Non-alcoholic fatty liver disease as a leading metabolic risk factor for severe COVID-19: a gender analysis

Full Text

Введение

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) быстро растет параллельно с резким ростом ожирения, сахарным диабетом (СД) 2-го типа и быстро становится наиболее распространенной причиной заболеваний печени в западных странах [1]. Предварительные данные свидетельствуют, что ожирение, как и другие компоненты метаболического синдрома (МС), могут усугублять течение COVID-19, в основном респираторные проявления и осложнения заболевания [2]. НАЖБП, являясь печеночным проявлением МС, представляет собой спектр таких заболеваний, как гепатоцеллюлярный стеатоз, стеатогепатит и фиброз, также необратимый цирроз печени [3; 4]. Недавно сообщалось о прямой связи НАЖБП с возникновением инфекции, в том числе более тяжелых, таких как внебольничная пневмония [5; 6]. Однако известно мало о том, что пациенты с НАЖБП также склонны к более тяжелому течению заболевания COVID-19. По данным литературы, нарушение функции печени встречается нередко у больных с тяжелым течением COVID‑19, у которых в 16–53 % случаев выявлено повышение показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) [7]. Помимо умеренного повышения показателей АСТ и АЛТ, дисфункция печени при СOVID-19 сопровождается умеренным повышением концентрации общего билирубина в крови [8]. Тем не менее НАЖБП нередко исключается при госпитализации пациентов данной категории из-за частого бессимптомного течения и неприменения современных КТ-исследований [9].

Цель исследования – оценить гендерную взаимосвязь между неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и тяжестью течения COVID-19, а также изучить влияние компонентов метаболического синдрома на риск тяжелого заболевания.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 105 пациентов, проходивших лечение в Бухарской областной инфекционной больнице в период с сентября 2020 по сентябрь 2022 г. Все пациенты были распределены на две группы. Основную группу составили 55 пациентов (52,4 %) с COVID-19 и установленной неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). В контрольную группу вошли 50 пациентов (47,6 %) с COVID-19 без признаков НАЖБП. Средний возраст пациентов основной группы составил 61,1 ± 11,1 года, тогда как в контрольной группе – 62,4 ± 11,7 года.

Пациенты, которые соответствовали любому из следующих критериев, считались имеющими тяжелое течение COVID-19 и были включены в данное исследование:

• респираторный дистресс (≥ 24 вдохов в минуту);
• сатурация кислорода ≤ 90 % в состоянии покоя;
• артериальное парциальное давление кислорода PaO₂/фракция вдыхаемого кислорода (FiO₂) ≤ 300 мм рт. ст.;
• объем поражения легочной ткани по данным КТ грудной клетки 50–75 % (КТ-3/КТ-4).

Критерием исключения были пациенты с вторичными причинами НАЖБП:

• алкогольная болезнь печени;
• лекарственное поражение печени;
• аутоиммунный гепатит;
• вирусный гепатит;
• холестатическое заболевание печени;
• метаболическое/генетическое заболевание печени.

Положительный результат смывов с ротоглотки и носовых мазков на COVID-19 определяли как положительный результат ПЦР-анализа с обратной транскриптазой в режиме реального времени.

У всех пациентов были изучены общие данные и выполнены следующие лабораторные методы: демографические данные (возраст, пол, ИМТ), наличие сопутствующих заболеваний (СД, метаболический синдром, артериальная гипертензия, курение); лабораторные анализы: уровень АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, общего билирубина, амилазы и С-реактивного белка в крови.

Всем пациентам сделана компьютерная томография во время текущей госпитализации, они были обследованы на НАЖБП путем ревизии визуализирующего исследования. НАЖБП диагностирована в соответствии с новым определением метаболически ассоциированной жировой болезни печени, согласно международному консенсусу экспертов от 2020 г. [5]. Также в исследование были включены пациенты, которым не выполнялась КТ во время госпитализации и у которых в анамнезе был установлен диагноз НАЖБП.

Количественные данные представлены как среднее и стандартное отклонение (СО). Непрерывные переменные сравнивались с использованием t-критерия Стьюдента. Для выявления достоверности различий между независимыми выборками использовали непараметрический критерий Манна – Уитни. Для сравнения связанных групп по количественным показателям использовался критерий Уилкоксона.

Многовариационный логистический регрессионный анализ использовался для оценки предикторов относительного риска развития тяжелой степени COVID-19. Отношение шансов (ОШ) и 95%-ный доверительный интервал (ДИ) рассчитывались по таблицам сопряженных признаков.

