Печеночные синдромы и показатели цитокинов у больных с циррозами печени
- Авторы: Щёкотова А.П.1, Булатова И.А.1, Падучева С.В.1
-
Учреждения:
- Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России
- Выпуск: Том 36, № 5 (2019)
- Страницы: 27-34
- Раздел: Методы диагностики и технологии
- Статья получена: 21.12.2019
- Статья опубликована: 21.12.2019
- URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/18801
- DOI: https://doi.org/10.17816/pmj36527-34
- ID: 18801
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Проанализировать клинические проявления цирроза печени (ЦП) различной этиологии и их взаимосвязь с уровнем провоспалительных цитокинов – интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α).
Материалы и методы. Обследовано 50 пациентов с вирусным ЦП (в исходе хронического гепатита С), 20 больных с алкогольным ЦП, 16 человек с ЦП смешанной этиологии (вирусной и алкогольной) (средний возраст – 53 ± 13,01 г.). Диагноз ЦП устанавливали на основании комплекса данных клинико-лабораторного и инструментального обследования. Уровни IL-6 и TNF-α определяли с использованием наборов фирмы «ВекторБест» (г. Новосибирск, Россия) методом иммуноферментного анализа, результаты регистрировали на фотометре Stat-Fax 2100 (США).
Результаты. Достоверности различий в клинических проявлениях и уровне цитокинов при ЦП разной этиологии выявлено не было. Уровни медианы концентрации цитокинов по мере прогрессирования ЦП значительно повышались. Интерлейкин-6 продемонстрировал умеренные взаимосвязи с заторможенностью и гепатоцеллюлярной недостаточностью в целом.
Выводы. Клинические синдромы при ЦП практически не зависят от этиологии заболевания. Повышение выработки IL-6 и TNF-a демонстрирует патогенетическое значение провоспалительных цитокинов в поражении печени. Уровень IL-6 коррелирует с тяжестью поражения печени и, таким образом, объективизирует клинические симптомы у больных ЦП, особенно базирующиеся на жалобах больного.
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Цирроз печени (ЦП) ведет к ежегодной смертности в мире не менее 1 млн человек и остается ведущей причиной трансплантаций печени [8]. Зачастую это заболевание длительно протекает субклинически, симптоматика появляется уже на более поздних стадиях. В России ежегодно количество больных с ЦП возрастает на 200 тыс. в год [3]. Поскольку ЦП развивается в исходе различных поражений печени, особенности клиники могут быть связаны с симптоматикой этиологического фактора (признаки алкогольной интоксикации, метаболического синдрома, холестаза и др.), но основное значение для клинических проявлений имеет стадия заболевания [1]. В настоящее время Европейской ассоциацией по изучению болезней печени ставится задача продолжения поиска лабораторных тестов для выявления поражений печени, в том числе для оценки тяжести поражения и прогноза заболевания [7]. В литературе мы не обнаружили исследования взаимосвязи цитокинов и клинических симптомов/синдромов при ЦП.
Цель исследования – проанализировать клинические проявления ЦП различной этиологии и их взаимосвязь с показателями провоспалительных цитокинов – интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведено обследование 50 пациентов с вирусным ЦП (в исходе хронического гепатита С), 20 больных с алкогольным ЦП, 16 человек с ЦП смешанной этиологии (вирусной и алкогольной) на базе Пермской краевой инфекционной больницы, городской клинической больницы № 2 имени Ф.Х. Граля и клинической медико-санитарной части № 1 г. Перми, от всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Средний возраст больных составил 53,00 ± 13,01 г. Средняя длительность заболевания от момента постановки диагноза «цирроз печени» равна 6,00 ± 3,49 г. По гендерному признаку пациенты распределялись следующим образом: мужчин – 44 (50,8 %) и женщин – 42 (47,2 %). Группу сравнения, сопоставимую по полу и возрасту, составили 70 практически здоровых лиц.
Диагноз ЦП устанавливали на основании комплекса данных клинико-лабораторного и инструментального обследования. Изучали жалобы, анамнез, клинические проявления заболевания, лабораторные биохимические, гематологические показатели, проводили УЗИ печени, селезенки, сосудов портальной системы. Уровни IL-6 и TNF-α определяли с использованием наборов фирмы «ВекторБест» (г. Новосибирск, Россия) методом иммуноферментного анализа с регистрацией результатов на фотометре Stat-Fax 2100 (США).
Использовали шкалу Чайлд – Пью (1976), основываясь на следующих лабораторных параметрах: протромбиновый индекс, билирубин и альбумин, учитывали субъективную оценку – наличие энцефалопатии и асцита. Пациенты были распределены на три класса.
