Modern opportunities and problematic aspects of diagnostics and treatment of patients with neuroendocrine tumors

Full Text

Введение

В последние годы вопросы диагностики и лечения больных нейроэндокринными опухолями (НЭО) являются предметом дискуссий среди хирургов, онкологов и эндокринологов, что обусловлено значительным увеличением выявляемости пациентов, наличием у большинства из них выраженных эндокринно-метаболических нарушений, а также обнаружением более чем у половины генерализованного опухолевого поражения [1]. По сведениям международных канцер-регистров НЭО занимают второе место в структуре новообразований поджелудочной железы (ПЖ) и являются наиболее распространенным типом злокачественных опухолей тонкой кишки (ТонК) [2]. Широкое применение эндоскопических методов визуализации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) за последнее десятилетие привело к увеличению выявления НЭО желудка и прямой кишки в 10 раз [3]. Несмотря на значительные возможности лабораторной и инструментальной диагностики, во многих случаях НЭО выявляются с существенным опозданием [4]. Заболевание в среднем обнаруживается спустя 3–5 лет от появления начальных клинических проявлений, которым зачастую не уделяется должного внимания, в связи с чем не назначается необходимое дополнительное обследование пациентов [5]. Сохраняются трудности с выбором оптимальной программы лабораторно-инструментальной диагностики, а также трактовкой полученных результатов обследований, что приводит к выбору необоснованного лечения – избыточной хирургической агрессии либо необоснованному отказу от оперативного лечения, применению недостаточно эффективных вариантов лекарственного лечения [6]. Достоверно подтверждено, что по сравнению с другими злокачественными новообразованиями НЭО отличаются «благоприятным» течением заболевания [7]. Следовательно, раннее выявление и назначение обоснованного лечения позволяет излечить либо значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных НЭО [8]. В связи с этим считаем возможным представить накопленный в клинике факультетской хирургии имени С.П. Фёдорова опыт обследования и лечения наиболее часто встречающихся пациентов с локализацией НЭО в органах пищеварительного тракта.

Цель исследования – изучить современные возможности диагностики и определить доступные пути улучшения результатов лечения больных нейроэндокринными опухолями органов пищеварения.

Материалы и методы исследования

Обобщены результаты наблюдения 325 пациентов с НЭО, среди которых в последние 10 лет опухоли диагностированы у 255 (78,5 %). Женщин было 203 (62,5 %), средний возраст больных составил 56,5 г. НЭО ЖКТ выявлены у 189 (58,1 %) обследованных, НЭО ПЖ – у 125 (38,5 %), локализация опухоли при наличии отдаленных метастазов осталась неустановленной у 11 (3,4 %) больных без первичного очага (НЭО БПО). НЭО ЖКТ преимущественно локализовались в желудке и ТонК – 69 (21,2 %) и 68 (20,9 %) пациентов соответственно, опухоли двенадцатиперстной кишки (ДПК) верифицированы у 4 %, червеобразного отростка (ЧО) – у 3,7 %, ободочной и прямой кишки – у 8,3 %. В структуре НЭО ПЖ преобладали нефункционирующие опухоли и инсулиномы – 61 (18,8 %) и 47 (14,5 %) пациентов соответственно, гастриномы подтверждены у 11, опухоли с карциноидным синдромом (КС) – у 3, випома и глюкагонома – по одному случаю. В общей когорте обследованных НЭО различной злокачественности (Grade-1, Grade-2, Grade-3) составили 92,3 %, нейроэндокринные карциномы (НЭК) – 7,7 %. Среди наблюдаемых лиц у 35,1 % установлена IV степени онкологического заболевания. Обследование больных включало оценку клинических проявлений, лабораторных (нейроэндокринные маркёры – хромогранин-А (ХГ-А), нейрон-специфическая енолаза (НСЕ), серотонин, 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК), инсулин, гастрин; общие опухолевые маркёры – РЭА, СА19-9, СА72-4, АФП), а также инструментальных исследований (эндоскопических – ФГС, ФКС; лучевых – УЗИ, эндо-УЗИ, СКТ, МРТ, абдоминальная ангиография; радиоизотопных – ПЭТ-КТ с 18-ФДГ и/или 68-Ga-DOTA-пептидами). Морфологическая диагностика заключалась в гистологическом исследовании и обязательном иммуногистохимическом (ИГХ) подтверждении нейроэндокринной структуры (с антителами к клеточным маркёрам нейроэндокринной дифференцировки – ХГА, синаптофизин) и определении злокачественности опухоли (индекс пролиферации Ki-67). Хирургическое лечение проведено 79,7 % больным: оперированы в радикальном объеме 61,8 %, циторедуктивном – 17,9 %. Лекарственную терапию (био-, таргентную, химиотерапию) получали 44 % пациентов. Непосредственные результаты хирургического лечения оценивали в соответствии с градацией класса осложнений по Clavien – Dindo [9]. Отдаленные результаты лечения изучены у 96,3 % больных: оценивали показатели течения онкологического заболевания – безрецидивную выживаемость (БРВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) [10]. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica 12. Применяли методы описания переменных, параметрического анализа, многофакторный анализ использовали с целью построения прогностических моделей заболевания [11]. В случаях нормального распределения анализируемых величин использовали среднее значение с указанием стандартной ошибки (mean ± SE), когда распределение отличалось от нормального – применяли медиану с обозначением межквартильного интервала (median [Q25; Q75]). С целью оценки различий количественных показателей применяли параметрические методы статистического анализа: при сравнении в двух группах использовали непарный t-тест («тест Стьюдента»), в трех группах и более – дисперсионный анализ. Статистическую достоверность различия признаков оценивали с помощью тестов Kruskal – Wallis, Mann – Whitney U Test, Wald – Wolfowitz. Различия признаков в выборках считали статистически значимыми в случаях значения показателя достоверности p < 0,05. Сравнение выживаемости в группах больных оценивали методом Kaplan – Meier [10].

