Early prediction of bronchopulmonary dysplasia in extremely premature infants: a cohort study

Full Text

Введение

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) является одним из наиболее важных осложнений преждевременных родов, поскольку имеет долгосрочные последствия [1]. Благодаря успехам современной неонатальной помощи выживаемость глубоко недоношенных детей значительно улучшилась, что обусловило рост заболеваемости БЛД во всем мире [2]. Оптимизация стратегий профилактики и лечения БЛД базируется на научном прогнозировании вероятности ее развития, основной целью которого является обеспечение персонализированного подхода к каждому ребенку.

В последние годы было создано множество моделей прогнозирования БЛД. Например, T.C. Kwok (2023) включил в обзор 64 исследования с использованием 53 прогностических моделей [3], H.B. Peng (2022) описал 21 модель прогнозирования из 13 исследований [4], М. Romijn (2023) рассмотрел 65 исследований, в том числе 158 моделей разработки и 108 моделей, прошедших внешнюю проверку, однако проблема заключается в том, что существующие модели имеют разное качество и могут давать противоречивые результаты, что приводит к затруднениям относительно того, какую модель использовать или рекомендовать [5]. Математические подходы в медицинском прогнозировании включают в себя использование статистических методов и машинного обучения. С помощью статистических методов можно анализировать данные о заболеваниях, пациентах и эпидемиологические тренды для выявления паттернов и факторов, влияющих на здоровье. Машинное обучение позволяет создавать модели на основе больших объемов данных, что помогает в прогнозировании диагнозов, результатов лечения и возможных осложнений [6; 7]. За последние десять лет различные алгоритмы эффективно применялись для обработки данных, генерируемых в неонатологии, например, для прогнозирования гемодинамической значимости функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных [8; 9]. В 2021 г. в Дании предложили модель, основанную на машинном обучении опорных векторов, для прогнозирования возникновения БЛД путем объединения послеродовых клинических характеристик и количества содержания азота в выдыхаемом газе, точность модели достигала примерно 90 % [10]. В другом исследовании создали модель машинного обучения для прогнозирования тяжелой формы БЛД с использованием клинических данных и геномики, AUC модели составила 0,872 [11]. В настоящее время опубликованы результаты прогнозирования БЛД на основе технологий глубокого машинного обучения, в частности с помощью нейросетей [12; 13]. Традиционно все исследователи выявляют факторы риска развития БЛД, классифицируя недоношенных детей на наличие или отсутствие БЛД в 28 дней постнатального периода или 36 недель постконцептуального возраста (ПКВ), а затем исследуют все факторы, влиявшие на риск до момента постановки диагноза. В большинстве моделей прогнозирования БЛД используются клинические показатели, включая пренатальные, перинатальные и постнатальные факторы. Хотя в большом количестве исследований делались попытки изучить корреляцию между биомаркерами и БЛД, лишь немногие биомаркеры были включены в модели прогнозирования (14). На сегодняшний день основными известными факторами риска развития БЛД, указанными в исследованиях, являются низкий вес при рождении, гестационный возраст, мужской пол, открытый артериальный проток, сепсис и искусственная вентиляция легких. Тем не менее, учитывая, что развитие БЛД обусловлено влиянием большого числа факторов, взаимосвязь которых между собой остается до сих пор спорной, оптимальный набор факторов, прогнозирующих развитие БЛД, пока неизвестен.

Цель исследования – разработка алгоритма раннего прогнозирования развития клинически значимой бронхолегочной дисплазии у глубоко недоношенных детей. В качестве гипотезы высказано предположение о существовании оптимального сочетания прогнозирующих признаков (предикторов), при котором вероятность развития БЛД будет наибольшей.

