Особенности иммуновоспалительного синдрома у пациентов с язвенным колитом в зависимости от тяжести атаки заболевания
- Авторы: Третьякова Ю.И.1
-
Учреждения:
- Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера
- Выпуск: Том 35, № 4 (2018)
- Страницы: 39-45
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 11.10.2018
- Статья опубликована: 15.12.2018
- URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/10327
- DOI: https://doi.org/10.17816/pmj35439-45
- ID: 10327
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Изучить уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови у больных язвенным колитом (ЯК) в зависимости от тяжести атаки заболевания, распространенности воспаления в толстой кишке и наличия внекишечных проявлений.
Материалы и методы. Обследовано 100 пациентов с ЯК в фазе активного воспаления. В сыворотке крови исследовали концентрацию ИЛ-6 и ЦИК методом ИФА.
Результаты. У 88,5 % больных ЯК в фазе активного воспаления был повышен средний показатель ИЛ-6, а у 80 % – увеличена концентрация ЦИК по сравнению с нормальными значениями. Наиболее высокие уровни ИЛ-6 и ЦИК были получены при тяжелых формах заболевания (11,50 (7,30–23,65) пг/мл и 115,50 (105,00–118,00) % соответственно). Уровень ЦИК и ИЛ-6 был значимо выше у больных с внекишечными проявлениями и часто рецидивирующим течением по сравнению с пациентами, имеющими редкие рецидивы ЯК (р < 0,005). Установлены сильные прямые корреляционные связи ИЛ-6 и ЦИК между собой (r = 0,65; р = 0,001), а также с тяжестью патологических изменений в толстой кишке.
Выводы. У больных ЯК выявлено значимое повышение концентрации в сыворотке крови ИЛ-6 и ЦИК. При этом у пациентов с тяжелой атакой заболевания, а также имеющих внекишечные проявления и частые рецидивы, выявлены достоверно более высокие уровни данных показателей. Рекомендовано использовать определение уровня ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови в качестве доступных и информативных методов оценки степени тяжести воспалительного процесса в стенке толстой кишки у пациентов с ЯК.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Одной из актуальных проблем гастроэнтерологии были и остаются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), в частности язвенный колит (ЯК), который по тяжести течения, частоте осложнений и летальности занимает одну из ведущих позиций в структуре болезней пищеварительной системы [4, 7, 11].
В настоящее время выделяют следующие основные факторы, приводящие к развитию ЯК: генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды, комменсальная микробиота просвета кишечника и нарушения иммунного ответа [4]. Изменения в иммунной системе характеризуются дисбалансом цитокиновой регуляции, приводящим к активации Т- и В-клеток, макрофагов и запуску аутоиммунных механизмов [10].
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является одним из наиболее активных провоспалительных цитокинов и играет ключевую роль в процессе воспаления при ЯК. ИЛ-6 опосредует воспалительные реакции: симптомы эндотоксемии, лихорадку, лейкоцитоз и индукцию острофазных белков [8, 9]. ИЛ-6 имеет положительную корреляцию с активностью ЯК, и его продукция возвращается к нормальным уровням, когда воспаление кишечника становится неактивным [12].
Воспалительный процесс в стенке толстой кишки приводит к нарушению барьерной функции слизистой, стимулирует транслокацию бактериальных антигенов из просвета кишки и иммунный ответ к ним. В конечном итоге иммунный ответ становится системным, что может выражаться в повышении концентрации сывороточных антибактериальных антител и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [5]. ЦИК представляет собой комплекс антигена, антитела и компонента комплемента [4]. Формирование ЦИК – это физиологический защитный механизм, обеспечивающий быстрое удаление эндогенных или экзогенных антигенов. Образующиеся иммунные комплексы в норме захватываются фагоцитами и разрушаются ими. При избыточном формировании иммунных комплексов и их неэффективной элиминации мелкие ЦИК могут накапливаться в различных органах и тканях, вызывать воспалительный процесс и повреждение биологических структур. В результате ЦИК откладываются в стенках мелких сосудов, что приводит к активации комплемента, синтезу анафилотоксинов и цитокинов и последующему развитию лейкоцитарного инфильтрата [2].
Повышение ЦИК характерно для всех аутоиммунных заболеваний, в том числе для ЯК. По данным разных исследований ЦИК повышены у 33,0–78,3 % больных ЯК. Наиболее высокая концентрация ЦИК наблюдается при внекишечных проявлениях ЯК, где их патогенетическая роль, вероятно, наиболее значима [6].
