ЗНАЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ЦИНКА В ФОРМИРОВАНИИ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Полный текст

Стабильность химического состава организма является одним из важнейших и обязательных условий его нормального функционирования. Соответственно, отклонения в содержании химических элементов, вызванные экологическими, профессиональными, климатогеографическими факторами или заболеваниями, приводят к формированию преморбидного фона. Очевидно, что в основе проблем, связанных с ухудшающимся здоровьем человека, лежат не только медицинские, но и социально-экономические причины, среди которых существенное место занимает нарушение рациональной системы питания населения страны в течение многих поколений. Кроме того, распространенность металлов в окружающей среде в связи с их возможным влиянием на организм обусловливает актуальность изучения проблемы влияния этих факторов на репродуктивное здоровье. Одним из наиболее значимых для репродуктивной системы микроэлементов является цинк. В организме человека содержится от 1,5 до 2,5 г цинка [3, 4, 9]. Он представлен во всех органах, тканях, жидких средах и секретах организма. Впервые клинические признаки экзогенного алиментарного дефицита цинка у человека описаны в 1961 г. A. Prasad среди мужского населения, употреблявшего однообразное углеводное питание, фактически лишенное животных белков, но богатое фитатами. Подобные эндемии описаны в Иране и Египте. Симптомами болезни Прасада являются: низкий рост, гепатоспленомегалия, гипохромная анемия, задержка полового созревания, гиперкератоз. Назначенные препараты железа купировали анемию, но другие симптомы исчезали только после добавления цинка [20, 21]. Известно, что цинксодержащие ферменты делятся на 2 группы в зависимости от связи между металлом и белком: металлоферменты, где цинк прочно связан с белком, и металлоферментные комплексы, выполняющие структурную, каталитическую и регуляторную функции. Цинк является единственным металлом, представленным в каждом классе ферментов, и не может быть заменен никаким другим металлом. Он катализирует многочисленные реакции, входит в состав лиаз (более 20 ферментов) - альдолаза, карбоангидраза, аминолевулет-дегидратаза; фосфотрасфераз (более 10 ферментов) - это тимидинкиназы, нуклеотидилтрансферазы, РНК- и ДНК-полимеразы. Цинк - компонент многих белков, регулирующих уровень транскрипции других внутриклеточных белков. Цинкосодержащие ферменты относятся ко всем классам ферментов, регулирующих метаболические процессы [5]. Благодаря этому данный металл участвует в формировании рецепторной чувствительности к различным гормонам, факторам роста (обеспечивает контроль экспрессии генов в процессе репликации и дифференцировки клеток) и т.д. [6]. Цинк необходим для роста и репродукции. У женщин цинк также играет важную роль в сексуальном развитии, овуляции и регуляции менструального цикла, в частности, процесс фолликулогенеза связан с антиоксидантными явлениями в клетке и регулируется уровнем цинка [9]. Кроме того, этот элемент входит в структуру рецепторов эстрогенов, регулируя таким образом все эстрогензависимые процессы [3]. Кроме того, пониженный уровень цинка наблюдается в крови женщин, страдающих предменструальным синдромом [9]. Значение цинкдефицитного состояния во время беременности в формировании акушерских осложнений неоднозначно. Тяжелый дефицит цинка у людей развивается редко, но дефицит в легкой или умеренной форме может быть довольно распространенным, особенно в группах населения с низким уровнем потребления богатых цинком пищевых продуктов животного происхождения и высоким уровнем потребления пищевых продуктов, богатых солями фитиновой кислоты, которые препятствуют всасыванию цинка [1, 8]. По оценкам ВОЗ (2013 г.), более 80 % беременных женщин в мире не получают цинк в достаточном количестве, потребляя в среднем 9,6 мг цинка в день, что значительно ниже рекомендуемых минимальных дневных уровней потребления [24]. Во время двух последних триместров беременности женщина должна получать 3 мг элементарного цинка в день, что соответствует приему 15 мг цинка в день, учитывая его 20%-ную биодоступность [2, 4]. Предполагается, что дефицит цинка у матери может представлять угрозу для развития ребенка и приводить к негативным последствиям родов. Из-за низких уровней содержания цинка в плазме уменьшается трансплацентарный перенос цинка, что может повлиять на количество цинка, поступающее плоду [10, 22]. Кроме того, дефицит цинка изменяет циркулирующие уровни ряда гормонов, связанных с наступлением схваток. В исследовании GoseVillar et al. (2003 г.) [17] установлена взаимосвязь между введением в пищу цинка и частотой случаев кесарева сечения. Установлено, что прием цинка во