Материалы и методы исследования

В ретроспективное исследование проведенное в Пермском краевом перинатальном центре были включены 226 глубоко недоношенных детей, родившихся с октября 2015 г. по апрель 2020 г. Условия включения в группы наблюдения: срок гестации менее 31 недели, масса тела при рождении от 490 до 999 г возраст от 0 до 7 дней, дыхательная недостаточность, потребовавшая аппаратной поддержки (ИВЛ), основной диагноз согласно МКБ-10: Р 27.1 – бронхолегочная дисплазия, возникшая в перинатальном периоде. Критерии исключения из исследования: тяжелые врожденные пороки развития, такие как хромосомные аномалии, врожденные заболевания легких, врожденные пороки сердца (кроме открытого артериального протока (ОАП) и дефекта межпредсердной перегородки) и пороки развития центральной нервной системы, а также неполные клинические данные. Сведения были получены путем ретроспективного изучения медицинских записей отчетных форм № 112/у. В своем исследовании мы определяли БЛД в соответствии с формулировкой R.D. Higgins (2018), изложенной в клинических рекомендациях: бронхолегочная дисплазия – это хроническое диффузное паренхиматозное (интерстициальное) заболевание легких, развивающееся у недоношенных новорожденных в исходе респираторного дистресс-синдрома и / или недоразвития легких, диагностируемое на основании кислородозависимости в возрасте 28 суток жизни и / или 36 недель постконцептуального возраста [15]. На основе анализа литературы и собственных гипотез были определены 60 потенциальных прогностических признаков, в результате последующего анализа 37 из них были исключены как неинформативные. В итоге для построения модели прогнозирования использовали 5 переменных характеристик (предикторов) раннего неонатального периода: масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й мин, оценка по шкале Сильверман, количество дней инвазивной ИВЛ и медианное значение доли кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO₂), регистрируемое ежедневно в первые семь дней жизни. Инвазивная ИВЛ определялась как любой тип вспомогательной вентиляции легких, требующий интубации и искусственной вентиляции от аппарата ИВЛ. Показанием для проведения ИВЛ были частые апноэ, нарастание признаков ДН в виде участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, стойкий респираторный ацидоз в газах крови, нарастание PaCO₂ > 50 мм рт. ст. при FiO₂ 60 % в подаваемой смеси. Лабораторные методы исследования включали общий клинический анализ крови (анализатор Sysmex XN 9000), биохимический анализ крови (анализатор Sapphire 400). Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) выполнялось всем детям на 1, 3, 7-е и 28-е сутки жизни на аппарате Vivid&GE (США), датчики 12S-RS и 8С-RS. Нейросонографическое исследование (НСГ) проводилось на 1-е и 3-и сутки жизни на ультразвуковом многофункциональном сканере Vivid&General Electric (США) с цветовым допплеровским картированием кровотока. Запись стандартной ЭКГ была проведена всем детям на электрокардиографе «Альтон ЭКЗТ-12-03 (2007)» на вторые сутки жизни. Рентгенография органов грудной клетки (ОГК) проводилась в 1, 3, 28-е сутки и в 36 недель ПКВ (мобильная рентген-установка TMS 300 RDR). Круглосуточное мониторирование жизненно важных функций проводилось всем новорождённым и включало контроль частоты сердечных сокращений, сатурации и артериального давления.

Результаты подвергли статистической обработке, использовав методы параметрического и непараметрического анализа. Количественные показатели, распределение которых отличалось от нормального, описывали, используя значения медианы (Me) с указанием квартилей (Q₁ – Q₃), соответствовавших 25–75%-ному интервалу. Номинальные данные описывали, указывая абсолютное значение и процентную долю. Для количественных показателей, имеющих нормальное распределение, рассчитывали среднее арифметическое (M), стандартное отклонение (SD) и границы 95%-ного доверительного интервала (95 % ДИ). При проведении сравнительного анализа средних величин рассчитывали t-критерий Стьюдента (при нормальном распределении) и критерий Манна – Уитни (U) при распределении, отличном от нормального. Номинальные данные сравнивали, используя критерий c² Пирсона. Различия считали статистически значимыми, если уровень значимости определялся p < 0,05. Связь между явлениями, которые были представлены количественными данными, оценивали при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для построения модели использовались следующие алгоритмы: логистическая регрессия, метод опорных векторов (SVC), метод случайного леса (Random Forest Classifier) и метод градиентного бустинга (Gradient Boosting Classifier). Непрерывные переменные были стандартизированы так, чтобы их значения находились в диапазоне от 0 до 1. Небинарные категориальные переменные были преобразованы в двоичные переменные посредством One Hot Encoder. Модели были построены с использованием набора обучающих данных и оценены с помощью пятикратной перекрестной проверки. Набор тестовых данных использовался для внутренней проверки. Для оценки характеристик моделей рассчитывали площадь под рок-кривой (AUC) каждой модели. Использовали оценку следующих метрик: Accuracy, Precision, Recall, и F1 Score.