Данные обрабатывали с использованием программного обеспечения для статистического анализа SPSS 22.0.

Результаты и их обсуждение

В группе НАЖБП у 31 пациента (56,3 %) данный диагноз был поставлен с помощью компьютерной томографии, выполненной во время госпитализации в соответствии с новым определением метаболически ассоциированной жировой болезни печени, в остальных 24 случаях (43,7 %) – диагноз был поставлен по данным анамнеза.

Исходные характеристики пациентов: больные НАЖБП статистически чаще страдали ожирением (р = 0,015), артериальной гипертензией (р = 0,028), СД 2-го типа (р = 0,03), МС (р = 0,015) с более высоким уровнем гликированного гемоглобина (р = 0,036), ферментов функции печени в сыворотке крови, а также с частой дислипидемией и более низким количеством лимфоцитов (р = 0,036) по сравнению с группой без НАЖБП. Кроме того, у пациентов с НАЖБП было установлено более частое тяжелое течение COVID-19 по сравнению с таковым у пациентов без НАЖБП (34,5 против 18,0 % соответственно; р = 0,001). Исходные характеристики исследуемых групп представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая клиническая характеристика пациентов, n (%) или сред ± СО

Показатель	Общее количество (n = 105)	Группа с НАЖБП (n = 55)	Группа без НАЖБП (n = 50)	р
Возраст,  лет	58,2 ± 14,4	61,1 ± 11,1	62,4 ± 11,7	0,270
Женский пол, абс. (%)	68 (64,7)	38 (69,1)	30 (60,0)	0,048
Индекс массы тела	27,2 ± 2,8	30,6 ± 2,64	25,9 ± 4,8	0,015
Артериальная гипертензия, абс. (%)	58 (55,2)	36 (65,4)	22 (44,0)	0,028
Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%)	35 (33,3)	29,27 ± 4,13	31,37 ± 5,04	0,03
Метаболический синдром, абс. (%)	25 (23,8)	25 (45,4)	12 (24,0)	0,015
Курение, абс. (%)	19 (18,1)	15 (27,7)	11 (22,0)	0,047
СРБ, мг/л	2,3 ± 1,9	5,1 ± 1,3	2,7 ± 1,1	0,025
HbA1c, %	6,2 ± 0,8	7,0 ± 0,9	6,4 ± 0,3	0,036
Триглицериды, ммоль/л	1,8 ± 5,4	2,1 ± 0,2	1,68 ± 0,4	0,031
ЛПНП, ммоль/л	1,3 ± 0,5	1,4 ± 0,2	1,1 ± 0,3	0,045
ЛПВП, ммоль/л	0,8 ± 0,1	0,4 ± 0,1	0,8 ± 0,2	0,024
АСТ, Ед/л	128,4 ± 21,4	158,5 ± 18,8	132,4 ± 28,6	0,038
АЛТ, Ед/л	132,7 ± 19,3	153,7 ± 19,7	138,3 ± 21,2	0,025
Лимфопения, %	17 (16,2)	11 (20,0)	6 (12,0)	0,036

Примечание: НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени; СРБ – С-реактивный белок; HbA1c – гликированный гемоглобин; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; АСТ – аспартатаминотрансфераза; АЛТ – аланинаминотрансфераза.

 

Важно отметить, что в исследуемой когорте с НАЖБП тяжелое течение COVID-19 встречалось чаще, чем у пациентов без НАЖБП. Это визуально отражено на рис. 1 (n = 19; 34,5 % против n = 9; 18,0 %; р = 0,001).

 

Рис. 1. Частота тяжелого течения COVID-19 в зависимости от наличия НАЖБП

 

Пациенты с тяжелой формой COVID-19 больше страдали ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) 89,3 против 42,8 % (р = 0,031); чаще являлись активными курильщиками – 64,3 против 14,3 % (р = 0,001) соответственно. Они также демонстрировали более высокие концентрации СРБ – 4,8 ± 1,4 против 1,3 ± 1,2 мг/л (р = 0,002), более высокие уровни АСТ – 143,3 ± 16,7 против 82,3 ± 22,1 Ед/л (р < 0,001), АЛТ – 98,2 ± 18,4 против 69,5 ± 21,2 Ед/л (р < 0,001), ГГТ – 158,6 ± 48,7 против 110,6 ± 44,6 Ед/л (р = 0,005) и более низкое количество лимфоцитов 1,2 ± 0,8 против 1,5 ± 0,9 (10⁹/л) (р = 0,004) (табл. 2).