время беременности является важным профилактическим фактором, снижающим частоту возникновения аномалий родовой деятельности, требующих родоразрешения кесаревым сечением. Значимые данные были получены в результате метаанализа двух рандомизированных исследований, проведенных на пяти континентах за период с 1977 по 2008 г. среди женщин с низким социально-экономическим статусом [16, 17]. Оценивали воздействие добавок цинка во время беременности на исходы родов для матерей и новорожденных. По результатам этих исследований установлено, что добавка цинка связана со значительным (14 %) уменьшением числа преждевременных родов (суммарный относительный риск (RR) 0,86 (95%-ный доверительный интервал - от 0,75 до 0,99 и от 0,76 до 0,97) [16, 17]. Интересны результаты исследований, посвященных состоянию новорожденных. Gard et al. [15] провели сравнительное исследование особенностей течения беременности и исходов у 168 женщин, 106 из которых получали 45 мг элементарного цинка. При этом было отмечено, что вес детей, рожденных от матерей, получавших цинк, был значительно более высоким по сравнению с весом детей, рожденных в контрольной группе. Максимальные различия были установлены при введении приема цинка в третьем триместре беременности. Младенцы, рожденные от матерей, принимавших цинк, имели более высокий гестационный возраст в сравнении с детьми из контрольной группы, но эти различия были статистически значимыми, если прием цинка проводился более трех месяцев. У новорожденных из группы матерей, получавших цинк, также отмечались более высокие значения при рождении по шкале Апгар. Однако C. Gerardo [16] получил иные результаты. В этом исследовании было проанализировано влияние добавления цинка в питание матери на рост и устойчивость к инфекционным заболеваниям младенца. Исследование проводилось у женщин, которым начиная с 12-16-й недели беременности в рацион добавляли 30 мг цинка; кроме того, анализировали рост, развитие и заболеваемость младенцев в первые 6 месяцев жизни. Различий в прибавке веса (при добавлении цинка - 0,58 ± 0,13 кг/мес., плацебо - 0,59 ± 0,13 кг/мес.) или в прибавке роста (добавление цинка - 2,5 ± 0,3 см/мес., плацебо - 2,6 ± 0,4 см/мес.) между младенцами, чьи матери получали цинк, и младенцами, чьи матери не получали, выявлено не было. Однако значительное влияние введения в рацион цинка наблюдалось на снижение риска развития инфекционных осложнений у новорожденных. Функциональные антагонисты цинка - медь, кадмий, свинец. Их влияние особенно выражено на фоне дефицита белка. Повышенное поступление фосфатов, избыток кальция, прием кортикостероидов, оральных контрацептивов, анаболических препаратов, антиметаболитов, диуретиков, иммуносупрессоров, алкоголя могут привести к дефициту цинка в организме [5]. Однако данные, касающиеся взаимодействия цинка и железа, неоднозначны. Результаты клинико-фармакологических испытаний фармацевтических форм, содержащих железо и цинк одновременно, указывают на взаимный антагонизм между железом и цинком: железо уменьшает положительные эффекты цинка и наоборот [3]. В плазме примерно 18 % цинка связано с альфа-2-макроглобулином, 80 % - с альбумином и 2 % - с транспортными белками, такими как трансферрин, церулоплазмин и металлотионеины. Альфа-2-макроглобулин и альбумин осуществляют неспецифический транспорт ионов металлов, а трансферрин, церулоплазмин и металлотионеины - специфический транспорт. Как цинк, так и железосодержащие белки работают во всех физиологических системах организма и взаимодействуют на разных уровнях иерархии управления гомеостазом. Наиболее фундаментальным представляется физиологическое взаимодействие на уровне дыхательной системы (обмен O2/CO2) и регуляции pH крови. Эритроциты переносят кислород посредством гемоглобина и способствуют удалению углекислого газа. Для этого процесса абсолютно необходим цинк: большая часть цинка крови содержится именно в эритроцитах в составе цинковых металлоферментов - карбоновых ангидраз. Карбоангидразы - ферменты, взаимопревращающие угольную кислоту и углекислый газ, H2CO3 ↔ CO2↑ + H2O. Угольная кислота является депо углекислоты, выделяющейся при клеточном дыхании, а также основным компонентом карбонатного буфера, поддерживающего pH крови в физиологическом диапазоне (pH = 7,25-7,35) [5, 6]. Таким образом, с физиологической точки зрения, железо и цинк участвуют в двух комплементарных процессах дыхания: транспорте кислорода и элиминации углекислоты. При недостатке любого из микроэлементов нарушается баланс O2/CO2. Так как цинк также способствует поддержанию кислотности крови на должном уровне, его недостаток будет способствовать сдвигу pH крови в сторону ацидоза. И гомеостаз цинка, и гомеостаз железа - крайне сложные явления, взаимодействия