождаются из пульпозного ядра. Эти молекулы играют роль в сенсибилизации свободных нервных окончаний, нервного корешка и ганглия заднего корешка, обеспечивая невропатическую боль. Их присутствие может дополнительно вызывать изменения в ионном функционировании сенсорных нейронов, которые усиливают боль [15].

N. Takahashi et al. в экспериментальном исследовании повреждения нервного корешка экструзией диска на собаках показали, что при воздействии детрита пульпозного ядра, прикладываемого в экспериментальной модели к нервному корешку, помимо нарушения электрофизиологических свойств корешка, возникают изменения в его гистологической картине. Авторы отметили появление интраневрального отека, отека шванновских клеток и повреждения нерва как в группе, где нервный корешок был сдавлен только механически, так и в группе, где на нервный корешок действовали только химическими агентами пульпозного ядра. При этом наибольшее повреждение нервных корешков было отмечено в группе, где оба этих фактора сочетались [35].

J.M. Cuellar et al. изучали роль воздействия химических факторов на спинномозговой корешок в отсутствии его компрессии грыжей межпозвонкового диска у крыс. В исследовании была проведена количественная оценка экспрессии цитокинов в эпидуральной жидкости вокруг пятого поясничного дорсального корешкового ганглия с использованием лаважа на исходном уровне и в различные временные точки после нанесения аутологичного пульпозного ядра на корешковый ганглий L5. Было показано, что в ответ на проведение лаважа в эпидуральной жидкости обнаруживались повышение уровня таких воспалительных цитокинов, как IL-6, ФНО-α и IFN-γ [36].

Повреждение периферических нервов является известной причиной хронической боли. В ситуациях сенсибилизации длительная активация сенсорных нервов на периферии сопровождается повышенной активностью клеток желатинозной субстанции заднего рога спинного мозга. Ирритация этих клеток вызывает пролиферацию глиальных структур: микроглиальные клетки размножаются, трансформируются за счет увеличения (до 40 [37; 38]) числа белковых структур на поверхности, а секретируемые вещества обеспечивают микроглиальную сигнализацию, связанную с развитием хронического болевого синдрома [39].

Микроглиальные образования обнаруживаются по всей длине соматосенсорного пути при хроническом болевом синдроме, что в свою очередь приводит к возникновению глиопатии, считающейся патогенетическим фактором ряда воспалительных заболеваний периферической и центральной нервной системы нейродегенеративного генеза [40].

Такая упрощенная модель микроглиальной вовлеченности в результате экструзии подтверждается экспериментальными данными, демонстрирующими снижение выраженности болевого синдрома в результате ингибирования активности микроглиальных клеток при одновременной компрессии периферического или спинномозгового нерва [41; 42]. Кроме этого, анатомическое повреждение нерва активирует микроглию, вызывая быстрые изменения в морфологии, скорости миграции и пролиферации микроглиальных клеток [43].

Кроме непосредственного нейротоксического действия детрита пульпозного ядра и реактивных процессов со стороны глии в развитии поражения невральных структур играет роль ишемия нервной ткани, которая развивается при дефиците vasa nervorum [44].

Такой дефицит развивается вторично по отношению к непосредственному поражению нервного корешка. Так, при компрессии нерва в результате его повреждения интраэпиневральное давление превышает интраартериальное, что в свою очередь препятствует диффузии в vasa nervorum. Во время повреждения нерва шванновские клетки и эндоневральные фибробласты немедленно погибают в результате апоптоза. Через два дня после повреждения аксоны дегенерируют, в частности, из-за действия высвобождения Ca2+ и Na+. Одновременно высвобождаемые поврежденными аксонами нейропептиды SP и пептид, связанный с CGRP, вызывают отек интраневральных кровеносных сосудов. Эта вазодилатация в сочетании с высвобождением MCP-1 шванновскими клетками и детритом пульпозного ядра стимулирует привлечение моноцитов [45].

