Predicting the effectiveness of systemic immunosuppressive therapy for psoriatic arthritis based on immunological data

Antonina A. Arsenyeva; Арсеньева Антонина Александровна; Alyona A. Ereshchenko; Ерещенко Алена Анатольевна; Natalia B. Migacheva; Мигачева Наталья Бегиевна; Artem V. Lyamin; Лямин Артем Викторович; Olga V. Gribkova; Грибкова Ольга Витальевна; Pavel V. Ilyasov; Ильясов Павел Владимирович; E. V. Orlov; Орлов Евгений Владимирович

doi:10.17816/pmj434109-118

Predicting the effectiveness of systemic immunosuppressive therapy for psoriatic arthritis based on immunological data

Authors: Arsenyeva A.A.¹, Ereshchenko A.A.¹, Migacheva N.B.¹, Lyamin A.V.¹, Gribkova O.V.¹, Ilyasov P.V.¹, Orlov E.V.¹
Affiliations:
1. Samara State Medical University
Issue: Vol 43, No 4 (2026)
Pages: 109-118
Section: Methods of diagnostics and technologies
Submitted: 09.06.2026
Accepted: 07.07.2026
Published: 20.09.2026
URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/708404
DOI: https://doi.org/10.17816/pmj434109-118
ID: 708404

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Objective. To develop and evaluate a prognostic model based on clinical and laboratory data to predict the risk of failure of systemic immunosuppressive therapy in patients with psoriatic arthritis.

Materials and methods. A total of 51 patients with psoriatic arthritis who required systemic immunosuppressive therapy were followed up; they had not received it for the preceding 6 months. Prior to treatment, clinical and immunological parameters were assessed. The efficacy of therapy was determined by achievement of PASI 50 (a decrease in the PASI index by 50 % or more) and a decrease in clinical arthritis activity. A prognostic model was developed using binary logistic regression, and its discriminatory ability was tested using ROC analysis.

Results. Improvement was noted in 62.7 % of patients (32 out of 51 patients). Responders had significantly higher baseline PASI scores (median 29.0 vs. 18.0; p < 0.001) and BSA scores (median 35.0 vs. 16.0; p < 0.001). Baseline serum IL-12 differed significantly between the groups, with lower values observed in patients with improvement (8.98 pg/mL vs 9.59 pg/mL; p = 0.001). Baseline IL-17 and TNF-α levels showed no prognostic significance. The binary logistic regression prognostic model based on IL-12 was statistically significant (p < 0.001). In ROC analysis, the area under the curve (AUC) was 0.771 (95 % CI: 0.629-0.912), indicating good discriminative ability of the model. At the selected threshold, the model sensitivity was 84.2 % and specificity 62.5 %.

Conclusions. Higher baseline PASI and BSA scores are associated with a better response to methotrexate, whereas IL-17 and TNF- α are not prognostic markers. Low baseline IL-12 levels represent a promising biomarker of treatment efficacy. The developed prognostic model can be used for personalized prediction of response to methotrexate in patients with psoriatic arthritis.

Keywords

Psoriatic arthritis, methotrexate, prognostic model, interleukin-12, biomarker

Full Text

Введение

Псориаз является одним из наиболее распространенных системных хронических иммуноопосредованных воспалительных заболеваний. У 20–30 % пациентов с псориазом встречается псориатический артрит (ПсА), тяжелая форма артрита, которая приводит к деформации и повреждению суставов у большого числа пациентов [1–3]. Псориатический артрит сопровождается снижением качества жизни, потерей трудоспособности и приводит к инвалидности. В патогенез псориаза и ПсА вовлечены аутореактивные Т-клетки, дендритные клетки, кератиноциты и другие клетки кожи, продуцирующие провоспалительные медиаторы [4].

Современные стратегии лечения ПсА направлены на уменьшение клинических проявлений заболевания, частоты рецидивов, устранение субъективных негативных ощущений, улучшение качества жизни пациента и снижение риска развития коморбидных состояний. Терапия может включать в себя прием нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов, внутрисуставное введение кортикостероидов системного действия, системную иммуносупрессивную и генно-инженерную биологическую терапию. На данный момент основным препаратом для лечения ПсА среднетяжелого и тяжелого течения является метотрексат – системный цитостатический препарат из группы антиметаболитов.

