Perm Medical JournalPerm Medical JournalПермский медицинский журнал (сетевое издание "Perm medical journal")0136-14492687-1408Eco-Vector53066710.17816/pmj40310-19Original studiesОригинальные исследованияResearch ArticleImplantation microenvironment in chronic endometritisМикросреда имплантации при хроническом эндометритеhttps://orcid.org/0000-0003-3883-3967PolinaM. L.ПолинаМ. Л.
Russian Federation

Сandidate of Medical Sciences, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology with Course of Perinatology,

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

polina.ml@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7916-0212VityazevaI. I.ВитязеваИ. И.
Russian Federation

MD, PhD, Head of the Department of Assisted Reproductive Technologies

доктор медицинских наук, заведующая отделением вспомогательных репродуктивных технологий

polina.ml@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5882-9995OrdiyantsI. M.ОрдиянцИ. М.
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with Course of Perinatology

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

polina.ml@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7236-9486LebedevaM. G.ЛебедеваМ. Г.
Russian Federation

Сandidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with Course of Perinatology

кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

polina.ml@mail.ruSheleninaL. A.ШеленинаЛ. А.
Russian Federation

doctor of the Gynecological Department

врач гинекологического отделения

polina.ml@mail.ruZakharovaP. N.ЗахароваП. Н.
Russian Federation

postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology

аспирант кафедры акушерства и гинекологии факультета постдипломного обучения врачей

polina.ml@mail.ruDouglasN. I.ДугласН. И.
Russian Federation

MD, PhD, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Faculty of Postgraduation Training

доктор медицинских наук, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии факультета последипломного обучения врачей

polina.ml@mail.ruPeoples' Friendship University of RussiaМедицинский институт Российского университета дружбы народовNational Medical Research Center of EndocrinologyНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииF.I. Inozemtsev City Clinical HospitalГородская клиническая больница имени Ф.И. ИноземцеваMedical Institute of the North-Eastern Federal University named after M.K. AmmosovМедицинский институт Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова0707202340310190607202306072023Copyright ©; 2023, Polina M.L., Vityazeva I.I., Ordiyants I.M., Lebedeva M.G., Shelenina L.A., Zakharova P.N., Douglas N.I.Copyright ©; 2023, Полина М.Л., Витязева И.И., Ордиянц И.М., Лебедева М.Г., Шеленина Л.А., Захарова П.Н., Дуглас Н.И.2023Polina M.L., Vityazeva I.I., Ordiyants I.M., Lebedeva M.G., Shelenina L.A., Zakharova P.N., Douglas N.I.Полина М.Л., Витязева И.И., Ордиянц И.М., Лебедева М.Г., Шеленина Л.А., Захарова П.Н., Дуглас Н.И.https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/530667

Objective. To study the immune patterns of the endometrium in women with infertility of uterine genesis in the phase of "implantation window".

Materials and methods. Forty-two infertile women of reproductive age were prospectively examined. At the first stage, the contingent of women was divided into groups in accordance with the causes of infertility diagnosed before the current treatment: with chronic endometritis (CE) (n = 10); with tubal peritoneal infertility (TPI) (n = 32). A comprehensive examination of women included sonography of pelvic organs, hysteroscopy, examination of endometrial material in the period of the "implantation window" (morphological, immunohistochemical, real time (RT) PCR study,). The resulting for distinguishing molecular phenotypes of chronic inflammation (n = 30) and "normal" endometrium (n = 12) were the data of immunohistochemical studies of the immune profile (in the glandular epithelium and stromal cells (TNF-α, IL-10, NRF2, GM-CSF and CXCL16), in the glandular epithelium – BCA1, in the stroma – TGF-β) compared with the indicators of healthy fertile women (control group, n = 10).

CE was verified based on pathomorphological and immunohistochemical studies (CD 138+).

Results. Structural features of the endometrium in women with CE in the phase of the "implantation window" corresponded to the average stage of secretion in 36.4 %; variants of "out-of-phase" were identified in 63.6 % (late stage of the proliferation phase (16.7 %), dissociated development (13.3 %), early stage of the secretion phase (43.3 %)).

Molecular characteristics of the immunologically tolerant endometrium, favorable for implantation, are determined by the balanced production of pro-and anti-inflammatory cytokines, growth factors and chemokines.