Санация очага воспаления и исходы воспаления в области дискорадикулярного конфликта

Санация очага воспаления инициируется в момент формирования грануляций в области контакта макрофагов и детрита пульпозного ядра. Ключевую роль в создании макрофагального вала играет каскадная генерация MCP-1 [32] и трансформация моноцитов в макрофаги, лизирующие воспалительный субстрат. Непосредственными ферментными агентами в этом процессе выступают МП, которые генерируются как макрофагами (МП-7), так и хондроцитами (МП-3 и -7) под действием растворимого ФНО-α [46–48]. Решающая роль МП-7 в резорбции экструзии межпозвонкового диска привела к разработке рекомбинантной человеческой МП-7 для внутридисковой терапии, которая находится на стадии клинических испытаний I/II в США [49].

Помимо макрофагов в резорбции грыжи межпозвонкового диска участвуют плазмацитоидные дендритные клетки. По данным проточной цитометрии материала из транслигаментозных и сублигаментозных секвестраций, было показано, что плазмацитоидные дендритные клетки преобладают над макрофагами, это указывает, что данные клетки могут участвовать в инициировании фагоцитоза [50].

Разрывы наружных отделов фиброзного кольца диска частично замещаются соединительнотканным рубцом. Рубец в первые 1–4 недели представлен рыхлой, непрочной грануляционной тканью. Через 1–3 месяца при достаточной иммобилизации позвоночного сегмента грануляционная ткань замещается тонковолокнистой, а затем в течение 4–8 месяцев грубоволокнистой и хрящевой тканью. Происходит частичная фибротизация диска, и прекращается раздражение терминалей синувертебрального нерва в наружных отделах фиброзного кольца [51].

Неоангиогенез – один из исходов локального воспаления в области дискорадикулярного конфликта. Его инициация связана также с генерацией МСР-1 [32] и растворимого ФНО-α, индуцирующего VEGF [21; 48; 52; 53] в области грануляции и деградирующего фиброзного кольца, что подтверждается обнаружением капиллярной сети в области экструзии на МРТ [33].

Кроме перечисленных субстанций, способствующих неоангионезу, в эксперименте на кроликах было обнаружено непосредственное участие в образовании новой капиллярной сети и опосредованной резорбции ткани экструзии основного bFGF, стимулирующего митогенез и хемотаксис фибробластов и эндотелиальных клеток капилляров [54].

Аналогичная, как и в области расположения детрита пульпозного ядра, макрофагальная активность наблюдается и в области радикулярной компрессии. Макрофаги фагоцитируют аксональный и миелиновый дебрис и высвобождают VEGF. В то же время неповрежденные шванновские клетки секретируют NGF, CNTF, BDNF и GDNF, которые стимулируют образование новых шванновских клеток. Кислород и питательные вещества, поставляемые неососудами, необходимы для образования «полос Бюнгнера», которые затем формируют субстрат для восстановления роста аксонов, а выделение АТФ и АХ аксонами обеспечивает их самостимуляцию [45; 55].

В соответствии с механизмами неоангиогенеза в области грануляции пульпозного ядра формируется новая капиллярная сеть vasa nervorum. На раннем этапе происходит дилатация уцелевших сосудов, необходимых для адекватного транспорта клеточных иммунных агентов, позднее происходит клеточная инфильтрация [56].

При этом следует отметить, что дилатация сосудов связана с активностью SP, пептида, связанного с CGRP, в частности с МСР-1, привлекающего моноциты. Тогда как поздняя стадия связана с секрецией VEGF со стороны макрофагов [45].

Результаты и их обсуждение

Данное исследование не претендует на выявление новых механизмов асептического воспаления в области дискорадикулярного конфликта. Анализ полученных данных позволяет сформировать иной взгляд на проблему за счет выделения ряда сведений в обособленные «парадоксы» и «замкнутые круги», что расширяет горизонт познания патогенеза дорсопатий:

