Современные возможности и проблемные аспекты диагностики и лечения больных нейроэндокринными опухолями

Полный текст

Введение

В последние годы вопросы диагностики и лечения больных нейроэндокринными опухолями (НЭО) являются предметом дискуссий среди хирургов, онкологов и эндокринологов, что обусловлено значительным увеличением выявляемости пациентов, наличием у большинства из них выраженных эндокринно-метаболических нарушений, а также обнаружением более чем у половины генерализованного опухолевого поражения [1]. По сведениям международных канцер-регистров НЭО занимают второе место в структуре новообразований поджелудочной железы (ПЖ) и являются наиболее распространенным типом злокачественных опухолей тонкой кишки (ТонК) [2]. Широкое применение эндоскопических методов визуализации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) за последнее десятилетие привело к увеличению выявления НЭО желудка и прямой кишки в 10 раз [3]. Несмотря на значительные возможности лабораторной и инструментальной диагностики, во многих случаях НЭО выявляются с существенным опозданием [4]. Заболевание в среднем обнаруживается спустя 3–5 лет от появления начальных клинических проявлений, которым зачастую не уделяется должного внимания, в связи с чем не назначается необходимое дополнительное обследование пациентов [5]. Сохраняются трудности с выбором оптимальной программы лабораторно-инструментальной диагностики, а также трактовкой полученных результатов обследований, что приводит к выбору необоснованного лечения – избыточной хирургической агрессии либо необоснованному отказу от оперативного лечения, применению недостаточно эффективных вариантов лекарственного лечения [6]. Достоверно подтверждено, что по сравнению с другими злокачественными новообразованиями НЭО отличаются «благоприятным» течением заболевания [7]. Следовательно, раннее выявление и назначение обоснованного лечения позволяет излечить либо значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных НЭО [8]. В связи с этим считаем возможным представить накопленный в клинике факультетской хирургии имени С.П. Фёдорова опыт обследования и лечения наиболее часто встречающихся пациентов с локализацией НЭО в органах пищеварительного тракта.

Цель исследования – изучить современные возможности диагностики и определить доступные пути улучшения результатов лечения больных нейроэндокринными опухолями органов пищеварения.

Материалы и методы исследования

Обобщены результаты наблюдения 325 пациентов с НЭО, среди которых в последние 10 лет опухоли диагностированы у 255 (78,5 %). Женщин было 203 (62,5 %), средний возраст больных составил 56,5 г. НЭО ЖКТ выявлены у 189 (58,1 %) обследованных, НЭО ПЖ – у 125 (38,5 %), локализация опухоли при наличии отдаленных метастазов осталась неустановленной у 11 (3,4 %) больных без первичного очага (НЭО БПО). НЭО ЖКТ преимущественно локализовались в желудке и ТонК – 69 (21,2 %) и 68 (20,9 %) пациентов соответственно, опухоли двенадцатиперстной кишки (ДПК) верифицированы у 4 %, червеобразного отростка (ЧО) – у 3,7 %, ободочной и прямой кишки – у 8,3 %. В структуре НЭО ПЖ преобладали нефункционирующие опухоли и инсулиномы – 61 (18,8 %) и 47 (14,5 %) пациентов соответственно, гастриномы подтверждены у 11, опухоли с карциноидным синдромом (КС) – у 3, випома и глюкагонома – по одному случаю. В общей когорте обследованных НЭО различной злокачественности (Grade-1, Grade-2, Grade-3) составили 92,3 %, нейроэндокринные карциномы (НЭК) – 7,7 %. Среди наблюдаемых лиц у 35,1 % установлена IV степени онкологического заболевания. Обследование больных включало оценку клинических проявлений, лабораторных (нейроэндокринные маркёры – хромогранин-А (ХГ-А), нейрон-специфическая енолаза (НСЕ), серотонин, 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК), инсулин, гастрин; общие опухолевые маркёры – РЭА, СА19-9, СА72-4, АФП), а также инструментальных исследований (эндоскопических – ФГС, ФКС; лучевых – УЗИ, эндо-УЗИ, СКТ, МРТ, абдоминальная ангиография; радиоизотопных – ПЭТ-КТ с 18-ФДГ и/или 68-Ga-DOTA-пептидами). Морфологическая диагностика заключалась в гистологическом исследовании и обязательном иммуногистохимическом (ИГХ) подтверждении нейроэндокринной структуры (с антителами к клеточным маркёрам нейроэндокринной дифференцировки – ХГА, синаптофизин) и определении злокачественности опухоли (индекс пролиферации Ki-67). Хирургическое лечение проведено 79,7 % больным: оперированы в радикальном объеме 61,8 %, циторедуктивном – 17,9 %. Лекарственную терапию (био-, таргентную, химиотерапию) получали 44 % пациентов. Непосредственные результаты хирургического лечения оценивали в соответствии с градацией класса осложнений по Clavien – Dindo [9]. Отдаленные результаты лечения изучены у 96,3 % больных: оценивали показатели течения онкологического заболевания – безрецидивную выживаемость (БРВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) [10]. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica 12. Применяли методы описания переменных, параметрического анализа, многофакторный анализ использовали с целью построения прогностических моделей заболевания [11]. В случаях нормального распределения анализируемых величин использовали среднее значение с указанием стандартной ошибки (mean ± SE), когда распределение отличалось от нормального – применяли медиану с обозначением межквартильного интервала (median [Q25; Q75]). С целью оценки различий количественных показателей применяли параметрические методы статистического анализа: при сравнении в двух группах использовали непарный t-тест («тест Стьюдента»), в трех группах и более – дисперсионный анализ. Статистическую достоверность различия признаков оценивали с помощью тестов Kruskal – Wallis, Mann – Whitney U Test, Wald – Wolfowitz. Различия признаков в выборках считали статистически значимыми в случаях значения показателя достоверности p < 0,05. Сравнение выживаемости в группах больных оценивали методом Kaplan – Meier [10].