Накопление данных, их корректировка, обобщение и визуализация осуществлены в стандартных электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Для статистического анализа применялось программное обеспечение Jamovi, SPSS 26.0. Все эксперименты проведены на языке Python 3.9.5 с использованием следующих библиотек: scikit-learn 0.24.1, matplotlib, scipy. Все процедуры, выполненные в этом исследовании с участием людей, соответствовали Хельсинкской декларации (пересмотренной в 2013 г.). Исследование одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО ПГМУ имени академика Е.А. Вагнера Минздрава РФ (Пермь, Россия). От родителей или законных опекунов пациентов было получено письменное информированное согласие.

Результаты и их обсуждение

Всего в исследовании участвовало 226 новорожденных, родившихся до 30 недель гестации. Ретроспективно 44 ребенка были исключены из исследования по причине смерти до 28-го дня жизни, 21 выбыл из исследования по другим причинам. Таким образом, в окончательный анализ были включены в общей сложности 182 ребенка, из них девочек 94/182 (51,6 %), мальчиков – 88/182 (48,4 %). Медиана веса детей при рождении составила 880,0 г с межквартильным размахом (Q₁ – Q₃) от 770 до 960,0 г, средний гестационный возраст – 26,7 ± 1,74 недели, средний возраст матери – 27,2 ± 6,5 г. На 36-й неделе постконцептуального возраста у 148 из 182 новорожденных (81,3 %) развилась БЛД, у 28/182 (15,4 %) из них она была отнесена к легкой, у 54/182 (29,7 %) – к средней тяжести, и у 66/182 (36,3 %) – к тяжелой. Учитывая незначительные клинические проявления легкой степени БЛД, было принято решение разделить данные на две группы: средняя/тяжелая форма БЛД (основная группа, 120 человек) и отсутствие/легкая форма БЛД (группа сравнения, 62 ребенка). Между группами имелись достоверные различия, так медиана веса в основной группе составила 806 (720–900) г, в группе сравнения – 949 (893–990) г, р < 0,001, средний гестационный возраст в основной группе 26,1 ± 1,5, в группе сравнения 28 ± 1,5 – (р < 0,001). Продолжительность пребывания в отделении реанимации у новорожденных с БЛД была больше (в среднем 52,2 дня против 21,7 дня без БЛД (р < 0,001)). Оценка по шкале Апгар у пациентов, у которых позднее развилась БЛД (основная группа), была ниже: 6,13 ± 0,91 против 7,06 ± 0,86, p < 0,001. Оценка по шкале Сильвермана (оценка тяжести респираторного заболевания) в основной группе составила 5,98 ± 0,80 против 5,11 ± 0,88 баллов, p < 0,001. Среднее значение количества дней на ИВЛ было достоверно больше в основной группе (5,18 ± 2,54 против 1,44 ± 2,51, p < 0,001). Медианное значение доли кислорода во вдыхаемом воздухе FiO2 в первые 7 дней жизни достоверно было выше в основной группе: 28,70 (25,5–33,0) против 23,50 (22.00–27,00), p < 0,001 (табл. 1).

 

Таблица 1

 Клинические характеристики глубоко недоношенных детей

Пациенты	Основная группа, n = 120	Группа сравнения, n = 62	р-значение
Вес при рождении, г	806 (720–900)	949 (893–990)	0,001
Гестационный возраст при рождении, недели	26 ± 1,5	28 ± 1,5	0,001
Оценка по шкале Апгар, балл	6,13 ± 0,91	7,06 ± 0,86	0,001
Оценка по шкале Сильверман, балл	5,98 ± 0,80	5,11 ± 0,88	0,001
Дни на ИВЛ	5,18 ± 2,54	1,44 ± 2,51	0,001
FiO2, медиана доли, %	28,70 (25,5–33,0)	23,50 (22,00–27,00)	0,001

 