Механизм действия метотрексата при ПсА реализуется через три основных патогенетических пути. Первый путь – антипролиферативный. Метотрексат конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, что нарушает синтез пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Вследствие этого угнетается синтез ДНК в быстро делящихся клетках. Главными мишенями становятся активированные Т-лимфоциты, играющие ключевую роль в аутоиммунном воспалении, а также гиперпролиферирующие клетки синовиальной оболочки суставов [5; 6]. В результате снижается как иммунная агрессия, так и синовиальная пролиферация, характерная для псориатического артрита. Второй механизм – аденозин опосредованный противовоспалительный эффект. Метотрексат ингибирует фермент 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид трансформилазу (ATIC), что приводит к внутриклеточному накоплению 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотида (AICAR). AICAR способствует повышению внеклеточной концентрации аденозина – мощного эндогенного противовоспалительного медиатора [7; 8]. Аденозин связывается со своими рецепторами (A2A и A2B) на поверхности иммунных клеток, что запускает каскад противовоспалительных сигналов. Ключевым результатом является подавление синтеза провоспалительных цитокинов и одновременная активация продукции противовоспалительных медиаторов [8]. Третий путь – иммуномодуляция через ингибирование JAK/STAT-пути. Современные исследования показывают, что метотрексат способен напрямую подавлять активность киназ JAK1 и JAK2, которые являются критическими посредниками сигналов от многих провоспалительных цитокинов (интерферонов, интерлейкинов). Блокирование этого сигнального пути нарушает передачу активирующих сигналов в ядро клетки, что приводит к снижению экспрессии генов воспаления. Тем самым метотрексат ограничивает активацию и функциональную активность Т-клеток, включая субпопуляцию Th-1,-17, которая одновременно продуцирует интерферон-g и IL-17A – ключевые цитокины при псориатическом артрите [9]. Такое комплексное фармакологическое действие позволяет добиваться контроля системного и местного воспаления, уменьшения болевого синдрома, торможения появления и развития эрозивных изменений в суставах и регресса кожных проявлений псориаза.

Несмотря на высокую эффективность метотрексата, его применение ассоциировано с риском полиорганной токсичности. Препарат оказывает миелосупрессивное действие (вплоть до развития панцитопении). Гепатотоксичность при длительной терапии ассоциирована с развитием фиброза и цирроза печени. Наиболее серьезным нежелательным явлением является интерстициальный пневмонит с потенциально летальным исходом. Возможны острое почечное повреждение, тяжелые эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта с риском перфорации, а также жизнеугрожающие дерматологические реакции. Препарат обладает выраженным тератогенным действием и абсолютно противопоказан при беременности. На фоне иммуносупрессии значительно возрастает риск оппортунистических инфекций. Сочетание метотрексата с другими лекарственными препаратами (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами) многократно усиливает его токсические эффекты.

Несмотря на значительный терапевтический успех применения метотрексата при ПсА, клинически значимой проблемой остается высокая межиндивидуальная вариабельность ответа на системную терапию, положительного эффекта удается достигнуть не для всех пациентов. Поиск предикторов, позволяющих предсказать, какой пациент положительно отреагирует на применяемый вид лечения, может исключить назначение неподходящего препарата, сэкономить время и средства на лечение и избежать возможности развития нежелательных последствий.