Aggressive "microenvironment" in the endometrium of women with the phenotype of chronic inflammation was determined by the dominant of proinflammatory cytokines of the Th1/Th17 profile (an increase in comparison with the control of the expression level of TNF-α and GM-CSF – by 1.1 times and 1.2 times, in the glandular epithelium of chemokines CXCL16 and BCA1 – by 1.2 times, CXCL16 in the stroma – in 1.2 times) on the background of reduced production of protective factors (TGF-β (1 point), IL-10 (in the glandular epithelium – by 2 times, in the stroma – by 1.8 times), NRF2.

Conclusions. Different molecular characteristics of the endometrium in women with TPI and CE determine the heterogeneity of potencies for blastocyst implantation.

Цель. Изучить иммунные профили эндометрия женщин с бесплодием маточного генеза в фазу «имплантационного окна».

Материалы и методы. Выполнено проспективное обследование 42 бесплодных женщин репродуктивного возраста: с хроническим эндометритом (ХЭ) (n = 10) и с трубно-перитонеальным (ТПБ) (n = 32), включающее сонографию органов малого таза, гистероскопию, исследование образцов эндометрия в период «имплантационного окна» (морфологическое, иммуногистохимическое (ИГХ)). Результирующими для выделения молекулярных фенотипов хронического воспаления (n = 30) и «нормального» эндометрия (n = 12) стали данные ИГХ-исследования (в железистом эпителии и строме (TNF-α, IL-10, NRF2, GM-CSF и CXCL16), в железистом эпителии – ВСА1, в строме – TGF-β). В группу с «нормальным» фенотипом эндометрия также вошли женщины контрольной группы (n = 10), всего n = 20.

Результаты. Структурные особенности эндометрия женщин с ХЭ в фазу «имплантационного окна» соответствовали средней стадии фазы секреции в 36,4 %; варианты «несинфазного» функционирования выявлены у 63,6 %. Агрессивную «микросреду» в эндометрии женщин с фенотипом хронического воспаления определяла доминанта провоспалительных цитокинов профиля Th1/Th17 (возрастание в сравнении с контролем уровня экспрессии TNF-α и GM-CSF – в 1,1 и в 1,2 раза соответственно, в железистом эпителии – хемокинов СXCL16 и BCA1 – в 1,2 раза, СXCL16 в строме – в 1,2 раза) на фоне сниженной продукции защитных факторов (TGF-β (1 балл), IL-10 (в железистом эпителии – в 2 раза, в строме – в 1,8 раз), NRF2).

Выводы. Различные иммунные характеристики эндометрия женщин с ТПБ и ХЭ определяют неоднородность потенций для имплантации бластоцисты.