 

Таблица 2. Сравнительная клиническая характеристика пациентов в зависимости от наличия тяжелой степени COVID-19, n (%) или сред ± СО

Показатель	Тяжелая степень COVID-19 (n = 37)	Нетяжелая степень COVID-19 (n = 68)	р
Возраст, лет	59,8 ± 12,4	60,2 ± 10,4	0,340
Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), абс. (%)	25 (89,3)	33 (42,8)	0,031
Артериальная гипертензия, абс. (%)	24 (85,7)	39 (50,6)	0,004
Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%)	29,27 ± 4,13	31,37 ± 5,04	0,03
Метаболический синдром, абс. (%)	19 (67,8)	15 (19,5)	0,005
Активное курение, абс. (%)	18 (64,3)	11 (14,3)	0,001
СРБ, мг/л	4,8 ± 1,4	1,3 ± 1,2	0,002
HbA1c, %	7,2 ± 0,8	6,2 ± 0,7	0,048
АСТ, Ед/л	143,3 ± 16,7	82,3 ± 22,1	0,001
АЛТ, Ед/л	98,2 ± 18,4	69,5 ± 21,2	0,002
ГГТ, Ед/л	158,6 ± 48,7	110,6 ± 44,6	0,005
Лимфоциты, 109/л	1,2 ± 0,8	1,5 ± 0,9	0,004

Примечание: COVID-19 – коронавирусная болезнь-19; СРБ – С-реактивный белок; HbA1c – гликированный гемоглобин; АСТ – аспартатаминотрансфераза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза.

 

Исходя из данных множественной логистической регрессии с целью изучения взаимосвязи между НАЖБП и степени тяжести COVID-19, пациенты с НАЖБП с большей вероятностью имели тяжелое течение заболевания COVID-19 (отношение шансов (ОШ) 4,13 (1,85–14,85; 95%-ный доверительный интервал (ДИ)), р = 0,002).

Многовариантный логистический регрессионный анализ предикторов тяжелой степени COVID-19. Были рассчитаны адаптированные ОШ (на возраст, курение, ИМТ и компоненты МС для НАЖБП у обоих полов (табл. 3). При этом логистический регрессионный анализ показывает, что НАЖБП (мужчины: ОШ 3,18, 95 % ДИ: 3,10–3,69, р = 0,004; женщины: ОШ 4,17 (4,08–4,58); 95 % ДИ, р = 0,001), ожирение (мужчины: ОШ 2,58 (2,08–2,98); 95 % ДИ, р = 0,002; женщины: ОШ 3,49 (2,87–4,11); 95 % ДИ, р = 0,015), метаболический синдром (мужчины: ОШ 3,18 (3,0–3,48); 95 % ДИ, р = 0,004; женщины: ОШ 3,54 (3,29–3,87); 95 % ДИ, р = 0,003), СД (мужчины: ОШ 1,32 (0,6–2,91); 95 % ДИ, р = 0,02; женщины: ОШ 0,95 (0,84–1,09); 95 % ДИ, р = 0,04), курение (мужчины: ОШ 9,94 (3,16–31,22); 95 % ДИ, р < 0,001; женщины: ОШ 11,37 (4,36–29,63); 95 % ДИ, р = 0,07) были связаны с тяжелой формой COVID-19.

 

Таблица 3. Предикторы тяжелой степени COVID-19 в зависимости от пола

Параметр	Мужчины ОШ (95 % ДИ)	р	Женщины ОШ (95 % ДИ)	р
НАЖБП	3,18 (3,10–3,69)	0,004	4,17 (4,08–4,58)	0,001
Ожирение	2,58 (2,08–2,98)	0,002	3,49 (2,87–4,11)	0,015
Метаболический синдром	3,18 (3,0–3,48)	0,004	3,54 (3,29–3,87)	0,003
Сахарный диабет 2-го типа	1,32 (0,6–2,91)	0,02	0,95 (0,84–1,09)	0,04
Курение	9,94 (3,16–31,22)	< 0,001	11,37 (4,36–29,63)	0,07

Примечание: НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал.

 

Полученные результаты исследования перекликаются с данными ряда авторов касательно существующей статистически значимо связи между НАЖБП и тяжестью течения COVID-19 [10]. Однако в упомянутых исследованиях внимание было сосредоточено на ожирении и пациентах с жировой болезнью печени, ассоциированной с метаболическим синдромом, в то время как наше исследование показало связь между тяжестью COVID-19 и НАЖБП независимо от наличия МС и/или его компонентов.