  1. Парадокс биомеханического баланса ПДС. Очевидно, что экструзия межпозвонкового диска – кульминация дефицита его амортизационных свойств и возрастающей осевой нагрузки на ПДС. Следовательно, биомеханическими предпосылками функционирования межпозвонкового диска является уравновешенный баланс между его эластическими свойствами (в том числе прочностью «на разрыв») и возрастающим вектором силы, приложенным к теоретическому центру пульпозного ядра. Соответственно, в условии константы второго значения основанием возникновения экструзии служит снижение эластических свойств, связанное с уменьшением гидрофильности межпозвонкового диска в целом и/или дефектом коллагенового «скелета» фиброзного кольца. В противном случае – при условии постоянного значения эластических качеств межпозвонкового диска – к экструзии приведет увеличение вектора силы, приложенного к теоретическому центру пульпозного ядра. Все это позволяет представить гипотезу того, что в идеальных условиях – в случае линейного снижения эластических качеств межпозвонкового диска (в силу возрастных дегидратационных процессов или деградации коллагеновых волокон) – экструзия диска не может возникнуть при пропорциональном снижении значения вектора силы, приложенного к теоретическому центру пульпозного ядра.
  2. Парадокс соматовегетативной иннервации межпозвонкового диска. Синувертебральный нерв – одно из наименее изученных и наиболее загадочных образований периферической нервной системы. Имея в качестве афферентационного поля дугоотросчатые суставы и фиброзное кольцо, нерв Люшки играет ключевую роль в возникновении болевой афферентации в случае возникновения микротравматических изменений в афферентационных полях, что объясняет ноцицептивные механизмы боли в случае дорсопатии «без экструзии». В то же время nervi nervorum синувертебрального нерва в области основании корешка спинного мозга позволяет предположить возникновение ирритации последнего без нейровизуализационных признаков его компрессии, что зачастую может объяснить корешковую симптоматику до развития развернутой картины экструзии. Еще одним сигнализационным механизмом может служить рефлекторное напряжение глубоких мышц в ответ на ирритацию синувертебрального нерва, приводящее к ограничению биомеханически наиболее неблагоприятных движений в ПДС – ротации и разгибания, что в свою очередь ограничивает микротравматизацию межпозвонкового диска. Ко всему прочему, симпатические ветви нерва Люшки обеспечивают вазорегуляцию электроосмотических процессов межпозвонкового диска, что позволяет предположить возникновение дефицита электроосмоса в сторону фиброзного кольца при ирритации синувертебрального нерва.

Таким образом, нерв Люшки, а вернее, симптоматика его ирритации, может играть роль ранней сигнализации и негативного прогностического исхода дорсопатии «без экструзии», одновременно с этим обеспечивая превентивные меры со стороны локальных структур и механизмов (электроосмоса и тонуса глубоких мышц спины).

  1. Парадокс гуморально-клеточных механизмов асептического воспаления в области дискорадикулярного конфликта. Очевидно, что клиническая картина локального статуса асептического воспаления связана с аутоиммунными процессами: каскадным повышением титров цитокинов (IL-1β, а следовательно, и матриксных МП; ФНО-α, IL-4, 6, 8, 12, IFN-γ, ЦОГ-2), а частности MCP-1, обеспечивающего таксис моноцитов, трансформирующихся в макрофаги, генерирующие еще больше MCP-1, что, в свою очередь, формирует макрофагальный вал в области экструзии межпозвонкового диска. Парадоксальность такого процесса связана с тем, что само по себе возникновение макрофагального вала является инициацией санационного процесса, очевидно следующего сразу вслед за возникновением экструзии как таковой. Единственным признаком «смещения» процесса в сторону его стихания и доминирования санационных процессов может служить количественное нарастание макрофагов М2 по отношению к макрофагам М1.

Примечательно, что механизм асептического воспаления связан не столько с механической компрессией окружающих тканей детритом межпозвонкового диска, сколько с непосредственным контактом детрита и эпинерврия, что, в свою очередь, позволяет аспетическому воспалению распространяться на ткань спинномозгового корешка. Такой процесс удивителен с позиции того, что клеточные механизмы воспаления могут запускаться до возникновения травматического поражения нервной ткани экструзией межпозвонкового диска, обеспечивая «подготовку» места будущей компрессии к максимально быстрому разрешению асептического нейровоспаления, в том числе за счет привлечения моноцитов из кровяного русла локальным повышением MCP-1, который, в свою очередь, в момент нарастания своего титра в области межпозвонкового диска участвует в процессе неоангионеза – прорастания вновь образованных кровеносных сосудов к непосредственному месту разрушения фиброзного кольца с целью ускорения формирования рубца.