Таким образом, уровень ИЛ-6 и ЦИК дает определенное представление об активности иммуновоспалительного синдрома и позволяет оценить эффективность проводимой терапии [1].
В связи с вышеизложенными фактами изучение параметров иммунного воспаления у больных ЯК в зависимости от степени тяжести атаки и характера течения болезни необходимо для уточнения механизмов патогенеза, определения прогностических критериев ответа на терапию и ее совершенствования.
Цель исследования – изучить уровни ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови у больных ЯК в зависимости от тяжести атаки заболевания, распространенности воспаления в толстой кишке и наличия внекишечных проявлений.
Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 100 пациентов (57 мужчин и 43 женщины) с ЯК в стадии обострения и с впервые выявленными формами заболевания. Средний возраст составил 34,34 ± 11,47 г. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера МЗ РФ. Набор материала проводили на базе гастроэнтерологического и хирургического отделений ГБУЗ ПК КМСЧ № 1, отделения колопроктологии ГКБ № 2 (г. Пермь). Диагноз ЯК устанавливали на основании клинических рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с ЯК [3]. Для определения тяжести атаки (ТА) ЯК использовали критерии Truelove–Witts [13]; оценивали степень эндоскопической активности (ЭА) и индексы клинической и эндоскопической активности (ИКА и ИЭА) по В. Rachmilewits (1989). Контрольная группа включала 50 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.
Концентрацию ИЛ-6 в венозной крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением одноименных наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) и планшетного фотометра Star-Fax-2100 (Awareness Technology Inc., США). ЦИК выявляли путем преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ 6000) в лунках планшета с использованием набора «ЦИК'Хема» производства ООО «Хема» (г. Москва) на фотометре Stat'Fax'2100.
Статистическую обработку результатов осуществляли с применением программных пакетов Statistica 6.1 и использованием методов вариационной статистики и непараметрических критериев. Для описания полученных количественных признаков данные представляли в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го перцентиля. Для оценки значимости различий независимых групп применяли критерий Манна–Уитни. Количественную оценку линейной зависимости между двумя случайными величинами определяли с использованием коэффициента ранговой корреляции по Спирмену. Различия считались достоверными при р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
У больных ЯК в активную стадию заболевания было отмечено значимое увеличение ИЛ-6 в сыворотке крови, концентрация которого составила 2,45 (0,80–9,00) пг/мл и в 2,4 раза превышала уровень данного показателя в контрольной группе (0,00 (0,00–0,00) пг/мл; р = 0,000002) (табл. 1). Также было выявлено 3-кратное повышение количества ЦИК у больных ЯК по сравнению со здоровыми лицами (р = 0,001) (см. табл.1).
У 88,5 % (88 больных) был повышен средний показатель ИЛ-6 по сравнению с нормальными значениями (рисунок, а).
Также было отмечено повышение среднего уровня ЦИК у 80 % (80 пациентов) с ЯК в фазе активного воспаления (рисунок, б).
При оценке тяжести атаки у больных ЯК выявлено следующее распределение: легкая атака была отмечена у 27 человек (27 %), средняя – у 34 (34 %) и тяжелая – у 39 (39 %). В соответствии с локализацией патологического процесса дистальный колит диагностирован у 26 пациентов (26 %), левосторонний – у 31 (31 %) и тотальное поражение – у 43 (43 %).
Таблица 1. Концентрация ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови больных язвенным колитом и практически здоровых лиц, медиана (25; 75-й перцентили)
Показатель | Больные ЯК (n = 100) | Контрольная группа (n = 50) | р |
ИЛ-6, пг/мл | 2,45 (0,80–9,00) | 0,00 (0,00–0,00) | 0,000002 |
ЦИК, % | 75,50 (31,50–98,00) | 22,00 (18,00–32,00) | 0,001 |
Примечание: р – достоверность различий между группами, критерий Манна–Уитни.
Рис. Структура (%) концентрации у больных ЯК: а – ИЛ-6; б – ЦИК
При сравнительном анализе уровней ИЛ-6 и ЦИК в зависимости от тяжести атаки ЯК наиболее высокие значения были получены при тяжелых формах заболевания (11,50 (7,30–23,65) пг/мл и 115,50 (105,00–118,00) % соответственно). Тогда как при обострении ЯК легкой и средней степени тяжести концентрация данных показателей была значимо ниже (табл. 2): у больных с дистальным поражением уровни ИЛ-6 и ЦИК составляли в среднем 0,50 (0,10–0,90) пг/мл и 24,50 (23,00–62,00) % соответственно, что было значимо ниже, чем при левостороннем и тотальном поражении (табл. 2).