Результаты и их обсуждение

Среди обследованных пациентов ведущим клиническим признаком при обращении за медицинской помощью являлись боли в животе неспецифического характера, которые присутствовали у больных НЭО ЖКТ и нефункционирующими НЭО ПЖ (нефНЭО ПЖ) в 38 и 47,5 % случаях соответственно. Следует отметь, что заболевание протекало бессимптомно и по сути являлось «случайной» находкой в ходе иного обследования у каждого пятого пациента с НЭО ЖКТ и у четверти нефНЭО ПЖ. Необходимо подчеркнуть, что в группе «бессимптомных» пациентов НЭО ЖКТ и нефНЭО ПЖ в 32,4 и 20 % случаев соответственно уже на момент обнаружения заболевания имелось генерализованное опухолевое поражение. Проявления КС (приливы, спастические боли в животе, диарея) присутствовали у больных НЭО ЖКТ в 19,5 % случаев, у пациентов с НЭО ПЖ – только в 2,4 %, что свидетельствует о достаточно редком его развитии при локализации опухоли в ПЖ и подтверждается исследованиями других авторов [12]. Результаты последующего обследования больных НЭО ЖКТ с КС показали, что опухоли в 92,3 % случаев локализовались в ТонК, в 84,6 % установлено генерализованное опухолевое поражение. Наибольшие трудности клинического выявления представляли больные функционирующими НЭО ПЖ: при инсулиноме в 78,7 % случаев первоначально ошибочно предполагали психоневрологические заболевания, во всех случаях гастриномы – язвенную болезнь. Среди наблюдаемых пациентов время от появления клинических признаков до диагностики НЭО ЖКТ составило 26,7 ± 9,6 мес., НЭО ПЖ – 30,2 ± 9,9 мес. (нефНЭО – 10,3 ± 4,9 мес., инсулиномы – 38,2 ± 16,7 мес., гастриномы – 80,4 ± 35,8 мес.). Полученные данные подтверждают результаты многочисленных исследований, указывающих на трудности клинической диагностики НЭО, которые в случае нефункционирующих опухолей отчасти обусловлены объективными трудностями в виде преобладания неспецифических признаков, при функционирующих опухолях – схожестью симптомов с иными заболеваниями [6]. Вместе с тем многие авторы отмечают, что у значительной доли пациентов причиной поздней диагностики НЭО по-прежнему является недооценка начальных, порой малозначимых симптомов, что зачастую приводит к недостаточному обследованию, росту и системному прогрессированию опухоли [4]. По имеющимся сведениям, время от появления первых симптомов до постановки окончательного диагноза НЭО составляет 3–5 лет с отсутствием тенденции к более раннему их обнаружению уже на протяжении многих лет [5].