Результаты и их обсуждение

Среди обследованных пациентов ведущим клиническим признаком при обращении за медицинской помощью являлись боли в животе неспецифического характера, которые присутствовали у больных НЭО ЖКТ и нефункционирующими НЭО ПЖ (нефНЭО ПЖ) в 38 и 47,5 % случаях соответственно. Следует отметь, что заболевание протекало бессимптомно и по сути являлось «случайной» находкой в ходе иного обследования у каждого пятого пациента с НЭО ЖКТ и у четверти нефНЭО ПЖ. Необходимо подчеркнуть, что в группе «бессимптомных» пациентов НЭО ЖКТ и нефНЭО ПЖ в 32,4 и 20 % случаев соответственно уже на момент обнаружения заболевания имелось генерализованное опухолевое поражение. Проявления КС (приливы, спастические боли в животе, диарея) присутствовали у больных НЭО ЖКТ в 19,5 % случаев, у пациентов с НЭО ПЖ – только в 2,4 %, что свидетельствует о достаточно редком его развитии при локализации опухоли в ПЖ и подтверждается исследованиями других авторов [12]. Результаты последующего обследования больных НЭО ЖКТ с КС показали, что опухоли в 92,3 % случаев локализовались в ТонК, в 84,6 % установлено генерализованное опухолевое поражение. Наибольшие трудности клинического выявления представляли больные функционирующими НЭО ПЖ: при инсулиноме в 78,7 % случаев первоначально ошибочно предполагали психоневрологические заболевания, во всех случаях гастриномы – язвенную болезнь. Среди наблюдаемых пациентов время от появления клинических признаков до диагностики НЭО ЖКТ составило 26,7 ± 9,6 мес., НЭО ПЖ – 30,2 ± 9,9 мес. (нефНЭО – 10,3 ± 4,9 мес., инсулиномы – 38,2 ± 16,7 мес., гастриномы – 80,4 ± 35,8 мес.). Полученные данные подтверждают результаты многочисленных исследований, указывающих на трудности клинической диагностики НЭО, которые в случае нефункционирующих опухолей отчасти обусловлены объективными трудностями в виде преобладания неспецифических признаков, при функционирующих опухолях – схожестью симптомов с иными заболеваниями [6]. Вместе с тем многие авторы отмечают, что у значительной доли пациентов причиной поздней диагностики НЭО по-прежнему является недооценка начальных, порой малозначимых симптомов, что зачастую приводит к недостаточному обследованию, росту и системному прогрессированию опухоли [4]. По имеющимся сведениям, время от появления первых симптомов до постановки окончательного диагноза НЭО составляет 3–5 лет с отсутствием тенденции к более раннему их обнаружению уже на протяжении многих лет [5].