Ранее опубликованные данные также свидетельствуют, что пациенты, страдающие ожирением и НАЖБП, подвержены повышенному риску тяжелого течения COVID-19 по сравнению с пациентами, не страдающими ожирением [2; 10], но также и НАЖБП при отсутствии ожирения и/или МС по-прежнему играет роль значительного фактора риска обострения или тяжелого течения COVID-19.

Наше исследование было разработано для оценки возможной связи между НАЖБП и тяжестью течения COVID-19, а также анализа других компонентов МС, которые могут коррелировать с тяжестью течения COVID-19. Как уже отмечалось, ранее опубликованные данные сообщали, что НАЖБП тесно связана с несколькими компонентами МС [11–13] и представляет собой печеночное проявление МС. Все компоненты МС, в основном ожирение, а также гипертония и диабет, были связаны с тяжелым течением COVID-19 [14], поскольку у пациентов с НАЖБП были худшие параметры МС с более высокой его распространенностью [11].

Также мы оценили ОШ наличия НАЖБП в отношении степени тяжести COVID-19 в зависимости от пола. По нашим данным, очевидно, что женщины с НАЖБП имеют повышенный риск развития тяжелого течения COVID-19, нежели мужчины. По многовариантному логистическому регрессионному анализу видно, что курение и НАЖБП сильнее связаны с тяжелым COVID-19 у обоих полов, а СД 2-го типа почти не влияет на данное состояние у женщин (рис. 2).

 

Рис. 2. Предикторы тяжелой степени COVID-19 в зависимости от пола (лог-шкала OR): НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени; СД – сахарный диабет 2-го типа. Линия ln (OR) = 0 соответствует OR = 1 (нет эффекта)

 

Согласно данным литературы, связь между тяжестью течения COVID-19 и НАЖБП как таковой, независимо от наличия МС, составляет от 14,8 до 53 % [15]. В нашем исследовании распространенность тяжелой формы COVID-19 среди пациентов с НАЖБП встречается чаще, чем у пациентов без НАЖБП: 49,1 против 20,0 % (р < 0,04). Более того, эта ассоциация сохранялась даже после полной корректировки групп в отношении сопоставимости [16].

Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Основным из них является его ретроспективный характер. Кроме того, лишь у ограниченного числа пациентов с COVID-19 была выполнена КТ, использованная для диагностики неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Вместе с тем положительной стороной данного исследования является акцент на необходимости комплексного подхода к лечению пациентов с тяжелым течением COVID-19 с учетом сопутствующих состояний, таких как ожирение, артериальная гипертензия и МС.

Выводы

Многовариантный логистический анализ подтвердил, что НАЖБП и курение являются самыми сильными независимыми предикторами тяжелого течения COVID-19 у представителей обоих полов, при этом у женщин с НАЖБП риск тяжелого течения заболевания был выше, чем у мужчин. Этот риск сохраняется независимо от наличия МС и его компонентов, таких как ожирение, гипертония и СД 2-го типа. Полученные результаты подчеркивают необходимость комплексного подхода к ведению пациентов с COVID-19, особенно у лиц с НАЖБП и сопутствующими метаболическими нарушениями, с целью снижения вероятности тяжелых исходов. Потенциальная роль компонентов НАЖБП и метаболического синдрома в развитии тяжелого течения COVID-19 требует дальнейшего изучения в рамках крупных рандомизированных проспективных исследований с включением более широкой когорты пациентов.

About the authors

M. M. Abdurakhmаnov

Bukhara State Medical Institute named after Abu Ali ibn Sino

Author for correspondence.
Email: hur-surg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8394-5453

DSc in Medicine, Professor, Department of Surgical Diseases in Family Medicine

Uzbekistan, Bukhara

H. D. Tagaeva

Bukhara State Medical Institute named after Abu Ali ibn Sino

Email: hur-surg@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-7587-6364

Assistant, Department of Infectious Diseases and Pediatric Infectious Diseases

Uzbekistan, Bukhara

A. R. Oblokulov

Bukhara State Medical Institute named after Abu Ali ibn Sino

Email: hur-surg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8807-3081

DSc in Medicine, Professor, Department of Infectious Diseases and Pediatric Infectious Diseases

Uzbekistan, Bukhara

K. A. Umedov

Samarkand State Medical University

Email: hur-surg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9498-4335

PhD in Medicine, Assistant, Department of Surgical Diseases No. 2

Uzbekistan, Samarkand

Z. M. Abdurakhmanov

Bukhara State Medical Institute named after Abu Ali ibn Sino

Email: hur-surg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0444-9791

PhD in Medicine, Associate Professor, Department of Surgical Diseases in Family Medicine

Uzbekistan, Bukhara

References

Supplementary files