Таблица 2. Уровень ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови в зависимости от тяжести атаки ЯК и протяженности поражения в толстой кишке, медиана (25; 75-й перцентили)
Показатель | Тяжесть атаки ЯК, n = 100 | р | ||
легкая (1) | средняя (2) | тяжелая (3) | ||
ИЛ-6, пг/мл | 0,40 (0,10–0,80) | 2,05 (1,40–3,25) | 11,50 (7,30–23,65) | р1–2 = 0,000002 р2–3 = 0,00000 р1–3 = 0,00000 |
ЦИК, % | 23,00 (19,00–37,00) | 81,00 (69,00–86,00) | 115,50 (105,00–118,00) | р1–2 = 0,00000 р2–3 = 0,003 р1–3 = 0,00000 |
| Протяженность поражения в толстой кишке |
| ||
дистальное (1) | левостороннее (2) | тотальное (3) | ||
ИЛ-6, пг/мл | 0,50 (0,10–0,90) | 2,25 (1,70–3,90) | 12,15 (7,50–25,10) | р1–2 = 0,000002 р2–3 = 0,00000 р1–3 = 0,00000 |
ЦИК, % | 24,50 (23,00–62,00) | 70,00 (37,00–85,00) | 115,00 (91,00–118,00) | р1–2 = 0,0004 р2–3 = 0,004 р1–3 = 0,00000 |
Примечание: р1–2; 2–3; 1–3 – статистически значимые различия между группами.
У 18 % больных выявлены внекишечные проявления ЯК. Из них у 9 человек диагностирована артропатия в виде полиартрита, у 4 – узловатая эритема; у 3 выявлено поражение глаз в виде увеита и эписклерита и у 2 – первичный склерозирующий холангит. У пациентов с наличием внекишечных проявлений уровни ИЛ-6 и ЦИК составили 19,95 (11,50–35,00) пг/мл и 110,00 (88,50–117,00) % и были значимо выше, чем у больных без внекишечных проявлений (1,30 (0,70–3,10) пг/мл и 49,50 (23,00–69,50) %; р = 0,0000 и р = 0,0007 соответственно). Уровень ЦИК был в 2,8 раза выше у больных с непрерывным и часто рецидивирующим течением по сравнению с пациентами, имеющими редкие рецидивы ЯК (105,00 (81,00–116,00) и 37,00 (23,00–86,00) соответственно; р = 0,004). Уровень ИЛ-6 также был значимо выше у пациентов с часто рецидивирующим течением в сравнении с больными с редкими рецидивами (17,45 (11,50–38,20) пг/мл и 1,0 (0,40–2,80) соответственно; р = 0,0000).
Таблица 3. Результаты корреляционного анализа
Переменная 1 | Переменная 2 | Значение rs | Значение p |
ИЛ-6, пг/мл | ЦИК | 0,65 | 0,001 |
ТА ЯК | 0,92 | 0,00000 | |
ИКА | 0,40 | 0,0005 | |
ИЭА | 0,38 | 0,001 | |
Протяженность поражения | 0,42 | 0,0003 | |
ЦИК, % | ТА ЯК | 0,93 | 0,00000 |
ИКА | 0,52 | 0,018 | |
ИЭА | 0,5 | 0,021 | |
Протяженность поражения | 0,77 | 0,00006 |
Примечание: rs – коэффициент корреляции Спирмена; р – значимость корреляционных связей.
В рамках данного исследования установлены сильные прямые корреляционные связи ИЛ-6 и ЦИК между собой (r = 0,65; р = 0,001), а также с тяжестью патологических изменений в толстой кишке (табл. 3). Наиболее высокие корреляционные связи были отмечены между ИЛ-6 и ТА (r = 0,92, р = 0,00000), ЦИК и ТА ЯК (r = 0,93; р = 0,00000), ЦИК и протяженностью поражения в толстой кишке (r = 0,77; р = 0,00006) (см. табл. 3). То есть чем больше распространенность поражения и тяжелее течение ЯК, тем выше уровень ИЛ-6 и ЦИК.
Полученные результаты подтверждают тот факт, что ИЛ-6 является одним из наиболее активных провоспалительных цитокинов при ЯК, а ЦИК играют важную роль в процессе аутоиммунного воспаления, что согласуется с данными других исследователей [6, 9]. Кроме того, ИЛ-6 и ЦИК отражают тяжесть поражения толстой кишки при ЯК в фазе активного воспаления, так как повышение их концентрации ассоциировано с более тяжелой клинической и эндоскопической картиной болезни, а также с наличием внекишечных проявлений и частым рецидивирующим течением.