Чувствительность ХГА в подтверждении нейроэндокринной структуры опухоли составила 54 %, однако различалась в зависимости от локализации и распространенности онкопроцесса. В случаях НЭО желудка чувствительность ХГА была наибольшей и составила 80 %, НЭО ЧО – только 9 %, при генерализованных опухолях достигала 60 %, локализованных и местнораспространенных – менее 33 %. Хотя ХГА считается универсальным маркёром НЭО, результаты исследований указывают на значительную его зависимость не только от характеристик опухоли, но также соматического статуса пациента, пищевого рациона и принимаемых лекарственных препаратов, что в ряде случаев может приводить к гипердиагностике либо недооценке имеющихся изменений [14]. По мнению некоторых исследователей, высокие значения ХГА присущи опухолям низкой злокачественности, тогда как при НЭК его уровень повышается незначительно либо может быть в пределах нормальных значений [6]. В анализируемой когорте больных установлена тенденции к более высокому уровню ХГА при опухолях Grade-1/2 по сравнению с Grade-3, однако статистически значимых различий не установлено (p = 0,438). В лабораторной диагностике НЭО продолжает широко применяться НСЕ. Вместе с тем в чувствительность маркёра в диагностике НЭО пищеварительного тракта, по нашим данным, составила менее 13 %. Схожие значения информативности НСЕ при НЭО ЖКТ представлены другими исследователями [15]. Чувствительность серотонина и 5-ГИУК, по нашим данным, у пациентов с НЭО без КС не превышает 12 %, при наличии КС составляет 86 и 75 % соответственно. Кроме того установлено, что повышение серотонина и 5-ГИУК в 3 раза выше верхней границы нормы достоверно указывает на генерализованный характер опухоли. В последние годы в клиническую практику внедряются новые методы лабораторной диагностики НЭО, в частности так называемая жидкостная биопсия опухолей, основанная на определении в крови фрагментов ДНК и РНК опухолевых клеток. Чувствительность метода в разы превышает ХГА и другие нейроэндокринные маркёры [16]. В литературе практически отсутствуют сведения о применении общих опухолевых маркёров (РЭА, СА19-9 и др.) в лабораторной оценке НЭО. Нами установлено, что повышение РЭА ≥ 2 раза выше нормы характерно для нейроэндокринных новообразований Grade-3, однако для СА19-9 такой зависимости не подтверждено, что, вероятно, обусловлено ограниченным числом наблюдений и, по нашему мнению, требует дальнейшего изучения.

В отличие от других новообразований, у больных НЭО значительно чаще возникают трудности с определением первичной опухоли и распространенности опухолевого поражения, которые обусловлены особенностями их биологии и онкогенеза [1]. Сохраняются трудности с выявлением инсулином, гастрином и НЭО тонкой кишки, у 10–15 % больных не удается обнаружить первичную опухоль [4]. Определено, что эндоскопические методы исследований обеспечили выявление НЭО верхних и нижних отделов ЖКТ в подавляющем числе наблюдений (98,9 %), за исключением гастрином ДПК. Существенные сложности представляет диагностика НЭО ТонК, обусловленные труднодоступностью данного отдела ЖКТ для визуализации, а также небольшим размером самих опухолей, которые в 90 % случаев менее 1,0 см [6]. Изучив результаты инструментальных методов исследований, пришли к заключению, что наибольшую информативность в выявлении НЭО ТонК демонстрирует многофазная СКТ в режиме энтерографии. Установлено, что у этих пациентов вследствие метастатического поражения регионарных лимфоузлов формируется опухолевый конгломерат брыжейки в виде опухолевого узла (узловая форма) либо опухолевой инфильтрации (инфильтративная форма). Чувствительность указанной методики СКТ в обнаружении непосредственно опухоли, по нашим данным, составила 20 %, опухолевого конгломерата брыжейки как характерного косвенного признака НЭО ТонК – 92,3 % [17]. В выявлении НЭО ПЖ, по мнению лучевых диагностов, наибольшую информативность демонстрирует СКТ с применением панкреатического протокола [4]. Кроме того, оценка денситометрических характеристик опухолей позволяет судить об их злокачественном потенциале [6]. Изучение томографической структуры НЭО ПЖ подтвердило возможность дифференцировать НЭО Grade-1/Grade-2 и Grade-3 по плотностным характеристикам опухолей в артериальную фазу сканирования, которая составила 112,1 ± 40,2 и 54 ± 10,4 HU соответственно (р = 0,025). В результате проведенных исследований были разработаны алгоритмы диагностики НЭО различных отделов пищеварительного тракта, применение которых обеспечило достоверную оценку заболевания и позволило сократить число НЭО БПО в 4,7 раза – с 52 случаев при поступлении до 11 по завершению обследования [18].