Обработку полученных данных выполняли с помощью компьютерных программ Statistica 6.0, встроенного пакета Microsoft Excel 2010 и пакета прикладных электронных таблиц Stat-2000 (В.С. Шелудько, 2001). Проверку распределения результатов проводили по критерию Колмогорова – Смирнова. Количественные признаки были преобразованы в качественные, построены таблицы сопряженности признаков с определением значения Ki (коэффициент информативности, скорректированный коэффициент Пирсона, аналог коэффициента корреляции для количественных признаков). При значении Ki меньше 0,3 зависимость оценивалась как слабая, при Ki от 0,3 до 0,7 – умеренная, если больше 0,7 – выраженная. При p < 0,05 зависимость считалась статистически достоверной.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клиническая характеристика больных ЦП вирусной этиологии. При анализе клинического статуса у 90 % больных вирусным ЦП выявлены признаки астенического синдрома. Все пациенты предъявляли жалобы на слабость, утомляемость, раздражительность, снижение трудоспособности; диспепсические явления, такие как снижение аппетита, вздутие живота, неустойчивый стул, тошнота, периодическая рвота. В 50 % случаев отмечались тяжесть в правом подреберье, артралгии, субфебрилитет, носовые геморрагии, отеки на ногах. Больше половины пациентов отмечали снижение веса, зуд кожных покровов. У 80 % больных также отмечена желтуха различной степени интенсивности. При объективном осмотре у 55 % больных данной группы было зарегистрировано увеличение и уплотнение печени разной степени выраженности, в 60 % случаев выявлено увеличение селезенки. У большинства пациентов отмечены печеночные «знаки» в виде телеангиоэктазий. По данным УЗИ у всех больных наблюдались клинические проявления портальной гипертензии в виде накопления жидкости, изменения паренхимы печени. Расширение венозных коллатералей на передней брюшной стенке выявлено у 80 % обследованных.
Клиническая характеристика больных ЦП алкогольной этиологии. При анализе клинического статуса у 80 % больных алкогольным циррозом печени (АЦП) отмечались: общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, нарушения сна, раздражительность, депрессия, повышение температуры. Больные предъявляли жалобы на ноющие постоянные боли в правом подреберье, усиливающиеся после приема пищи, непереносимость жирной пищи, учащение сердцебиения, увеличение живота, одышку, тошноту. Пациенты отмечали окрашивание кала в красный цвет (30 %). При объективном осмотре у них выявлены сухость кожи, с желтоватым оттенком, отечность, болезненность при пальпации живота, ослабленный тонус мышц, заторможенность в сознании. На теле имелись «печеночные» знаки. По данным УЗИ выявлены выраженные признаки портальной гипертензии, расширение вен передней брюшной стенки в виде «головы медузы», спленомегалия и расширение диаметра печеночных вен.
Алкогольный генез ЦП подтверждался на основании клинико-амнестических данных (частый и длительный прием алкоголя более 50 мг в сутки на протяжении более 10 лет). Для оценки хронической алкогольной интоксикации все участники исследования заполняли опросник СAGE. Рассматривали положительные ответы на три и четыре вопроса. При заполнении опросника СAGE 75 % пациентов дали положительные ответы на два вопроса, 20 % пациентов с АЦП – на три и 5 % утвердительно ответили на все четыре вопроса. При визуальном осмотре пациентов с алкогольным ЦП отмечали признаки употребления алкоголя: неопрятный внешний вид (ссадины, синяки на теле), тремор языка и пальцев, расширение капилляров на лице и области декольте, лабильность настроения, запах алкоголя изо рта. По результатам лабораторных тестов выявлено повышение аспартатаминотрансферазы по сравнению с аланинаминотрансферазой, повышенные значения гамма-глутамилтранспептидазы и макроцитоз эритроцитов, отсутствие серологических маркеров вирусных гепатитов [4, 6].
По данным инструментальных методов диагностики (УЗИ, компьютерной томографии) у пациентов с АЦП наблюдались диффузные изменения с усилением фиброзного компонента в печени, изменение контуров печени, увеличение печени и селезенки, наличие свободной жидкости (от 1 л и более), неоднородное понижение плотности печени, тромбоз воротной вены и коллатералей, признаки портальной гипертензии.
Клиническая характеристика больных ЦП смешанной этиологии. Длительность заболевания при смешанном циррозе печени – около 5 лет. При анализе клинического статуса у 100 % больных ЦП смешанного генеза были жалобы астенического и диспепсического характера. В анамнезе отмечено периодическое употребление алкоголя. Больные жаловались на нарушение сна, быструю утомляемость, раздражительность. При осмотре выявлены геморрагический синдром, выраженность желтушности разной степени, наличие печеночной энцефалопатии. При обследовании отмечались: болезненность при пальпации живота в правом подреберье и эпигастрии, спленомегалия, желтушность, эритемы, «печеночные» знаки. По лабораторным данным получены положительные серологические тесты, подтверждающие наличие вирусного гепатита. При заполнении опросника GAGE 45 % пациентов со смешанным ЦП дали два положительных ответа, 55 % – три положительных ответа и 10 % утвердительно ответили на все четыре вопроса. Согласно критериям оценки анкеты, хроническим употребление алкоголя считается при утвердительном ответе на два вопроса и более, что позволяет отнести наших пациентов в группы с АЦП и смешанным генезом.