Целью данного исследования была разработка и оценка прогностической модели, основанной на клинико-лабораторных данных, для предсказания риска неэффективности системной иммуносупрессивной терапии у пациентов с псориатическим артритом.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России в период с июля 2024 г. по март 2025 г. В него были включены пациенты с верифицированным диагнозом «псориатический артрит», обратившиеся за медицинской помощью в связи с обострением заболевания. Критерии включения: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз «псориатический артрит средней или тяжелой степени», длительность заболевания от 6 месяцев до 3 лет, отсутствие топической глюкокортикостероидной, системной иммуносупрессивной или генно-инженерной биологической терапии в течение последних 6 месяцев, отсутствие противопоказаний к системной иммуносупрессивной терапии, наличие подписанного информированного согласия. Критерии невключения: тяжелые соматические заболевания в стадии обострения, острые и хронические инфекционные болезни, психические расстройства, алкогольная или наркотическая зависимость, беременность и период лактации, получение вышеуказанной терапии за последние 6 месяцев, отказ от участия. Критерии исключения: развитие тяжелых нежелательных явлений на фоне лечения, возникновение состояний, соответствующих критериям невключения, несоблюдение режима терапии, отказ от дальнейшего участия в исследовании. После применения критериев был отобран 51 пациент. Сбор анамнеза, жалоб, изучение медицинской документации и клинический осмотр выполнял врач-дерматовенеролог при первичном обращении пациента по поводу обострения. Тяжесть и распространенность кожного процесса оценивали с использованием индекса PASI (Psoriasis Area and Severity Index) и индекса BSA (Body Surface Area). Выраженность суставных проявлений оценивали в соответствии с критериями CASPAR (ClASsification criteria for PsoriaticARthritis, 2006) и шкале клинической активности псориатического артрита [10].

Пациентам проводили стандартную системную иммуносупрессивную терапию: метотрексат в дозе 15 мг внутримышечно один раз в неделю. С целью профилактики нежелательных явлений дополнительно назначали фолиевую кислоту перорально в дозе 5 мг через 24 ч после введения метотрексата. Также по мере необходимости рекомендовалось применение эмолентов 2–3 раза в сутки.

Через 12 недель от начала терапии оценивали ее результативность на основании динамики изменения индекса PASI. Положительным исходом считали снижение показателя PASI на 50 % и более (PASI 50) и снижение клинической активности псориатического артрита. Уменьшение индекса менее чем на 50 % при отсутствии снижения клинической активности псориатического артрита квалифицировали как отсутствие клинически значимого ответа на лечение.

До начала лечения всем пациентам было проведено количественное определение базовых концентраций цитокинов (IL-12, IL-17, IL-26, IL-23α, IL-4, ФНО-α) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) на автоматическом анализаторе Lazurite (Dynex Technologies Inc., США) с использованием коммерческих тест-систем для определения ELISA Kit for Interleukin 12, ELISA Kit for Interleukin 17, ELISA Kit for Interleukin 26, ELISA Kit for Interleukin 23 Subunit Alpha (Cloud-Clone, КНР), интерлейкин-4-ИФА-БЕСТ, альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ (АО Вектор Бест, Россия).

Обработку данных проводили в программе StatTech v. 4.7.3 (Stattech LLC, Россия, RRID: SCR_023071). Характер распределения количественных переменных проверяли с помощью критерия Шапиро – Уилка. Нормально распределенные данные описывали как среднее арифметическое и стандартное отклонение с 95%-ным доверительным интервалом (M ± SD; 95 % ДИ). Данные с распределением, отличным от нормального, представляли в виде медианы и межквартильного интервала (Me [Q₁– Q₃]). Для сравнения двух групп применяли t-критерий Стьюдента (при нормальном распределении) или U-критерий Манна – Уитни (при распределении, отличном от нормального). Качественные признаки сравнивали с использованием точного критерия Фишера. Прогностическую модель эффективности терапии строили методом бинарной логистической регрессии с пошаговым отбором предикторов. Точность модели оценивали с помощью ROC-анализа. Рассчитывали площадь под ROC-кривой (AUC, площадь под кривой) с 95%-ным доверительным интервалом (95 % ДИ). Оптимальное пороговое значение прогнозируемой вероятности (cut-off) определяли по максимальному индексу Юдена. Для выбранного порога вычисляли чувствительность (Se), специфичность (Sp), прогностическую ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Спустя 12 недель после начала лечения снижение клинической активности псориатического артрита было отмечено у 62,7 % (32 из 51), у 37,3 % пациентов (19 из 51) активность суставных проявлений не изменилась. В табл. 1 представлены исходные клинические показатели пациентов с псориатическим артритом, разделенные на группы в зависимости от результата лечения спустя 12 недель системной иммуносупрессивной терапии.

