Perm Medical JournalPerm Medical JournalПермский медицинский журнал (сетевое издание "Perm medical journal")0136-14492687-1408Eco-Vector62916110.17816/pmj41159-72Original studiesОригинальные исследованияResearch ArticleAssociation of polymorphic variants of HHIP, ADRB2 and IL-33 genes with clinical manifestations of bronchial asthma in childrenАссоциация полиморфных вариантов генов HHIP, ADRB2 и IL-33 с клиническими проявлениями бронхиальной астмы у детейhttps://orcid.org/0000-0002-0283-088XAlievaYu. S.АлиеваЮ. С.
Russian Federation

Assistant of the Department of Faculty and Hospital Pediatrics

ассистент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии

dolgomirovay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1751-5532FurmanE. G.ФурманЕ. Г.
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Faculty and Hospital Pediatrics

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой факультетской педиатрии и госпитальной педиатрии

dolgomirovay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6395-0407KondratyevaE. I.КондратьеваЕ. И.
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Doctor of the Highest Category, Head of the Department of Genetics of Respiratory Diseases

доктор медицинских наук, профессор, врач высшей категории, заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза, заведующая кафедрой генетики болезней дыхательной системы Института высшего и дополнительного профессионального образования, заместитель директора по науке Научно-исследовательского клинического института детства Министерства здравоохранения Московской области

dolgomirovay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3043-8674LoshkovaE. V.ЛошковаЕ. В.
Russian Federation

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics, Associate Professor of the Department of Faculty Pediatrics with the Course of Childhood Diseases

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии, доцент кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета

dolgomirovay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7080-9142SheludkoV. S.ШелудькоВ. С.
Russian Federation

Candidate of Medical Sciences

кандидат медицинских наук, специалист отдела организационной поддержки научной деятельности управления по научно-исследовательской деятельности

dolgomirovay@mail.ruSokolovskyV. S.СоколовскийВ. С.
Israel

MD, PhD, Professor, Department of Physics

доктор медицинских наук, профессор кафедры физики

dolgomirovay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6700-532XPonomarevaM. S.ПономареваМ. C.
Russian Federation

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Faculty and Hospital Pediatrics

кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии

dolgomirovay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0901-7944KhuzinaE. A.ХузинаЕ. А.
Russian Federation

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Faculty and Hospital Pediatrics

кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии

dolgomirovay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0573-5386AishauovaR. R.АйшауоваР. Р.
Kazakhstan

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Childhood Diseases with the Courses of Cardiorheumatology and Gastroenterology

кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней с курсами кардиоревматологии и гастроэнтерологии

dolgomirovay@mail.ruE.A. Vagner Perm State Medical UniversityПермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. ВагнераN.P. Bochkov Research Centre for Medical GeneticsМедико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаSiberian State Medical UniversityСибирский государственный медицинский университетBen-Gurion University of the NegevУниверситет Бен-Гуриона в НегевеAstana Medical UniversityМедицинский университет Астана1501202441159721603202416032024Copyright ©; 2024, Eco-VectorCopyright ©; 2024, Эко-Вектор2024Eco-VectorЭко-Векторhttps://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/629161

Objective. To study the association of polymorphic variants HHIP, ADRB2 and IL-33 genes with phenotypes of clinical course of bronchial asthma in children and effective treatment.

Materials and methods. 90 patients aged from 5 to 17 with the diagnosis of bronchial asthma were included in the investigation. Diagnostic procedures were carried out in all the patients. They included the study of genetic polymorphism of HHIP, ADRB2 and IL-33 genes to establish the association with the clinical phenotypes, findings of laboratory and instrumental study determining the course of bronchial asthma and the degree of its control.

Results. The study of polymorphism of HHIP, ADRB2 and IL-33 genes in children with bronchial asthma with different phenotypes of the disease revealed the association of genetic polymorphism with the severity of course of the disease as well as concomitant diseases. It was determined that allele T of genetic variant rs12504628 (T>C) of HHIP gene reduces the risk of a severe course of BA. Its protective role in the development of drug allergy was also proved. Genotype AA of ADRB2 gene is associated with reduced risks of the development of congenital defects of the tracheobronchial tree in BA. Polymorphic variants in the 4th and 6th exon of IL-33 gene are more frequently associated with moderate and severe course of asthma and base substitution in the 4th and 6th exon are associated with the severe course.

Conclusions. Associations of polymorphic variants of HHIP, ADRB2 and IL-33 genes with clinical manifestations of BA in children are determined in this study. They can be considered in a personalized monitoring of the patients and can help to control the disease totally.

Цель. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов HHIP, ADRB2 и IL-33 с фенотипами клинического течения бронхиальной астмы (БА) у детей и эффективностью терапии заболевания.