Таким образом, активация гуморального иммунитета, сопровождающаяся увеличением образования ИЛ-6 и ЦИК, является неотъемлемой частью патогенеза ЯК. Значительное повышение ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови у больных ЯК может расцениваться как прогностически неблагоприятный признак, свидетельствующий о том, что заболевание может сопровождаться внекишечными проявлениями и иметь тяжелое, часто рецидивирующее течение.
В связи с изложенными выше фактами представляется необходимым дальнейшее изучение показателей иммунного воспаления при язвенном колите для определения прогностических критериев ответа на терапию и ее совершенствования.
Выводы
- У больных ЯК выявлено значимое повышение концентрации в сыворотке крови ИЛ-6 и ЦИК. При этом у пациентов с тяжелой атакой заболевания, а также имеющих внекишечные проявления и частые рецидивы выявлены достоверно более высокие уровни данных показателей.
- Обнаружена значимая взаимосвязь ИЛ-6 и ЦИК между собой, а также с тяжестью атаки ЯК, эндоскопическими изменениями и распространенностью патологического процесса в толстой кишке.
- Полученные данные позволяют использовать определение уровня ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови в качестве доступных и информативных методов оценки степени тяжести воспалительного процесса в стенке толстой кишки у пациентов с ЯК.
Об авторах
Юлия Игоревна Третьякова
Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера
Автор, ответственный за переписку.
Email: tretyakovayi@gmail.com
кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии
Россия, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26Список литературы
- Булатова И.А., Щекотова А.П., Кривцов А.В., Щекотов В.В., Насибуллина Н.И., Калугина Е.А. Фактор некроза опухоли альфа, циркулирующие иммунные комплексы и фагоцитоз при хроническом гепатите С. Пермский медицинский журнал 2014; 31(2): 68-72.
- Долгов В.В., Ракова В.В., Колупаев В.Е., Рытикова Н.С. Иммуноферментный анализ в клинико-диагностических лабораториях. М. - Тверь: ООО «Триада» 2007; 320.
- Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология 2017; 59 (1): 6-30.
- Мухаметова Д.Д., Абдулганиева Д.И., Зинкевич О.Д., Сафина Н.А., Одинцова А.Х. Иммунный ответ к кишечной микробиоте при воспалительных заболеваниях кишечника. Практическая медицина 2014; 1(77): 103-107.
- Осадчая О.И., Боярская А.М. Влияние энтеросорбции на развитие гуморальных реакций иммунитета у больных с неспецифическим язвенным колитом. Новости медицины и фармации. Медицина сегодня 2011; 11-12: 371-372.
- Сагынбаева В.Э., Лазебник Л.Б. Повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов C1q и C3d как критерий обострения внекишечных проявлений язвенного колита. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014;107 (7): 18-24.
- Совалкин В.И., Бикбавова Г.Р., Емельянова Ю.А. Современный взгляд на патогенез и лабораторную диагностику язвенного колита (обзор литературы). Архив внутренней медицины 2017; 4: 252-259.
- Emmrish J. Monoclonal antibodies and interleukins. Falk Symposium (Innovative concepts in inflammatory bowel disease) 2002; 105: 74.
- Iqbal T., Stein J., Sharma N., Kulnigg-Dabsch S., Vel S., Gasche C. Clinical Significance of C-Reactive Protein Levels in Predicting Responsiveness to Iron Therapy in Patients with Inflammatory Bowel Disease and Iron Deficiency Anemia. Dig Dis Sci 2015; 60(5): 1375-1381.
- Kaser A., Nieuwenhuis E., Glimcher. Innate immunity in inflammatory bowel disease. Falk symposium 2006; 23-24.
- Kostić M., Djakovic L., Šujić R., Godman B., Janković S. Inflammatory Bowel Diseases (Crohn´s Disease and Ulcerative Colitis): Cost of Treatment in Serbia and the Implications. Appl Health Econ Health Policy 2017; 15 (1): 85-93.
- Lee M. J., Lee J., Choi J. W., Lee C. Interleukin-6 Induces S100A9 Expression in Colonic Epithelial Cells through STAT3 Activation in Experimental Ulcerative Colitis PLoS One 2012; 7(9): e38801. doi: 10.1371/journal.pone.0038801
- Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955; 2:1041-1048.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)