Выбор лечебной тактики у больных НЭО во многих случаях является достаточно сложным в связи с широким злокачественным потенциалом опухолей, наличием эндокринных гиперсекреторных синдромов, значительной долей генерализованных форм опухолевого поражения на момент выявления заболевания [6]. Остается предметом научных споров рациональный объем хирургического вмешательства у больных неметастатическими НЭО, в том числе с позиций соблюдения онкологической радикальности вмешательства при опухолях различной степени злокачественности [8]. Наибольшие дискуссии вызывает лечение пациентов с генерализованными НЭО в отношении показаний и объема хирургической циторедукции, выбора тактики лекарственного лечения, эффективного купирования изнуряющих пациентов эндокринных гиперсекреторных расстройств, прежде всего карциноидного синдрома [4].

Среди пациентов с локализованными формами НЭО ЖКТ в 62 % случаев, соответствовавших установленным критериям (опухоли ≤ 2,0 см, отсутствии инвазии мышечного слоя, низкая/умеренная (G-1/G-2) степень злокачественности), хирургическое лечение проведено в объеме эндоскопического удаления опухоли. В наблюдениях, не отвечавших представленным требованиям, выполнены стандартного объема резекционные вмешательства. Осложнения хирургического лечения больных локализованными НЭО ЖКТ возникли у 3,5 % оперированных, IIIв–IV класса – только у 2,4 %. Установлено, что в группе пациентов с НЭО желудка 1-го типа, у которых выявляется более 10 опухолей, ХГА ≥ 550, гастрин ≥ 500 пмоль/л, повторное их возникновение в течение двух лет после удаления установлено более чем в трети случаев. По нашему мнению, таким пациентам после хирургического удаления опухолей целесообразно проведение терапии аналогами соматостатина, которая позволяет снизить риск рецидива, что подтверждают результаты исследований других авторов [3]. Объем оперативного вмешательства у больных локализованными НЭО ПЖ определяли с учетом размера, локализации, их функциональной активности. Хирургическое лечение инсулином (≤ 3,0 см, отсутствие контакта с главным панкреатическим протоком) в 75 % случаев проведено в объеме энуклеации, которая обеспечила хорошие онкологические результаты в виде отсутствия местного и системного рецидива у всех оперированных. В иных случаях локализованных НЭО ПЖ выполнены резекционные вмешательства. Послеоперационные осложнения возникли более чем у 58 % оперированных, однако IIIв–IV класса достоверно чаше определялись после энуклеации, чем резекции, ПЖ – 24,3 против 2,8 %. Полученные нами результаты согласуются с мнением других исследователей о необходимости тщательного отбора пациентов для энуклеации ввиду высокого риска осложненного течения послеоперационного периода, порой с развитием фатального исхода [6].

В группе местнораспространенных форм НЭО пищеварительного тракта резекционные вмешательства реализованы в 97,2 % наблюдений. Значительная доля успешных резекций у этой категории пациентов обусловлена вовлечением в опухолевый процесс смежных органов, преимущественно за счет параканкрозных воспалительных изменений, чем истинной опухолевой инвазии, что отмечают многие исследователи [4]. Частота послеоперационных осложнений в этой когорте пациентов с НЭО ЖКТ (8,8 %) и НЭО ПЖ (40 %) достоверно не отличалась от показателей осложненного течения у оперированных локализованными опухолями.

У больных генерализованными НЭО пищеварительного тракта комбинированный лечебный подход (хирургия с последующим лекарственным лечением) реализован в 48,2 % наблюдений, в остальных случаях проводилась лекарственная терапия. Превалирующим вариантом лекарственного лечения в 1-й линии являлась биотерапия – использована в 62,3 % наблюдений. В последующих линиях после прогрессирования химиотерапия применена у 50 % пациентов, таргетная терапия – у 26,7 %, биотерапия (коррекция дозировки и/или кратности введения препарата) – только у 22,1 %. Хирургические осложнения циторедукции (удаление первичного очага и метастазов) либо удаления первичной опухоли возникли у 22,7 и 18,2 % оперированных (р = 0,684), IIIв–IV класса – только у 4,5 и 9,1 % соответственно (р = 0,522).