Все описанные звенья патогенеза, составляющие порочные круги, гармонично укладываются в хронологическую карту развития дорсопатии как сложного последовательного процесса, объединяющего нейроиммунные и иммунные механизмы инфламаторной модели в череду дебютов: биомеханического дисбаланса ПДС, нарушения соматовегетативной иннервации и гуморально-клеточных иммунных реакций (рисунок).

 

Рис. Нейроиммунные и иммунные механизмы инфламаторной модели дискорадикулярного конфликта

 

Выводы

Процесс асептического воспаления в области межпозвонкового диска – сложный «бесшовный» комплекс драматических событий, который с позиции патогенеза можно разделить несколько фаз, условно названных как:

  1. Доклиническая фаза – фаза критического нарушения баланса между эластическими свойствами межпозвонкового диска и значением вектора силы, приложенного к пульпозному ядру. С позиции описанных явлений в этой фазе происходят клинически не манифестирующие дегенерация коллагеновых волокон фиброзного кольца и снижение гидрофильных свойств межпозвонкового диска. Идентификация такого дисбаланса, равно как и его превенция, невозможны существующими методами и технологиями.
  2. Фаза дебюта дорсопатии – характеризуется возникновением симптомов ноцицептивной боли в спине, ограничением движений в позвоночнике и снижением интенсивности кровообращения межпозвонкового диска. Клиническая картина при этом обеспечивается ирритацией ветвей синувертебрального нерва. Для оценки такой фазы кажется логичным привычный клинический подход с оценкой нейровизуализационной картины и назначением симптоматической терапии.
  3. Фаза возникновения и санации экструзии – сложный и последовательный процесс «контактного» распространения воспаления в направлении от детрита межпозвонкового диска в сторону близлежащих невральных структур, примечательный одновременным клиническим дебютом экструзии и ее репарации за счет единых клеточно-гуморальных и пролиферативных механизмов. В контексте ведения этой фазы представляется логичным обнаружение нейровизуализационных признаков экструзии и последующее назначение терапии, направленной на ускорение разрешения процесса в виде завершения нарастания макрофагального вала, инициации формирования рубца фиброзного кольца и неоваскуляризации патологического очага.

Такой подход к оценке патогенеза асептического воспаления в области дискорадикулярного конфликта позволяет сформировать гипотетическую парадигму превентивных мер биомеханического дисбаланса, терапевтического воздействия при возникновении предикторов экструзии в виде ирритации синувертебрального нерва и адекватных мер «ускорения» процессов одновременной инициации асептического воспаления в области дискорадикулярного конфликта и санации детрита межпозвонкового диска.

×

About the authors

M. A. Kovalev

Kirov State Medical University

Author for correspondence.
Email: maksim-k99@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2873-1553

Postgraduate Student, Department of Neurology, Neurosurgery and Neurorehabilitation

Russian Federation, Kirov

M. A. Sherman

Kirov State Medical University

Email: maksim-k99@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5740-1022

DSc in Medicine, Professor, Head, Department of Neurology, Neurosurgery and Neurorehabilitation

Russian Federation, Kirov

S. V. Muravev

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: maksim-k99@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-3342-4710

PhD in Medicine, Associate Professor, Department of Physical and Rehabilitation Medicine with a Course in Medical and Social Expertise

Russian Federation, Perm

G. Z. Kloyan

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: maksim-k99@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6615-8159

Lecturer, Department of Medical Informatics and Health Systems Management

Russian Federation, Perm

I. D. Shitoev

Perm National Research Politechnic University

Email: maksim-k99@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6391-9271

Assistant, Department of Computational Mathematics, Mechanics and Biomechanics

Russian Federation, Perm

References

  1. Alsbrook D.L., Di Napoli M., Bhatia K., Biller J., Andalib S., Hinduja A., Rodrigues R., Rodriguez M., Sabbagh S.Y., Selim M., Farahabadi M.H., Jafarli A., Divani A.A. Neuroinflammation in acute ischemic and hemorrhagic stroke. Curr Neurol Neurosci Rep 2023; 23 (8): 407–431. doi: 10.1007/s11910-023-01282-2
  2. Kursun O., Yemisci M., van den Maagdenberg A.M.J.M., Karatas H. Migraine and neuroinflammation: the inflammasome perspective. J Headache Pain 2021; 22 (1): 55. doi: 10.1186/s10194-021-01271-1
  3. Schwedt T.J. Posttraumatic headache. Continuum (Minneap Minn) 2024; 30 (2): 411–424. doi: 10.1212/CON.0000000000001410
  4. Harsanyi S., Kupcova I., Danisovic L., Klein M. Selected biomarkers of depression: What are the effects of cytokines and inflammation? Int J Mol Sci 2022; 24 (1): 578. doi: 10.3390/ijms24010578
  5. Fardon D.F., Williams A.L., Dohring E.J., Murtagh F.R., Gabriel Rothman S.L., Sze G.K. Lumbar disc nomenclature: version 2.0: Recommendations of the combined task forces of the North American Spine Society, the American Society of Spine Radiology and the American Society of Neuroradiology. Spine J 2014; 14 (11): 2525–2545. doi: 10.1016/j.spinee.2014.04.022
  6. Zarei V. Multiscale structure-based mechanical modeling of the human spine lumbar facet capsular ligament. USA, Minnesota: The University of Minnesota 2018.
  7. Tubbs R.S., Vahedi P., Loukas M., Shoja M.M., Cohen-Gadol A.A. Hubert von Luschka (1820–1875): his life, discoveries, and contributions to our understanding of the nervous system. J Neurosurg 2011; 114 (1): 268–272. doi: 10.3171/2010.8.JNS10683
  8. Edgar M.A. The nerve supply of the lumbar intervertebral disc. J Bone Joint Surg Br 2007; 89 (9): 1135–1139. doi: 10.1302/0301-620X.89B9.18939
  9. Kojima Y., Maeda T., Arai R., Shichikawa K. Nerve supply to the posterior longitudinal ligament and the intervertebral disc of the rat vertebral column as studied by acetylcholinesterase histochemistry. II. Regional differences in the distribution of the nerve fibres and their origins. J Anat 1990; 169: 247–255.
  10. Nakamura S., Takahashi K., Takahashi Y., Morinaga T., Shimada Y., Moriya H. Origin of nerves supplying the posterior portion of lumbar intervertebral discs in rats. Spine (Phila Pa 1976) 1996; 21 (8): 917–924. doi: 10.1097/00007632-199604150-00003
  11. Suseki K., Takahashi Y., Takahashi K., Chiba T., Yamagata M., Moriya H. Sensory nerve fibres from lumbar intervertebral discs pass through rami communicantes. A possible pathway for discogenic low back pain. J Bone Joint Surg Br 1998; 80 (4): 737–742. doi: 10.1302/0301-620x.80b4.8239
  12. Sekiguchi Y., Konnai Y., Kikuchi S., Sugiura Y. An anatomic study of neuropeptide immunoreactivities in the lumbar dura mater after lumbar sympathectomy. Spine (Phila Pa 1976) 1996; 21 (8): 925–930. doi: 10.1097/00007632-199604150-00004
  13. McMahon S.B., Koltzenburg M., eds. Wall and Melzack’s Textbook of Pain. 5th ed. Philadelphia: Elsevier/Churchill Livingstone 2005.
  14. Mwale F., Roughley P., Antoniou J. Distinction between the extracellular matrix of the nucleus pulposus and hyaline cartilage: a requisite for tissue engineering of intervertebral disc. Eur Cell Mater 2004; 8: 58–64. doi: 10.22203/ecm.v008a06