Материалы и методы. В исследование включены 90 пациентов в возрасте от 5 до 17 лет с установленным диагнозом бронхиальной астмы. Всем пациентам были проведены диагностические процедуры, включающие исследование генетического полиморфизма генов HHIP, ADRB2 и IL-33 для установления связи с клиническими фенотипами, показателями лабораторных, инструментальных исследований, определяющими течение бронхиальной астмы и степень контроля заболевания.

Результаты. Проведенное исследование полиморфизмов генов HHIP, ADRB2 и IL-33 у детей, страдающих БА, с разными фенотипами заболевания выявило ассоциацию между полиморфизмами генов и тяжестью заболевания, а также с сопутствующими заболеваниями. Установлено, что аллель Т генетического варианта rs12504628 (T > C) гена HHIP снижает риск реализации тяжелой БА, а также доказана его протективная роль в отношении реализации лекарственной аллергии. Генотипа АА гена ADRB2 ассоциирован со снижением риска реализации врожденных пороков развития трахеобронхиального дерева на фоне БА. Полиморфные варианты в 4-м и 6-м экзонах гена IL-33 чаще сочетаются со среднетяжелой и тяжелой астмой, а замены нуклеотидов в экзонах 4 и 6 ассоциированы с тяжелым течением БА.

Выводы. В данном исследовании установлены ассоциации полиморфных вариантов генов HHIP, ADRB2 и IL-33 с клиническими проявлениями бронхиальной астмы у детей, которые могут учитываться при персонализированном наблюдении за этими пациентами, и помочь в достижении полного контроля над заболеванием.

Genetic polymorphismbronchial asthmachildrenseverity of asthmalevel of controlполиморфизм геновбронхиальная астмадети степень тяжести астмыуровень контроляGlobal burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020; 396 (10258): 1204–1222. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9Жмуров Д.В., Парфентева М.А., Семенова Ю.В. Бронхиальная астма. Colloquium-journal 2020; 14: 66–72. DOI: 10.24411/2520-6990-2020-11894 / Zhmurov D.V., Parfenteva M.A., Semenova Ju.V. Bronchial asthma. Colloquium-journal 2020; 14: 66–72. DOI: 10.24411/2520-6990-2020-11894 (in Russian).Овсянников Д.Ю., Фурман Е.Г., Елисеева Т.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Российский университет дружбы народов (РУДН) 2019; 211–217. / Ovsjannikov D.Ju., Furman E.G., Eliseeva T.I. Bronchial asthma in children. Mоscоw: RUDN University 2019;211–217 (in Russian).Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J., Bousquet J., Drazen J.M., FitzGerald J.M., Gibson P., Ohta K., O'Byrne P., Pedersen S.E., Pizzichini E., Sullivan S.D., Wenzel S.E., Zar H.J. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. European Respiratory Journal 2008; 31 (1): 143–178. DOI: 10.1183/09031936.00138707.Allegra L., Cremonesi G., Girbino G., Ingrassia E., Marsico S., Nicolini G., Terzano C. Real-life prospective study on asthma control in Italy: cross-sectional phase results. Respiratory Medicine 2012; 106 (2): 205–214. DOI: 10.1016/j.rmed.2011.10.001Черкашина И., Никулина С., Логвиненко Н., Максимов В., Либердовская Е. Клинико-генетический анализ больных бронхиальной астмой. Пульмонология 2009; 2: 77–81. DOI: 10.18093/0869-0189-2009-2-77-81. / Cherkashina I., Nikulina S., Logvinenko N., Maksimov V., Liberdovskaja E. Clinical and genetic analysis of patients with bronchial asthma. Pulmonology 2009; 2: 77–81. DOI: 10.18093/0869-0189-2009-2-77-81 (in Russian).Пономарёва М.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А., Ярулина А.М. Семейный полиморфизм гена ADRB2 при бронхиальной астме в детском возрасте. Пермский медицинский журнал 2015; 32 (5): 30–36. DOI: 10.17816/pmj32530-36 / Ponomarjova M.S., Furman E.G., Huzina E.A., Jarulina A.M. Family polymorphism of the ADRB2 gene in bronchial asthma in childhood. Perm Medical Journal 2015; 32 (5): 30–36. DOI: 10.17816/pmj32530-36 (in Russian).Черкашина И.И., Разводовская А.В., Никулина С.Ю., Шестовицкий В.А., Воевода М.И., Максимов В.Н., Аверьянов А.Б., Чернова А.А. Полиморфизмы некоторых генов у больных бронхиальной астмой жителей Красноярска. Пульмонология 2016; 26 (3): 293–302. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-3-293-302 / Cherkashina I.I., Razvodovskaya A.V., Nikulina S.Yu., Shestovitskiy V.A., Voevoda M.I., Maksimov V.N., Aver'yanov A.B., Chernova A.A. Genetic polymorphisms in asthmatic patients living at Krasnoyarsk. Pulmonologiya 2016; 26 (3): 293–302. DOI: 10.18093/0869-0189-2016-26-3-293-302 (in Russian).Li X., Howard T.D., Moore W.C., Ampleford E.J., Li H., Busse W.W., Calhoun W.J., Castro M., Chung K.F., Erzurum S.C., Fitzpatrick A.M., Gaston B., Israel E., Jarjour N.N., Teague W.G., Wenzel S.E., Peters S.P., Hawkins G.A., Bleecker E.R., Meyers D.A. Importance of hedgehog interacting protein and other lung function genes in asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011; 127 (6): 1457–65.Korppi M., Teräsjärvi J., Lauhkonen E., Huhtala H., Nuolivirta K., He Q. IL-33 rs1342326 gene variation is associated with allergic rhinitis at school age after infant bronchiolitis. Acta Paediatrica 2020; 109 (10): 2112–2116. DOI: 10.1111/apa.15175. PMID: 31955459.Wang Y., Wang L., Hua S. Interleukin-33 in children with asthma: A systematic review and meta-analysis. Allergologia et Immunopathologia 2017; 45 (4): 387–392. DOI: 10.1016/j.aller.2016.12.007Saikumar Jayalatha A.K., Hesse L., Ketelaar M.E., Koppelman G.H., Nawijn M.C. The central role of IL-33/IL-1RL1 pathway in asthma: From pathogenesis to intervention. Pharmacology & Therapeutics 2021; 225 (9): 107847. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.107847Телепнёва Р.С., Евсеева Г.П., Наговицына Е.Б., Супрун С.В., Лебедько О.А. Полиморфизм гена ADRB2 у детей с бронхиальной астмой и ожирением. Бюллетень физиологии и патологии дыхания 2020; 77 / Telepnjova R.S., Evseeva G.P., Nagovicyna E.B., Suprun S.V., Lebed'ko O.A. ADRB2 gene polymorphism in children with bronchial asthma and obesity. Bulletin of Physiology and Pathology of Respiration 2020; 77 (in Russian).Cayrol C., Girard J.P. Interleukin-33 (IL-33): A nuclear cytokine from the IL-1 family. Immunological Reviews 2018; 281 (1): 154–168. DOI: 10.1111/imr.12619Charrad R., Kaabachi W., Berraies A., Hamzaoui K., Hamzaoui A. IL-33 gene variants and protein expression in pediatric Tunisian asthmatic patients. Cytokine 2018; 104: 85–91.Ketelaar M.E., Portelli M.A., Dijk F.N., Shrine N., Faiz A., Vermeulen C.J., Xu C.J., Hankinson J., Bhaker S., Henry A.P., Billington C.K., Shaw D.E., Johnson S.R., Benest A.V., Pang V., Bates D.O., Pogson Z.E.K., Fogarty A., McKeever T.M., Singapuri A., Heaney L.G., Mansur A.H., Chaudhuri R., Thomson N.C., Holloway J.W., Lockett G.A., Howarth P.H., Niven R., Simpson A., Tobin M.D., Hall I.P., Wain L.V., Blakey J.D., Brightling C.E., Obeidat M., Sin D.D., Nickle D.C., Bossé Y., Vonk J.M., van den Berge M., Koppelman G.H., Sayers I., Nawijn M.C. Phenotypic and functional translation of IL33 genetics in asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2021; 147 (1): 144–157.Smith D., Helgason H., Sulem P., Bjornsdottir U.S., Lim A.C., Sveinbjornsson G., Hasegawa H., Brown M., Ketchem R.R., Gavala M., Garrett L., Jonasdottir A., Jonasdottir A., Sigurdsson A., Magnusson O.T., Eyjolfsson G.I., Olafsson I., Onundarson P.T., Sigurdardottir O., Gislason D., Gislason T., Ludviksson B.R., Ludviksdottir D., Boezen H.M., Heinzmann A., Krueger M., Porsbjerg C., Ahluwalia T.S., Waage J., Backer V., Deichmann K.A., Koppelman G.H., Bønnelykke K., Bisgaard H., Masson G., Thorsteinsdottir U., Gudbjartsson D.F., Johnston J.A., Jonsdottir I., Stefansson K. A rare IL33 loss-of-function mutation reduces blood eosinophil counts and protects from asthma. PLOS Genetics 2017; 13 (3): e1006659Contopoulos-Ioannidis D.G., Manoli E.N., Ioannidis J.P.A. Meta-analysis of the association of β2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2005; 115 (5): 963–972.Van der Plaat D.A., de Jong K., Lahousse L., Faiz A., Vonk J.M., van Diemen C.C., Nedeljkovic I., Amin N., Obeidat M., van Duijn C.M., Boezen H.M., Postma D.S. The Well-Known Gene HHIP and Novel Gene MECR Are Implicated in Small Airway Obstruction. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016; 194 (10): 1299–1302.Bártholo T.P., Porto L.C., Pozzan R., Nascimento A., Da Costa C.H. Evaluation Of HHIP Polymorphisms And Their Relationship With Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2019; 3 (14): 2267–2272.