В ходе оценки отдаленных результатов лечения установлено, что опухоль-специфическая 5-летняя выживаемость больных НЭО ЖКТ и ПЖ в случаях локализованных форм опухолей составила более 93 %, местнораспространенных – 66,8 и 77,8 % соответственно. Определено, что прогрессирование наиболее часто возникает при локализации опухолей в ПЖ (за исключением инсулином), ободочной и ТонК, а также при 4-м типе (НЭК) опухолей желудка. Проведенное изучение различных клинико-морфологических характеристик НЭО позволило установить, что достоверными предикторами прогрессирования у пациентов с локализованными НЭО являются размер опухоли ≥ 3,0 см (р = 0,001) и индекс Ki-67 > 6 % (p < 0,001), местнораспространенными –размер опухоли > 3,75 см (р = 0,003).

Опухоль-специфическая выживаемость в течение 5 лет больных генерализованными НЭО ЖКТ не превышала 52 %, НЭО ПЖ – 47 %. В этой наиболее сложной для определения лечебной тактики группе пациентов выявлена достоверная зависимость онкологической выживаемости от варианта проводимого лечения. В частности, установлено, что 5-летняя выживаемость больных, которым проведена циторедукция либо была удалена первичная опухоль с последующим противоопухолевым лекарственным лечением, составила 88,2 и 64,6 % соответственно, в группе только с лекарственной терапией – не превышала 28,8 %. Полученные результаты сравнения различных лечебных подходов у больных генерализованными НЭО свидетельствуют, что комбинированное лечение, включающее обоснованную хирургическую агрессию и последующее лекарственное лечение позволяет увеличить продолжительность жизни таких пациентов в 2 раза по сравнению с проведением только лекарственной терапии.

В последние годы большое внимание уделяется поиску характеристик НЭО, позволяющих достоверно прогнозировать течение заболевания, персонализировать лечебную тактику с учетом особенностей пациента и биологических свойств опухоли [19]. Нами также было изучено влияние различных характеристик опухоли на исход заболевания у наблюдаемых больных НЭО. В результате многофакторного анализа клинико-лабораторных и морфологических особенностей установлено, что в определении прогноза 5-летней выживаемости наиболее весомыми в порядке убывания значимости являются степень злокачественного потенциала опухоли (Grade), метод лечения, локализация опухоли и возраст пациента. На основании полученных результатов была разработана оригинальная математическая модель, позволяющая прогнозировать исход заболевания у больных НЭО с точностью 85,4 %. Проведенный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения, прогностических критериев заболевания позволил усовершенствовать программу лечебной тактики у больных НЭО различных отделов пищеварительного тракта [20]. Применение в повседневной клинической практике предложенных и апробированных лечебных алгоритмов способствует выбору персонифицированной лечебной тактики, обеспечит увеличение продолжительности и улучшит качество жизни больных НЭО.

Выводы

1. Результаты всестороннего анализа возможностей диагностики и лечения больных НЭО пищеварительного тракта позволяют заключить, что эти опухоли по-прежнему представляет существенные трудности для своевременного выявления в связи наличием неспецифических симптомов у 38–48 % пациентов, бессимптомным течением – у 20–25 %.
2. Чувствительность ХГА в общей когорте составляет 54 %, зависит от локализации НЭО и распространенности опухолевого поражения, серотонин и 5-ГИУК демонстрируют наибольшую информативность при наличии КС. Повышение РЭА у больных НЭО ≥ 2 раза выше нормы характерно для опухолей Grade-3. Многофазная СКТ является основным методом диагностики НЭО ТонК, в случаях НЭО ПЖ – позволяет дифференцировать их по степени злокачественности.
3. Хирургический метод обеспечивает наилучшие результаты лечения больных неметастатическими НЭО, в случае генерализованных опухолей его сочетание с противоопухолевой лекарственной терапией в 2 раза увеличивает продолжительность жизни пациентов. Лечебная тактика у больных НЭО должна быть персонализированной и строиться с учётом клинико-морфологических особенностей опухолей.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

М. В. Лысанюк

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: lysanjuk-maksim@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-3673-5562
SPIN-код: 5975-7654

доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии им. С.П. Фёдорова

Россия, Санкт-Петербург

П. Н. Ромащенко

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: lysanjuk-maksim@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8918-1730
SPIN-код: 3850-1792

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры и клиники факультетской хирургии им. С.П. Фёдорова

Россия, Санкт-Петербург

Н. А. Майстренко

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: lysanjuk-maksim@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-1405-7660
SPIN-код: 2571-9603

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии им. С.П. Фёдорова

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы