Сверхэкспрессия дофаминового нейротрофического фактора мозга (CDNF) в гиппокампе усиливает социальный интерес у мышей линии C57BL/6J

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Дофаминовый нейротрофический фактор мозга (CDNF) – перспективное терапевтическое средство в контексте болезни Паркинсона (БП). Есть данные о связи нейропротекторных свойств CDNF с его регуляторным эффектом на реакцию несвернутых белков (UPR). Поведенческие и психологические симптомы являются неотъемлемой частью БП и других нейродегенеративных заболеваний. Однако сведения о влиянии CDNF на немоторное поведение весьма скудны. В связи с этим целью настоящей работы было изучение влияния сверхэкспрессии CDNF в гиппокампе на исследовательское, социальное, тревожно-подобное, депрессивно-подобное поведение и пространственное обучение, а также на экспрессию генов UPR у мышей линии C57Bl/6J. Через 4 недели после стереотаксической инъекции аденоассоциированного вирусного вектора AAV-CDNF, обеспечивающего сверхэкпрессию CDNF в дорсальном гиппокампе, мы обнаружили увеличение социального интереса в “трехкамерном социальном тесте”, числа и продолжительности социальных контактов в тесте “резидент-интрудер” в группе со сверхэкспрессией CDNF. При этом сверхэкспрессия CDNF не оказала эффекта на экспрессию генов UPR.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. В. Еремин

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, Новосибирск

Я. П. Каминская

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, Новосибирск

Т. В. Ильчибаева

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, Новосибирск

В. С. Науменко

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, Новосибирск

А. С. Цыбко

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: antoncybko@mail.ru
Россия, Новосибирск

Список литературы

  1. Seritan A.L. // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2023. V. 36. P. 435–460.
  2. Parkash V., Lindholm P., Peränen J., Kalkkinen N., Oksanen E., Saarma M. // Protein Eng. Des. Sel. 2009. V. 22. P. 233–241.
  3. Lõhelaid H., Saarma M., Airavaara M. // Pharmacol. Ther. 2024. V. 254. P. 108594.
  4. Walter P., Ron D. // Science. 2011. V. 334. P. 1081–1086.
  5. Lindholm P., Voutilainen M.H., Laurén J., Peränen J., Leppänen V.-M., Andressoo J.-O., Harvey B.K., Hämäläinen E., Kopra J., Saarma M. // Nature. 2007. V. 448. P. 73–77.
  6. Voutilainen M.H., Bäck S., Peränen J., Lindholm P., Raasmaja A., Männistö P.T., Saarma M., Andressoo J.-O. // Exp. Neurol. 2011. V. 228. P. 99–108.
  7. Airavaara M., Harvey B.K., Voutilainen M.H., Shen H., Chou J., Lindholm P., Laukkanen M.O., Tuominen R.K., Saarma M., Hoffer B.J. // Cell Transplant. 2012. V. 21. P. 1213–1223.
  8. Ren X., Zhang T., Gong X., Hu G., Ding W., Wang X. // Exp. Neurol. 2013. V. 248. P. 148–156.
  9. Bäck S., Peränen J., Galli E., Pulkkila P., Lonka-Nevalaita L., Tamminen T., Voutilainen M.H., Saarma M., Tuominen R.K., Andressoo J.-O. // Brain Behav. 2013. V. 3. P. 75–88.
  10. Garea-Rodríguez E., Eesmaa A., Lindholm P., Schlumbohm C., König J., Meller B., Hämäläinen E., Voutilainen M.H., Saarma M. // PLoS ONE. 2016. V. 11.
  11. Huttunen H.J., Saarma M. // Cell Transplant. 2019. V. 28. P. 349–366.
  12. Stepanova P., Kumar D., Cavonius K., Korpikoski J., Sirjala J., Lindholm D., Voutilainen M.H. // Sci. Rep. 2023. V. 13. P. 1–17.
  13. Stepanova P., Srinivasan V., Lindholm D., Voutilainen M.H. // Sci. Rep. 2020. V. 10. P. 19045.
  14. De Lorenzo F., Lüningschrör P., Nam J., Beckett L., Pilotto F., Galli E., Lindholm P., Saarma M., Voutilainen M.H. // Brain. 2023. V. 146. P. 3783–3799.
  15. Kemppainen S., Lindholm P., Galli E., Lahtinen H.-M.M., Koivisto H., Hämäläinen E., Tanila H., Voutilainen M.H. // Behav. Brain Res. 2015. V. 291. P. 1–11.
  16. Kaminskaya Y.P., Ilchibaeva T.V., Khotskin N.V., Naumenko V.S., Tsybko A.S. // Biochemistry (Moscow). 2023. V. 88. P. 1070–1091.
  17. Tsybko A., Eremin D., Ilchibaeva T., Khotskin N., Naumenko V. // Int. J. Mol. Sci. 2024. V. 25. P. 10343.
  18. Chen Y.-C.C., Baronio D., Semenova S., Abdurakhmanova S., Panula P. // J. Neurosci. 2020. V. 40. P. 6146–6164.
  19. Grimm D., Kay M.A., Kleinschmidt J.A. // Mol. Ther. 2003. V. 7. P. 839–850.
  20. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. // J. Neurosci. Methods. 2008. V. 170. P. 345–351.
  21. Lueptow L.M. // J. Vis. Exp. 2017. P. 1–9.
  22. Kraeuter A.K., Guest P.C., Sarnyai Z. // Methods Mol. Biol. 2019. P. 69–74.
  23. Cryan J.F., Mombereau C., Vassout A. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. V. 29. P. 571–625.
  24. Carter M., Shieh J. // Guide to Research Techniques in Neuroscience. 2nd ed. Elsevier, 2015.
  25. Yoon S.B., Park Y.H., Choi S.A., Yang H.J., Jeong P.S., Cha J.J., Dey M. // PLoS ONE. 2019. V. 14. P. e0219978.
  26. Kulikov A.V., Naumenko V.S., Voronova I.P., Tikhonova M.A., Popova N.K. // J. Neurosci. Methods. 2005. V. 141. P. 97–101.
  27. Naumenko V.S., Kulikov A.V. // Mol. Biol. 2006. V. 40. P. 30–36.
  28. Naumenko V.S., Osipova D.V., Kostina E.V., Kulikov A.V. // J. Neurosci. Methods. 2008. V. 170. P. 197–203.
  29. Kaminskaya Y.P., Ilchibaeva T.V., Shcherbakova A.I., Allayarova E.R., Popova N.K., Naumenko V.S. // Biochemistry (Moscow). 2024. V. 89. P. 1509–1518.
  30. Ilchibaeva T., Tsybko A., Lipnitskaya M., Eremin D., Milutinovich K., Naumenko V. // Biomedicines. 2023. V. 11. P. 1482.
  31. Alsalloum M., Ilchibaeva T., Tsybko A., Eremin D., Naumenko V. // Biomedicines. 2023. V. 11. P. 2573.
  32. Broad K.D., Mimmack M.L., Keverne E.B., Kendrick K.M. // Eur. J. Neurosci. 2002. V. 16. P. 2166–2174.
  33. de Castro C.M., Almeida-Santos A.F., Mansk L.M.Z., Jaimes L.F., Cammarota M., Pereira G.S. // Neurobiol. Learn. Mem. 2024. V. 208. P. 107891.
  34. Tzakis N., Holahan M.R. // Front. Behav. Neurosci. 2019. V. 13. P. 1–15.
  35. Liu Y., Deng S.L., Li L.X., Zhou Z.X., Lv Q., Wang Z.Y. // Sci. Adv. 2022. V. 8. P. 1–18.
  36. Kassraian P., Bigler S.K., Gilly Suarez D.M., Shrotri N., Barnett A., Lee H.-J. // Nat. Neurosci. 2024. V. 27. P. 2193–2206.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Порядок поведенческих тестов после введения аденоассоциированного вирусного конструкта, обеспечивающего сверхэкспрессию CDNF в гиппокампе.

Скачать (295KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Уровень мРНК Cdnf (а), уровень белка CDNF (б), а также иммуногистохимическое окрашивание срезов гиппокампа (в) антителами к CDNF и кальретикулину у мышей, получивших инъекцию AAV_CDNF или AAV_EGFP. Уровни белка представлены в относительных единицах, нормализованных на соответствующий уровень белка GAPDH. Уровень мРНК представлен как число копий гена, отнесенное на 100 копий гена Polr2a. *** p < 0.001 по сравнению с контрольной группой.

Скачать (420KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Эффект сверхэкспрессии CDNF в гиппокампе на неофобию в тесте распознавание нового объекта (а), индекс социального предпочтения в трехкамерном социальном тесте (б), количество (в) и продолжительность (г) обнюхиваний, количество (д) и продолжительность атак (е) в тесте резидент-интрудер (г). * p < 0.05 по сравнению с контрольной группой.

Скачать (227KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Эффект сверхэкспрессии CDNF в гиппокампе на пространственное обучение в водном лабиринт Морриса. Дистанция до платформы (а); пройденный путь (б), *** p < 0.001 по сравнению с первым днем для AAV_EGFP, ### p < 0.001 по сравнению с первым днем для AAV_CDNF; время нахождения платформы (в), *** p < 0.001 по сравнению с первым днем для AAV_EGF, ### p < 0.001 по сравнению с первым днем для AAV_CDNF; время нахождения в целевом секторе на 5-й день (г) *** p < 0.001 по сравнению с противоположным сектором, ### p < 0.001 по сравнению с 25% (случайный сектор).

Скачать (290KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Эффект сверхэкспрессии CDNF в гиппокампе на уровни мРНК генов Fos (а), Creb (д), белков c-Fos (б) CREB (е), их фосфорилированных форм (в, ж) и их отношение (г, з). Уровни белка представлены в относительных единицах, нормализованных на соответствующий уровень белка GAPDH. Уровень мРНК представлен как число копий гена, отнесенное на 100 копий гена Polr2a.

Скачать (288KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Эффект сверхэкспрессии CDNF в гиппокампе на уровни мРНК генов Hspa5 (кодирует белок GRP78) (а), Eif2ak3 (кодирует белок PERK) (б), Atf6 (в) и Ern1 (кодирует белок IRE1) (г), а также отношение уровня мРНК сплайсированной формы гена Xbp1 к несплайсированной форме (д). Уровень мРНК представлен как число копий гена, отнесенное на 100 копий гена Polr2a.

Скачать (228KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025