Чувствительность ХГА в подтверждении нейроэндокринной структуры опухоли составила 54 %, однако различалась в зависимости от локализации и распространенности онкопроцесса. В случаях НЭО желудка чувствительность ХГА была наибольшей и составила 80 %, НЭО ЧО – только 9 %, при генерализованных опухолях достигала 60 %, локализованных и местнораспространенных – менее 33 %. Хотя ХГА считается универсальным маркёром НЭО, результаты исследований указывают на значительную его зависимость не только от характеристик опухоли, но также соматического статуса пациента, пищевого рациона и принимаемых лекарственных препаратов, что в ряде случаев может приводить к гипердиагностике либо недооценке имеющихся изменений [14]. По мнению некоторых исследователей, высокие значения ХГА присущи опухолям низкой злокачественности, тогда как при НЭК его уровень повышается незначительно либо может быть в пределах нормальных значений [6]. В анализируемой когорте больных установлена тенденции к более высокому уровню ХГА при опухолях Grade-1/2 по сравнению с Grade-3, однако статистически значимых различий не установлено (p = 0,438). В лабораторной диагностике НЭО продолжает широко применяться НСЕ. Вместе с тем в чувствительность маркёра в диагностике НЭО пищеварительного тракта, по нашим данным, составила менее 13 %. Схожие значения информативности НСЕ при НЭО ЖКТ представлены другими исследователями [15]. Чувствительность серотонина и 5-ГИУК, по нашим данным, у пациентов с НЭО без КС не превышает 12 %, при наличии КС составляет 86 и 75 % соответственно. Кроме того установлено, что повышение серотонина и 5-ГИУК в 3 раза выше верхней границы нормы достоверно указывает на генерализованный характер опухоли. В последние годы в клиническую практику внедряются новые методы лабораторной диагностики НЭО, в частности так называемая жидкостная биопсия опухолей, основанная на определении в крови фрагментов ДНК и РНК опухолевых клеток. Чувствительность метода в разы превышает ХГА и другие нейроэндокринные маркёры [16]. В литературе практически отсутствуют сведения о применении общих опухолевых маркёров (РЭА, СА19-9 и др.) в лабораторной оценке НЭО. Нами установлено, что повышение РЭА ≥ 2 раза выше нормы характерно для нейроэндокринных новообразований Grade-3, однако для СА19-9 такой зависимости не подтверждено, что, вероятно, обусловлено ограниченным числом наблюдений и, по нашему мнению, требует дальнейшего изучения.

В отличие от других новообразований, у больных НЭО значительно чаще возникают трудности с определением первичной опухоли и распространенности опухолевого поражения, которые обусловлены особенностями их биологии и онкогенеза [1]. Сохраняются трудности с выявлением инсулином, гастрином и НЭО тонкой кишки, у 10–15 % больных не удается обнаружить первичную опухоль [4]. Определено, что эндоскопические методы исследований обеспечили выявление НЭО верхних и нижних отделов ЖКТ в подавляющем числе наблюдений (98,9 %), за исключением гастрином ДПК. Существенные сложности представляет диагностика НЭО ТонК, обусловленные труднодоступностью данного отдела ЖКТ для визуализации, а также небольшим размером самих опухолей, которые в 90 % случаев менее 1,0 см [6]. Изучив результаты инструментальных методов исследований, пришли к заключению, что наибольшую информативность в выявлении НЭО ТонК демонстрирует многофазная СКТ в режиме энтерографии. Установлено, что у этих пациентов вследствие метастатического поражения регионарных лимфоузлов формируется опухолевый конгломерат брыжейки в виде опухолевого узла (узловая форма) либо опухолевой инфильтрации (инфильтративная форма). Чувствительность указанной методики СКТ в обнаружении непосредственно опухоли, по нашим данным, составила 20 %, опухолевого конгломерата брыжейки как характерного косвенного признака НЭО ТонК – 92,3 % [17]. В выявлении НЭО ПЖ, по мнению лучевых диагностов, наибольшую информативность демонстрирует СКТ с применением панкреатического протокола [4]. Кроме того, оценка денситометрических характеристик опухолей позволяет судить об их злокачественном потенциале [6]. Изучение томографической структуры НЭО ПЖ подтвердило возможность дифференцировать НЭО Grade-1/Grade-2 и Grade-3 по плотностным характеристикам опухолей в артериальную фазу сканирования, которая составила 112,1 ± 40,2 и 54 ± 10,4 HU соответственно (р = 0,025). В результате проведенных исследований были разработаны алгоритмы диагностики НЭО различных отделов пищеварительного тракта, применение которых обеспечило достоверную оценку заболевания и позволило сократить число НЭО БПО в 4,7 раза – с 52 случаев при поступлении до 11 по завершению обследования [18].

Выбор лечебной тактики у больных НЭО во многих случаях является достаточно сложным в связи с широким злокачественным потенциалом опухолей, наличием эндокринных гиперсекреторных синдромов, значительной долей генерализованных форм опухолевого поражения на момент выявления заболевания [6]. Остается предметом научных споров рациональный объем хирургического вмешательства у больных неметастатическими НЭО, в том числе с позиций соблюдения онкологической радикальности вмешательства при опухолях различной степени злокачественности [8]. Наибольшие дискуссии вызывает лечение пациентов с генерализованными НЭО в отношении показаний и объема хирургической циторедукции, выбора тактики лекарственного лечения, эффективного купирования изнуряющих пациентов эндокринных гиперсекреторных расстройств, прежде всего карциноидного синдрома [4].

Среди пациентов с локализованными формами НЭО ЖКТ в 62 % случаев, соответствовавших установленным критериям (опухоли ≤ 2,0 см, отсутствии инвазии мышечного слоя, низкая/умеренная (G-1/G-2) степень злокачественности), хирургическое лечение проведено в объеме эндоскопического удаления опухоли. В наблюдениях, не отвечавших представленным требованиям, выполнены стандартного объема резекционные вмешательства. Осложнения хирургического лечения больных локализованными НЭО ЖКТ возникли у 3,5 % оперированных, IIIв–IV класса – только у 2,4 %. Установлено, что в группе пациентов с НЭО желудка 1-го типа, у которых выявляется более 10 опухолей, ХГА ≥ 550, гастрин ≥ 500 пмоль/л, повторное их возникновение в течение двух лет после удаления установлено более чем в трети случаев. По нашему мнению, таким пациентам после хирургического удаления опухолей целесообразно проведение терапии аналогами соматостатина, которая позволяет снизить риск рецидива, что подтверждают результаты исследований других авторов [3]. Объем оперативного вмешательства у больных локализованными НЭО ПЖ определяли с учетом размера, локализации, их функциональной активности. Хирургическое лечение инсулином (≤ 3,0 см, отсутствие контакта с главным панкреатическим протоком) в 75 % случаев проведено в объеме энуклеации, которая обеспечила хорошие онкологические результаты в виде отсутствия местного и системного рецидива у всех оперированных. В иных случаях локализованных НЭО ПЖ выполнены резекционные вмешательства. Послеоперационные осложнения возникли более чем у 58 % оперированных, однако IIIв–IV класса достоверно чаше определялись после энуклеации, чем резекции, ПЖ – 24,3 против 2,8 %. Полученные нами результаты согласуются с мнением других исследователей о необходимости тщательного отбора пациентов для энуклеации ввиду высокого риска осложненного течения послеоперационного периода, порой с развитием фатального исхода [6].

В группе местнораспространенных форм НЭО пищеварительного тракта резекционные вмешательства реализованы в 97,2 % наблюдений. Значительная доля успешных резекций у этой категории пациентов обусловлена вовлечением в опухолевый процесс смежных органов, преимущественно за счет параканкрозных воспалительных изменений, чем истинной опухолевой инвазии, что отмечают многие исследователи [4]. Частота послеоперационных осложнений в этой когорте пациентов с НЭО ЖКТ (8,8 %) и НЭО ПЖ (40 %) достоверно не отличалась от показателей осложненного течения у оперированных локализованными опухолями.

У больных генерализованными НЭО пищеварительного тракта комбинированный лечебный подход (хирургия с последующим лекарственным лечением) реализован в 48,2 % наблюдений, в остальных случаях проводилась лекарственная терапия. Превалирующим вариантом лекарственного лечения в 1-й линии являлась биотерапия – использована в 62,3 % наблюдений. В последующих линиях после прогрессирования химиотерапия применена у 50 % пациентов, таргетная терапия – у 26,7 %, биотерапия (коррекция дозировки и/или кратности введения препарата) – только у 22,1 %. Хирургические осложнения циторедукции (удаление первичного очага и метастазов) либо удаления первичной опухоли возникли у 22,7 и 18,2 % оперированных (р = 0,684), IIIв–IV класса – только у 4,5 и 9,1 % соответственно (р = 0,522).

В ходе оценки отдаленных результатов лечения установлено, что опухоль-специфическая 5-летняя выживаемость больных НЭО ЖКТ и ПЖ в случаях локализованных форм опухолей составила более 93 %, местнораспространенных – 66,8 и 77,8 % соответственно. Определено, что прогрессирование наиболее часто возникает при локализации опухолей в ПЖ (за исключением инсулином), ободочной и ТонК, а также при 4-м типе (НЭК) опухолей желудка. Проведенное изучение различных клинико-морфологических характеристик НЭО позволило установить, что достоверными предикторами прогрессирования у пациентов с локализованными НЭО являются размер опухоли ≥ 3,0 см (р = 0,001) и индекс Ki-67 > 6 % (p < 0,001), местнораспространенными –размер опухоли > 3,75 см (р = 0,003).

Опухоль-специфическая выживаемость в течение 5 лет больных генерализованными НЭО ЖКТ не превышала 52 %, НЭО ПЖ – 47 %. В этой наиболее сложной для определения лечебной тактики группе пациентов выявлена достоверная зависимость онкологической выживаемости от варианта проводимого лечения. В частности, установлено, что 5-летняя выживаемость больных, которым проведена циторедукция либо была удалена первичная опухоль с последующим противоопухолевым лекарственным лечением, составила 88,2 и 64,6 % соответственно, в группе только с лекарственной терапией – не превышала 28,8 %. Полученные результаты сравнения различных лечебных подходов у больных генерализованными НЭО свидетельствуют, что комбинированное лечение, включающее обоснованную хирургическую агрессию и последующее лекарственное лечение позволяет увеличить продолжительность жизни таких пациентов в 2 раза по сравнению с проведением только лекарственной терапии.

В последние годы большое внимание уделяется поиску характеристик НЭО, позволяющих достоверно прогнозировать течение заболевания, персонализировать лечебную тактику с учетом особенностей пациента и биологических свойств опухоли [19]. Нами также было изучено влияние различных характеристик опухоли на исход заболевания у наблюдаемых больных НЭО. В результате многофакторного анализа клинико-лабораторных и морфологических особенностей установлено, что в определении прогноза 5-летней выживаемости наиболее весомыми в порядке убывания значимости являются степень злокачественного потенциала опухоли (Grade), метод лечения, локализация опухоли и возраст пациента. На основании полученных результатов была разработана оригинальная математическая модель, позволяющая прогнозировать исход заболевания у больных НЭО с точностью 85,4 %. Проведенный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения, прогностических критериев заболевания позволил усовершенствовать программу лечебной тактики у больных НЭО различных отделов пищеварительного тракта [20]. Применение в повседневной клинической практике предложенных и апробированных лечебных алгоритмов способствует выбору персонифицированной лечебной тактики, обеспечит увеличение продолжительности и улучшит качество жизни больных НЭО.

Выводы

1. Результаты всестороннего анализа возможностей диагностики и лечения больных НЭО пищеварительного тракта позволяют заключить, что эти опухоли по-прежнему представляет существенные трудности для своевременного выявления в связи наличием неспецифических симптомов у 38–48 % пациентов, бессимптомным течением – у 20–25 %.
2. Чувствительность ХГА в общей когорте составляет 54 %, зависит от локализации НЭО и распространенности опухолевого поражения, серотонин и 5-ГИУК демонстрируют наибольшую информативность при наличии КС. Повышение РЭА у больных НЭО ≥ 2 раза выше нормы характерно для опухолей Grade-3. Многофазная СКТ является основным методом диагностики НЭО ТонК, в случаях НЭО ПЖ – позволяет дифференцировать их по степени злокачественности.
3. Хирургический метод обеспечивает наилучшие результаты лечения больных неметастатическими НЭО, в случае генерализованных опухолей его сочетание с противоопухолевой лекарственной терапией в 2 раза увеличивает продолжительность жизни пациентов. Лечебная тактика у больных НЭО должна быть персонализированной и строиться с учётом клинико-морфологических особенностей опухолей.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M. V. Lysanyuk

S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: lysanjuk-maksim@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-3673-5562
SPIN-code: 5975-7654

MD, PhD, Professor, Department of Faculty Surgery named after S.P. Fedorov

Russian Federation, Saint-Petersburg

P. N. Romashchenko

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: lysanjuk-maksim@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8918-1730
SPIN-code: 3850-1792

Corresponding Member of RAS, MD, PhD, Professor, Head of the Department and Clinic of Faculty of Surgery named after S.P. Fedorov

Russian Federation, Saint-Petersburg

N. A. Maistrenko

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: lysanjuk-maksim@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-1405-7660
SPIN-code: 2571-9603

Academician of RAS, MD, PhD, Professor, Department of Faculty of Surgery named after S.P. Fedorov

Russian Federation, Saint-Petersburg

References

Supplementary files