  15. Lanna C., Cesaroni G.M., Mazzilli S., Lozzi F., Palumbo V., Diluvio L., Bianchi L., Campione E. Nails as immune-privileged sites: A case of disabling Acrodermatitis continua of Hallopeau successfully treated with Apremilast. Dermatol Ther 2019; 32 (4): e12946. doi: 10.1111/dth.12946
  16. Al Qtaish N., Gallego I., Villate-Beitia I., Sainz-Ramos M., López-Méndez T.B., Grijalvo S., Eritja R., Soto-Sánchez C., Martínez-Navarrete G., Fernández E., Puras G., Pedraz J.L. Niosome-based approach for in situ gene delivery to retina and brain cortex as immune-privileged tissues. Pharmaceutics 2020; 12 (3): 198. doi: 10.3390/pharmaceutics12030198
  17. Yamaguchi J.T., Hsu W.K. Intervertebral disc herniation in elite athletes. Int Orthop 2019; 43 (4): 833–840. doi: 10.1007/s00264-018-4261-8
  18. Sollmann N., Weidlich D., Cervantes B., Klupp E., Ganter C., Kooijman H., Zimmer C., Rummeny E.J., Meyer B., Baum T., Kirschke J.S., Karampinos D.C. T2 mapping of lumbosacral nerves in patients suffering from unilateral radicular pain due to degenerative disc disease. J Neurosurg Spine 2019; 30 (6): 750–758. doi: 10.3171/2018.10.SPINE181172
  19. Kang J.D, Stefanovic-Racic M., McIntyre L.A., Georgescu H.I., Evans C.H. Toward a biochemical understanding of human intervertebral disc degeneration and herniation. Contributions of nitric oxide, interleukins, prostaglandin E2, and matrix metalloproteinases. Spine (Phila Pa 1976) 1997; 22 (10): 1065–1073. doi: 10.1097/00007632-199705150-00003
  20. Takada T., Nishida K., DOIta M., Miyamoto H., Kurosaka M. Interleukin-6 production is upregulated by interaction between disc tissue and macrophages. Spine (Phila Pa 1976) 2004; 29 (10): 1089–1093. doi: 10.1097/00007632-200405150-00007
  21. Haro H., Crawford H.C., Fingleton B., MacDougall J.R., Shinomiya K., Spengler D.M., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinase-3-dependent generation of a macrophage chemoattractant in a model of herniated disc resorption. J Clin Invest 2000; 105 (2): 133–141. doi: 10.1172/JCI7090
  22. Kawakubo A., Uchida K., Miyagi M., Nakawaki M., Satoh M., Sekiguchi H., Yokozeki Y., Inoue G., Takaso M. Investigation of resident and recruited macrophages following disc injury in mice. J Orthop Res 2020; 38 (8): 1703–1709. doi: 10.1002/jor.24590
  23. Yoshida M., Nakamura T., Sei A., Kikuchi T., Takagi K., Matsukawa A. Intervertebral disc cells produce tumor necrosis factor alpha, interleukin-1beta, and monocyte chemoattractant protein-1 immediately after herniation: an experimental study using a new hernia model. Spine (Phila Pa 1976) 2005; 30 (1): 55–61. doi: 10.1097/01.brs.0000149194.17891.bf
  24. Burke J.G., Watson R.W., McCormack D., Dowling F.E., Walsh M.G., Fitzpatrick J.M. Spontaneous production of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 by the human lumbar intervertebral disc. Spine (Phila Pa 1976) 2002; 27 (13): 1402–1407. doi: 10.1097/00007632-200207010-00006
  25. Haro H., Komori H., Okawa A., Murakami S., Muneta T., Shinomiya K. Sequential dynamics of monocyte chemotactic protein-1 expression in herniated nucleus pulposus resorption. J Orthop Res 1997; 15 (5): 734–741. doi: 10.1002/jor.1100150516
  26. Kikuchi T., Nakamura T., Ikeda T., Ogata H., Takagi K. Monocyte chemoattractant protein-1 in the intervertebral disc. A histologic experimental model. Spine (Phila Pa 1976) 1998; 23 (10): 1091–1099. doi: 10.1097/00007632-199805150-00003
  27. Yoshida M., Nakamura T., Kikuchi T., Takagi K., Matsukawa A. Expression of monocyte chemoattractant protein-1 in primary cultures of rabbit intervertebral disc cells. J Orthop Res 2002; 20 (6): 1298–1304. doi: 10.1016/S0736-0266(02)00060-8