которых могут происходить на многих уровнях. Фармакодинамическое взаимодействие цинка и железа имеет два аспекта: синергидный и антагонистический. Помимо упомянутого ранее физиологического взаимодействия, анализ функциональной взаимосвязи цинка и железа [5, 6, 8] в геноме человека показал, что существует по крайней мере 230 генов, белки которых вовлечены в гомеостаз железа. Анализ указал на существование белков, которые могут выполнять свою биологическую функцию только при адекватных уровнях и цинка, и железа. Ряд этих белков необходим для регулирования кислородного баланса и активируется при гипоксии. Известно, что совместное применение препаратов железа и цинка существенно улучшает показатели крови [5]. Особый интерес представляет синергизм между железом и цинком, обеспечивающий реакцию клеток на гипоксию. Эглнин-1 является сенсором кислорода в клетке. При связывании одной молекулы кислорода эглнин включает гидроксилирование пролиновых остатков фактора гипоксии (HIF-1), помечая этот белок для убиквитинзависимой деградации, модулируя тем самым реакцию гипоксии [3, 5]. Ферменты NO-синтетазы необходимы для синтеза одной из важных сигнальных молекул: оксида азота. Оксид азота II является нейромедиатором и вазодилататором. Окись азота синтезируется NO-синтетазами из аргинина по реакции L-аргинин + НАДФ + H+ + + O2 = цитруллин + окись азота + НАДФ+. Ион железа является частью каталитического центра в составе гема, а ион цинка необходим для стабилизации пространственной структуры фермента. Существует и конкурентное взаимодействие цинка и железа. Ионы микроэлементов могут менять носители (связываться с определенными белками например) и вызывать другие изменения в организме, изменяющие абсорбцию. Наиболее вероятным кандидатом для осуществления молекулярного механизма взаимодействия железа и цинка является транспортер типа ZIP14, вовлеченный в транспорт железа, не связанного с трансферрином, и также в транспорт цинка. В энтероцитах и других клетках, снабженных белком ZIP14, транспорт посредством ZIP14 происходит, по всей видимости, под воздействием АТФ, т.е. является активным транспортом. Следует также принимать во внимание, что 60 % цинка в плазме неспецифически связываются с альбумином, в то время как около 10 % цинка переносятся самим трансферрином. Поэтому избыток железа может тормозить абсорбцию цинка и наоборот [3, 5]. Недостаток этого элемента может оказаться тератогенным и вызывать развитие дефектов нервной трубки плода, привести к увеличению количества спонтанных абортов [7]. Эмбрион и плод в отдельные периоды своего развития очень чувствительны к недостатку цинка в организме матери. Возникающие при этом цинкдефицитные состояния сопровождаются рождением незрелого плода с дефицитом массы, а также формированием пороков развития. Экспериментально подтверждено, что у 13-18 % беременных с дефицитом цинка отмечается наличие у плода и новорожденного таких пороков, как водянка головного мозга, пороки развития глаз, искривление позвоночника и т.д. [11, 12]. В послеродовом периоде также можно проследить развитие цинкзависимых состояний. В эксперименте на животных установлено, что недостаточность цинка у самок приводит к гипогалактии [8]. С дефицитом цинка связывают гормонозависимые изменения в психическом состоянии, например послеродовую депрессию. Нормальный баланс цинка создается в организме человека сразу после рождения: в грудном молоке содержится и хорошо усваивается детьми цитрат цинка. Поэтому это соединение вводится в искусственные смеси для детского питания [11]. Таким образом, общее состояние матери во время беременности, обусловленное питанием, является важным фактором, воздействующим как на материнскую, так и на перинатальную смертность и заболеваемость [7]. С учетом наблюдаемого ограниченного воздействия добавки цинка на исходы беременности, может быть, более целесообразно сконцентрировать исследования на определении путей для улучшения общего состояния женщин, обусловленного питанием, в районах с низким уровнем дохода [16]. В настоящее время ЮНИСЕФ рекомендует предоставлять всем беременным женщинам в развивающихся странах добавки, содержащие целый ряд питательных микроэлементов, включая цинк, железо и фолиевую кислоту, учитывая вероятность того, что они получают недостаточное количество питательных микроэлементов из своего рациона питания [24].

Об авторах

Анна Александровна Олина

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е. А. Вагнера

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Гульнара Камильевна Садыкова

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е. А. Вагнера

Email: gulnara-sadykova@mail.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии

Список литературы

Дополнительные файлы