Таблица 1

Исходные клинические показатели пациентов с псориатическим артритом в зависимости от ответа на 12-недельную системную иммуносупрессивную терапию

Показатель		Результат лечения				р
		отсутствие эффекта (n = 19)		улучшение (n = 32)
		M ± SD	95 % ДИ	M ± SD	95 % ДИ
Возраст, лет		43,19 ± 11,31	39,11–47,26	49,53 ± 15,96	41,84–57,22	0,104
		Me	Q₁– Q₃	Me	Q₁– Q₃
PASI		18,00	17,00–19,00	29,00	21,00–52,50	< 0,001*
BSA		16,00	15,00–18,00	35,00	18,00–54,50	< 0,001*
Длительность заболевания, месяцев		12,00	7,50–20,00	14,00	3,50–22,00	0,704
Количество пациентов, абс. (%)
Пол	муж.	13 (40,6)		5 (26,3)		0,373
	жен.	19 (59,4)		14 (73,7)
Семейный анамнез	не отягощен.	28 (87,5)		13 (68,4)		0,146
	отягощен.	4 (12,5)		6 (31,6)

Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05); PASI ––международный индекс распространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index); BSA – индекс по шкале Body Surface Area (площадь поверхности тела).

Отмечено, что в группе пациентов с ответом на терапию метотрексатом исходные показатели PASI были выше по сравнению с таковыми в группе пациентов с отсутствием эффекта от терапии (медиана 29,0 против 18,0; p < 0,001), причем та же взаимосвязь была отмечена и для индекса BSA (медиана 35,0 против 16,0; p < 0,001). Также было установлено, что у пациентов с отсутствием эффекта на терапию семейный анамнез по псориазу чаще был не отягощен.

При анализе исходных значений иммунологических показателей пациентов с псориатическим артритом в зависимости от ответа на системную иммуносупрессивную терапию были получены следующие результаты (табл. 2).

Таблица 2

Исходные значения иммунологических показателей пациентов с псориатическим артритом в зависимости от ответа на 3-месячную иммуносупрессивную терапию

Показатель,пг/мл	Результат лечения				р
	Отсутствие эффекта (n = 19)		Улучшение (n = 32)
	Me	Q₁– Q₃	Me	Q₁– Q₃
IL-12	9,59	8,98–10,69	8,98	8,01–9,11	0,001*
IL-17	29,34	26,62–29,56	29,27	27,30–29,54	0,961
IL-23a	11,35	11,10–12,18	11,24	11,02–11,62	0,552
IL-26	14,20	12,38–15,51	15,85	13,23–18,42	0,131
ФНО-α	2,79	2,30–3,30	3,11	2,56–3,62	0,345
IL-4	4,63	2,56–8,08	4,66	2,49–8,80	1,000

Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05); IL-12 – интерлейкин 12; IL-17 – интерлейкин 17; IL-23а – интерлейкин 23а; IL-26 – интерлейкин 26; ФНО-α – фактор некроза опухоли альфа; IL-4 – интерлейкин 4.

В группе пациентов с улучшением состояния исходный уровень только IL-12 был ниже (р = 0,001) по сравнению с соответствующими данными в группе пациентов без эффекта от терапии. Исходные уровни остальных цитокинов не отличались от таковых у пациентов, ответивших на лечение, и пациентов, не ответивших на лечение.

Показатели, продемонстрировавшие статистические различия между группами пациентов в зависимости от результата лечения, были рассмотрены в качестве возможных предикторов исхода терапии метотрексатом у пациентов с псориатическим артритом. Была разработана прогностическая модель для определения вероятности наступления улучшения от лечения метотрексатом в течение 12 недель методом бинарной логистической регрессии.

P = 1 / (1 + e^-z) · 100 %,

z = 9,649 – 1,107 · IL-12,

где P – оценка вероятности эффективности лечения, z – значение логистической функции, IL-12 – концентрация IL-12 в сыворотке крови до лечения, пг/мл, e – экспонента (e = 2,7182 – константа); 9,649, 1,107 – коэффициенты, полученные экспериментально.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p < 0,001). Для оценки зависимости вероятности наступления улучшения спустя 12 недель приема метотрексата от значения логистической функции P был проведен ROC-анализ. AUC составила 0,771 (95 % ДИ: 0,629–0,912), что указывает на хорошую прогностическую точность модели.

Пороговое значение оценок вероятности P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,377. Отсутствие эффекта от лечения прогнозировалось при значении оценок вероятности P ниже данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 84,2 и 62,5 % соответственно (PPV 69,2 % и NPV 79,8 %).