  28. Zhao K., An R., Xiang Q., Li G., Wang K., Song Y., Liao Z., Li S., Hua W., Feng X., Wu X., Zhang Y., Das A., Yang C. Acid-sensing ion channels regulate nucleus pulposus cell inflammation and pyroptosis via the NLRP3 inflammasome in intervertebral disc degeneration. Cell Prolif 2021; 54 (1): e12941. doi: 10.1111/cpr.12941.
  29. Ikeda T., Nakamura T., Kikuchi T., Umeda S., Senda H., Takagi K. Pathomechanism of spontaneous regression of the herniated lumbar disc: histologic and immunohistochemical study. J Spinal Disord 1996; 9 (2): 136–140. doi: 10.1097/00002517-199604000-00009
  30. Koike Y., Uzuki M., Kokubun S., Sawai T. Angiogenesis and inflammatory cell infiltration in lumbar disc herniation. Spine (Phila Pa 1976) 2003; 28 (17): 1928–1933. doi: 10.1097/01.BRS.0000083324.65405.AE
  31. Rothoerl R., Woertgen C., Holzschuh M., Brehme K., Rüschoff J., Brawanski A. Macrophage tissue infiltration, clinical symptoms, and signs in patients with lumbar disc herniation. A clinicopathological study on 179 patients. Acta Neurochir (Wien) 1998; 140 (12): 1245–1248. doi: 10.1007/s007010050245
  32. Shamji M.F., Setton L.A., Jarvis W., So S., Chen J., Jing L., Bullock R., Isaacs R.E., Brown C., Richardson W.J. Proinflammatory cytokine expression profile in degenerated and herniated human intervertebral disc tissues. Arthritis Rheum 2010; 62 (7): 1974–1982. doi: 10.1002/art.27444
  33. Kobayashi S., Meir A., Kokubo Y., Uchida K., Takeno K., Miyazaki T., Yayama T., Kubota M., Nomura E., Mwaka E., Baba H. Ultrastructural analysis on lumbar disc herniation using surgical specimens: role of neovascularization and macrophages in hernias. Spine (Phila Pa 1976) 2009; 34 (7): 655–662. doi: 10.1097/BRS.0b013e31819c9d5b
  34. Djuric N., Lafeber G.C.M., Vleggeert-Lankamp C.L.A. The contradictory effect of macrophage-related cytokine expression in lumbar disc herniations: a systematic review. Eur Spine J 2020; 29 (7): 1649–1659. doi: 10.1007/s00586-019-06220-w
  35. Takahashi N., Yabuki S., Aoki Y., Kikuchi S. Pathomechanisms of nerve root injury caused by disc herniation: an experimental study of mechanical compression and chemical irritation. Spine (Phila Pa 1976) 2003; 28 (5): 435–441. doi: 10.1097/01.BRS.0000048645.33118.02
  36. Cuéllar J.M., Borges P.M., Cuéllar V.G., Yoo A., Scuderi G.J., Yeomans D.C. Cytokine expression in the epidural space: a model of noncompressive disc herniation-induced inflammation. Spine (Phila Pa 1976) 2013; 38 (1): 17–23. doi: 10.1097/BRS.0b013e3182604baa
  37. Ji A., Xu J. Neuropathic Pain: Biomolecular Intervention and Imaging via Targeting Microglia Activation. Biomolecules 2021; 11 (9): 1343. doi: 10.3390/biom11091343
  38. Tsuda M., Shigemoto-Mogami Y., Koizumi S., Mizokoshi A., Kohsaka S., Salter M.W., Inoue K. P2X4 receptors induced in spinal microglia gate tactile allodynia after nerve injury. Nature 2003; 424 (6950): 778–783. doi: 10.1038/nature01786
  39. Yi M.H., Liu Y.U., Liu K., Chen T., Bosco D.B., Zheng J., Xie M., Zhou L., Qu W., Wu L.J. Chemogenetic manipulation of microglia inhibits neuroinflammation and neuropathic pain in mice. Brain Behav Immun 2021; 92: 78–89. doi: 10.1016/j.bbi.2020.11.030
  40. Karavis M.Y., Siafaka I., Vadalouca A., Georgoudis G. Role of Microglia in Neuropathic Pain. Cureus 2023; 15 (8): e43555. doi: 10.7759/cureus.43555
  41. Zhao H., Alam A., Chen Q., A Eusman M., Pal A., Eguchi S., Wu L., Ma D. The role of microglia in the pathobiology of neuropathic pain development: what do we know? Br J Anaesth 2017; 118 (4): 504–516. doi: 10.1093/bja/aex006
  42. Ward H., West S.J. Microglia: sculptors of neuropathic pain? R Soc Open Sci 2020; 7 (6): 200260. doi: 10.1098/rsos.200260