Endometrial immune profileperiod of implantation windowmolecular phenotypephenotype of chronic inflammationphenotype of normal endometriumИммунный профиль эндометрияпериод имплантационного окнамолекулярный фенотипфенотип хронического воспаленияфенотип нормального эндометрияMaurya V.K., DeMayo F.J., Lydon J.P. Illuminating the “black box” of progesterone-dependent embryo implantation using engineered mice. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 640907.Mihaleva L.M., Boltovskaya M.N., Mihalev S.A., Babichenko I.I., Vandysheva R.A. Endometrial dysfunction caused by chronic endometritis: сlinical and morphological aspects. Arhiv patologii 2017; 79 (6): 22–29 (in Russian).Михалева Л.М., Болтовская М.Н., Михалев С.А., Бабиченко И.И., Вандышева Р.А. Клинико-морфологические аспекты эндометриальной дисфункции, обусловленной хроническим эндометритом. Архив патологии 2017; 79 (6): 22–29.Duffy J.M.N, Adamson G.D., Benson E., Bhattacharya S., Bofill M., Brian K. Top 10 priorities for future infertility research: an international consensus development study. Hum Reprod. 2020; 35: 2715–24.Duffy J.M.N, Adamson G.D., Benson E., Bhattacharya S., Bofill M., Brian K. Top 10 priorities for future infertility research: an international consensus development study. Hum Reprod 2020; 35: 2715–24.Gellersen B., Brosens J.J. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr Rev. 2014; 35: 851–905.Lee S.K., Kim C.J., Kim D.J., Kang J.H. Immune cells in the female reproductive tract. Immune Netw. 2015; 15: 16–26.Kitaya K., Yasuo T. Immunohistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2011. 66 (5): 410–415.Kitaya K., Yasuo T. Immunohistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2011; 66 (5): 410–415.Gkrozou F., Tsonis O., Dimitriou E., Paschopoulos M. In women with chronic or subclinical endometritis is hysteroscopy suitable for setting the diagnosis? A systematic review. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2020; 46: 1639–1650.Gkrozou F., Tsonis O., Dimitriou E., Paschopoulos M. In women with chronic or subclinical endometritis is hysteroscopy suitable for setting the diagnosis? A systematic review. J. Obstet. Gynaecol. Res 2020; 46: 1639–1650.Wu D., Kimura F., Zheng L., Ishida M., Niwa Y., Hirata K., Takebayashi A., Takashima A., Takahashi K., Kushima R., Zhang G., Murakami T. Chronic endometritis modifies decidualization in human endometrial stromal cells. Reprod Biol Endocrinol. 2017; 15 (1): 16.Kasius J.C., Fatemi H.M., Bourgain C. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome. Fertil. Steril. 2011; 96 (6): 1451–1456.Kasius J.C., Fatemi H.M., Bourgain C. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome. Fertil. Steril 2011; 96 (6): 1451–1456.Wu L., Liao A., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. T cell-related endometrial gene expression in normal and complicated pregnancies. In: Kwak-Kim J. editor. Endometrial Gene Expression: An Emerging Paradigm for Reproductive Disorders. Cham: Springer International Publishing 2020; 51–66.Rahmati M., Petitbarat M., Dubanchet S., Bensussan A., Chaouat G., Ledee N. Colony stimulating factors 1, 2, 3 and early pregnancy steps: from bench to bedside. Journal of Reproductive Immunology 2015; 109: 1–6.Roberton S.A., Care A.S., Moldenhauer L.M. Regulatory T Cells in Embryo Implantation and the Immune Response to Pregnancy. J. Clin. Invest. 2018; 128: 4224–4235.Yen M., Donma O., Yildizfer F., Ekmekci O., Asli Karatas Kul Z., Esat Imal A., Keser Z., Cagil E., Mengi M., Ekmekci H., Sahmay S., Donma M. Association of fetuin A, adiponectin, interleukin 10 and total antioxidant capacity with IVF outcomes. Iran J Reprod Med. 2014; 12 (11): 747–54.Yen M., Donma O., Yildizfer F., Ekmekci O., Asli Karatas Kul Z., Esat Imal A., Keser Z., Cagil E., Mengi M., Ekmekci H., Sahmay S., Donma M. Association of fetuin A, adiponectin, interleukin 10 and total antioxidant capacity with IVF outcomes. Iran J Reprod Med 2014; 12 (11): 747–54.Wang D., DuBois R.N. Immunosuppression associated with chronic inflammation in the tumor microenvironment. Carcinogenesis 2015; 36: 1085–1093.Gnainsky Y., Granot I., Aldo P.B., Barash A., Or Y., Schechtman E., Mor G., Dekel N. Local injury of the endometrium induces an inflammatory response that promotes successful implantation. Fertil Steril. 2010; 94 (6): 2030–6.Choi Y., Kim H.R., Lim E.J., Park M., Yoon J.A., Kim Y.S., Kim E.K., Shin J.E., Kim J.H., Kwon H., Song H., Choi D.H. Integrative Analyses of Uterine Transcriptome and MicroRNAome Reveal Compromised LIF-STAT3 Signaling and Progesterone Response in the Endometrium of Patients with Recurrent/Repeated Implantation Failure (RIF). PLoS One 2016; 11 (6): e0157696.Vannuccini S., Clifton V.L., Fraser I.S., Taylor H.S., Critchley H., Giudice L.C., Petraglia F. Infertility and reproductive disorders: impact of hormonal and inflammatory mechanisms on pregnancy outcome. Hum Reprod Update 2016; 22 (1): 104–15.Zenclussen A.C., Hämmerling G.J. Cellular Regulation of the Uterine Microenviroment That Enables Embryo Implantation. Front Immunol. 2015; 6: 321.Paul M.K., Bisht B., Darmawan D.O., Chiou R., Ha V.L., Wallace W.D., Chon A.T., Hegab A.E., Grogan T., Elashoff D.A., Alva-Ornelas J.A., Gomperts B.N. Dynamic changes in intracellular ROS levels regulate airway basal stem cell homeostasis through Nrf2-dependent Notch signaling. Cell Stem Cell. 2014; 15 (2): 199–214.Dekel N., Gnainsky Y., Granot I., Racicot K., Mor G. The Role of Inflammation for a Successful Implantation. Am J Reprod Immunol. 2014; 72 (2): 141–7.