Важным наблюдением нашей работы является то, что пациенты, ответившие на лечение, имели достоверно более высокие исходные показатели PASI и BSA. Иными словами, более тяжелые кожные проявления ассоциировались с лучшим ответом на системную иммуносупрессивную терапию. Этот феномен может быть объяснен несколькими механизмами. Во-первых, пациенты с более тяжелым течением псориаза имеют «больший потенциал» для регресса симптоматики, вследствие чего достижение порогового снижения PASI становится более вероятным. Во-вторых, в данной группе, вероятно, выше комплаентность вследствие большей выраженности симптомов.

Поскольку патогенез псориаза связан с нарушением регуляции иммунной системы, возникает вопрос о возможности использования исходных иммунологических показателей для прогнозирования ответа на терапию. Ключевую роль в патогенезе псориаза играет дисфункция различных субпопуляций Т-хелперов (Th-1, Th-2, Th-17, Treg). Эти клетки секретируют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли (ФНО-α), интерферон-g, а также интерлейкины (IL-2, IL-12/23, IL-17, IL-22), которые воздействуют на кератиноциты и поддерживают хроническое воспаление [11]. Взаимодействие и роль указанных цитокинов при псориазе хорошо известны и обсуждаются в ряде работ, в том числе в качестве терапевтических мишеней [12–14].

В нашем исследовании мы оценили исходные уровни IL-12, IL-17, IL-23a, IL-26, ФНО-α и IL-4 до начала терапии. Показатели двух центральных провоспалительных медиаторов при псориатическом артрите – IL-17 и ФНО-α – не различались в группах пациентов с улучшением и без ответа на лечение метотрексатом. Отсутствие различий может объясняться тем, что метотрексат не является прямым ингибитором данных цитокинов. Его терапевтическое действие опосредовано подавлением пролиферации лимфоцитов и активацией противовоспалительного аденозинового пути, а не селективным блокированием эффекторных молекул воспаления. Вероятно, уровни IL-17 и ФНО-α больше ассоциированы с тяжестью заболевания на момент начала лечения, но не являются прогностическими маркерами эффективности метотрексата.

В отличие от эффекторных цитокинов IL-17 и ФНО-α, которые отражают текущую активность воспаления, IL-12 участвует в более ранних этапах иммунного ответа – дифференцировке наивных Т-клеток в Th-1-направлении. Это делает его потенциально более информативным в качестве прогностического маркера. В нашем исследовании IL-12 продемонстрировал прогностическую значимость, что согласуется с данными литературы о роли IL-12 как биомаркера ответа на иммуносупрессивную терапию. В частности, уровни IL-12 в сыворотке крови и полиморфизмы в гене IL-12B рассматриваются в качестве перспективных биомаркеров ответа на лечение при псориатическом артрите [15]. Более низкий исходный уровень IL-12 у пациентов, ответивших на лечение, может отражать меньшую степень активации Th-1-опосредованного воспаления, которое эффективнее контролируется иммуносупрессивным действием метотрексата.

Выводы

В настоящем исследовании установлено, что более тяжелые исходные кожные проявления (по индексам PASI и BSA) ассоциируются с лучшим ответом на 12-недельное лечение метотрексатом. При оценке иммунологических параметров установлено, что исходные уровни цитокинов IL-17 и ФНО-α не обладают прогностической значимостью в отношении ответа на метотрексат. Ключевым результатом работы явилось выявление IL-12 в качестве перспективного прогностического биомаркера: более низкие исходные концентрации этого цитокина достоверно предсказывают последующее клиническое улучшение. Разработанная на основании этих данных прогностическая модель (AUC = 0,771; чувствительность 84,2 %, специфичность 62,5 %) может быть использована в клинической практике для персонализированной оценки риска неэффективности метотрексата у пациентов с псориатическим артритом.

Таким образом, результаты исследования вносят вклад в понимание прогностической ценности клинических и иммунологических данных при подборе терапии псориатического артрита и предлагают практический инструмент для оптимизации лечебной тактики. Для окончательной валидации предложенной модели необходимы дальнейшие многоцентровые исследования с большим объемом выборки.