  43. Suter M.R., Wen Y.R., Decosterd I., Ji R.R. Do glial cells control pain? Neuron Glia Biol 2007; 3 (3): 255–268. doi: 10.1017/S1740925X08000100
  44. Galiero R., Caturano A., Vetrano E., Beccia D., Brin C., Alfano M., Di Salvo J., Epifani R., Piacevole A., Tagliaferri G., Rocco M., Iadicicco I., Docimo G., Rinaldi L., Sardu C., Salvatore T., Marfella R., Sasso F.C. Peripheral neuropathy in diabetes mellitus: Pathogenetic mechanisms and diagnostic options. Int J Mol Sci 2023; 24 (4): 3554. doi: 10.3390/ijms24043554
  45. Caillaud M., Richard L., Vallat J.M., Desmoulière A., Billet F. Peripheral nerve regeneration and intraneural revascularization. Neural Regen Res 2019; 14 (1): 24–33. doi: 10.4103/1673-5374.243699
  46. Ye F., Lyu F.J., Wang H., Zheng Z. The involvement of immune system in intervertebral disc herniation and degeneration. JOR Spine 2022; 5 (1): e1196. doi: 10.1002/jsp2.1196
  47. Haro H., Crawford H.C., Fingleton B., Shinomiya K., Spengler D.M., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinase-7-dependent release of tumor necrosis factor-alpha in a model of herniated disc resorption. J Clin Invest 2000; 105 (2): 143–150. doi: 10.1172/JCI7091
  48. Kato T., Haro H., Komori H., Shinomiya K. Sequential dynamics of inflammatory cytokine, angiogenesis inducing factor and matrix degrading enzymes during spontaneous resorption of the herniated disc. J Orthop Res 2004; 22 (4): 895–900. doi: 10.1016/j.orthres.2003.11.008
  49. Haro H. Translational research of herniated discs: current status of diagnosis and treatment. J Orthop Sci 2014; 19 (4): 515–520. doi: 10.1007/s00776-014-0571-x
  50. Geiss A., Sobottke R., Delank K.S., Eysel P. Plasmacytoid dendritic cells and memory T cells infiltrate true sequestrations stronger than subligamentous sequestrations: evidence from flow cytometric analysis of disc infiltrates. Eur Spine J 2016; 25 (5): 1417–1427. doi: 10.1007/s00586-015-4325-z
  51. Хелимский А.М. Патогенез болевых синдромов при дистрофическом поражении позвоночника. Дальневосточный медицинский журнал 2018; (1): 116–120. / Khelimsky A.M. Pain syndromes pathogenesis in spine degenerative palsy. Far East Medical Journal 2018; (1): 116–120 (in Russian).
  52. Cunha C., Silva A.J., Pereira P., Vaz R., Gonçalves R.M., Barbosa M.A. The inflammatory response in the regression of lumbar disc herniation. Arthritis Res Ther 2018; 20 (1): 251. Published 2018 Nov 6. doi: 10.1186/s13075-018-1743-4
  53. Haro H., Kato T., Komori H., Osada M., Shinomiya K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) -induced angiogenesis in herniated disc resorption. J Orthop Res 2002; 20 (3): 409–415. doi: 10.1016/S0736-0266(01)00150-4
  54. Minamide A., Hashizume H., Yoshida M., Kawakami M., Hayashi N., Tamaki T. Effects of basic fibroblast growth factor on spontaneous resorption of herniated intervertebral discs. An experimental study in the rabbit. Spine (Phila Pa 1976) 1999; 24 (10): 940–945. doi: 10.1097/00007632-199905150-00003
  55. Juckett L., Saffari T.M., Ormseth B., Senger J.L., Moore A.M. The Effect of Electrical Stimulation on Nerve Regeneration Following Peripheral Nerve Injury. Biomolecules 2022; 12 (12): 1856. doi: 10.3390/biom12121856
  56. Podhajsky R.J., Myers R.R. The vascular response to nerve crush: relationship to Wallerian degeneration and regeneration. Brain Res 1993; 623 (1): 117–123. doi: 10.1016/0006-8993(93)90018-i

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. Neuroimmune and immune mechanisms of the inflammatory model of discoradicular conflict

Download (146KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Eco-Vector

License URL: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 75489 от 05.04.2019 г.