Для разработки модели прогнозирования БЛД использовали четыре алгоритма машинного обучения. Тип задачи – бинарная классификация, целевая переменная – вероятность развития БЛД, принимает одно из двух возможных значений – 0 или 1, независимые переменные – совокупность пять изучаемых признаков. Была проведена подготовка данных, удалены выбросы (четыре значения), окончательный размер датасета для моделирования составил 178 наблюдений. Набор данных был случайным образом разделен на два подмножества: набор обучающих данных, который состоял из 75 % когорты (133 ребенка), и набор тестовых данных, который состоял из оставшихся 25 % (45 детей). В качестве предикторов использовали следующие переменные: масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й мин, оценка по шкале Сильверман, количество дней инвазивной ИВЛ и медианное значение FiO₂. В нашей работе в контексте задачи прогнозирования вероятности развития БЛД у недоношенных детей в качестве ведущей мы выбрали метрику Recall, поскольку важно минимизировать ложноотрицательные результаты, когда модель неправильно предсказывает отсутствие БЛД у ребенка, поскольку может быть выбрана неверная лечебная тактика. Выбирая модель с максимальным значением Recall, мы снижаем количество таких ошибок. Из четырех использованных алгоритмов самое высокое значение Recall показала модель логистической регрессии (табл. 2).

 

Таблица 2

 Классификационные характеристики (метрики) итоговых моделей

№ п/п	Модель	Accuracy	Precision	Recall	F1 Score	AUC
1	Logistic Regression	0,818	0,795	0,972	0,875	0,840
2	Random Forest	0,763	0,780	0,888	0,831	0,830
3	Gradient Boosting	0,740	0,823	0,777	0,799	0,800
4	SVC	0,720	0,733	0,916	0,814	0,800

 

На основе полученных результатов было разработано уравнение логистической регрессии с коэффициентами intercept = 1,18, переменная «Вес при рождении» = – 0,68, переменная «Оценка по шкале Сильвермана» = 0,67, переменная «Оценка по шкале Апгар» = – 0,62, переменная «Число дней на ИВЛ» = 0,37, переменная «Доля FiO₂» = 0,78. Итоговое уравнение предоставляется пользователю в удобном формате в виде калькулятора (веб-интерфейс). Наша итоговая модель логистической регрессии имеет следующие классификационные характеристики (метрики): Recall 0,972; AUC 0,840; Accuracy 0,818, которые позволяют применять ее в клинической практике (рисунок).

 

Рис. График ROC=кривой для модели логистической регрессии

 

Преимуществом данного исследования является то, что предлагаемый алгоритм осуществляется на седьмой день жизни ребенка, предоставляя клиницистам возможность раннего прогнозирования. Кроме того, используемые предикторы несложны и доступны в клинической практике. Ограничением нашего исследования является относительно небольшое количество участников, что может привести к предвзятости. Поэтому для подтверждения полученных результатов и определения их клинической полезности необходимы дальнейшие более масштабные исследования.

Выводы

В раннем неонатальном периоде глубоко недоношенных детей для прогнозирования развития БЛД можно использовать сочетание клинических предикторов, таких как; масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й мин, оценка по шкале Сильвермана, количество дней инвазивной ИВЛ, медианное значение доли кислорода во вдыхаемом воздухе измеряемое в первые семь дней жизни. Модель логистической регрессии показывает высокие значения чувствительности, которые позволяют минимизировать вероятность ошибки второго рода, что делает ее применение полезным в задачах прогнозирования развития БЛД у недоношенных с ЭНМТ в раннем неонатальном периоде.

About the authors

A. V. Permyakova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: derucheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5189-0347

DSc (Medicine), Head of the Department of Childhood Infectious Diseases

Russian Federation, Perm

O. B. Bakhmetyeva

Perm Regional Perinatal Center

Email: derucheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2343-3602

Assistant of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Medical Aid, Resuscitation Anaesthetist

Russian Federation, Perm

M. A. Mamunts

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: derucheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5326-6740

PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Pediatrics with Polyclinic Pediatrics Course

Russian Federation, Perm

A. G. Kuchumov

Perm National Research Polytechnic University

Email: derucheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0466-175X

DSc (Physics and Mathematics), Associate Professor, Professor of the Department of Computational Mathematics, Mechanics and Biomechanics

Russian Federation, Perm

K. A. Koshechkin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: derucheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7309-2215

DSc (Pharmaceutics), Associate Professor, Professor of the Department of Information and Internet Technologies

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files