В ходе нашего исследования была проанализирована частота встречаемости основных клинических синдромов у пациентов с различными по этиологии ЦП (табл. 1). У большинства пациентов (80–100 %) отмечались основные печеночные синдромы: астеновегетативный, диспепсический, воспалительный, желтушный и портальной гипертензии.
Таблица 1
Частота встречаемости клинических синдромов при циррозе печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии
Клинический синдром | Цирроз печени | р | ||
вирусный (n = 50), % | алкогольный (n = 20), % | смешанный (n = 16), % | ||
Астеновегетативный | 90 | 80 | 95 | 0,9 |
Диспепсический | 78 | 98 | 98 | 0,3 |
Болевой | 44 | 48 | 55 | 0,5 |
Воспалительный | 60 | 78 | 78 | 0,3 |
Гипотрофический | 20 | 25 | 33 | 0,4 |
«Печеночные» знаки | 60 | 55 | 76 | 0,5 |
Желтуха | 80 | 88 | 89 | 0,4 |
Геморрагический | 35 | 40 | 65 | 0,2 |
Асцит | 45 | 55 | 55 | 0,5 |
Портальная гипертензия | 100 | 100 | 100 | 1,0 |
Печеночная энцефалопатия | 60 | 55 | 70 | 0,8 |
Гепатомегалия | 55 | 67 | 68 | 0,5 |
Гепаторенальный | 5 | 6 | 8 | 0,3 |
Примечание: р – значимость различий.
Несколько повышенная частота выявляемой воспалительной реакции и диспепсического синдрома отмечена при АЦП. При ЦП смешанного генеза доля патологических клинических проявлений была несколько выше по сравнению с другими ЦП, что еще раз подтверждает пагубное сочетанное воздействие алкоголя и гепатотоксичности вирусной инфекции. Болевой синдром отмечен только у половины больных во всех группах. Похудание также не всегда регистрировалось у пациентов. Для вирусного и смешанного цирроза более часто выявлена печеночная энцефалопатия (до 76 %) по сравнению с алкогольным циррозом (до 55 %). Тем не менее достоверности различий в клинических проявлениях при ЦП разной этиологии выявлено не было, что соответствует литературным данным [1]. У половины больных «печеночные» знаки, кровотечения носовые, увеличение живота, асцит, как видно из таблицы, не регистрировались, что еще раз подтверждает субъективность клинических критериев, зависящих от многих факторов, и необходимость поисков информативных объективных, в частности лабораторных, тестов для диагностики поражения печени различной этиологии [7].
По результатам иммуноферментного анализа у больных ЦП в сравнении с группой контроля было установлено повышение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов: TNF-α в 3,5 раза (р = 0,001) и IL-6 в 36 раз (р < 0,001). По этиологическому признаку ЦП значимых различий уровня цитокинов не выявлено. Уровни медианы концентрации цитокинов по мере прогрессирования ЦП значительно повышались. В частности, уровень IL-6 у пациентов с классом тяжести ЦП В был выше в 3 раза, чем при классе А (р < 0,001), а у больных с классом С (р < 0,001) медиана выросла еще в 3,2 раза. Эти результаты подтверждают роль воспаления в прогрессировании ЦП [6].
При анализе зависимости между основными клиническими симптомами у больных с ЦП и уровнем цитокинов нами выявлены следующие закономерности (табл. 2).
Таблица 2
Зависимость между основными клиническими симптомами и уровнем цитокинов у больных с циррозом печени
Клинический симптом / лабораторный тест | Ki | р |
Заторможенность / IL-6 | 0,673 | 0,042 |
Гепатоцеллюлярная недостаточность / IL-6 | 0,607 | 0,034 |
Гепатомегалия / TNF-α | 0,567 | 0,043 |
Гепатомегалия / IL-6 | 0,567 | 0,043 |
Примечание: Ki – коэффициент информативности: р – значимость зависимости.
Интерлейкин-6 продемонстрировал умеренные взаимосвязи с заторможенностью и гепатоцеллюлярной недостаточностью в целом (Ki = 0,673 и Ki = 0,607 соответственно). В синдром гепатоцеллюлярной недостаточности входят различные нарушения синтетической функции печени, в том числе снижение уровня альбумина, факторов протромбинового комплекса, снижение дезинтоксикационной функции, что на начальных этапах проявляется астеноневротическим синдромом в виде слабости, утомляемости, плаксивости, раздражительности, даже если это еще не приводит к явным клиническим проявлениям – отечному, геморрагическому синдромам и печеночной энцефалопатии вплоть до гепатаргии. В литературе мы не обнаружили исследования взаимосвязи цитокинов и клинических симптомов/синдромов при ЦП, хотя взаимосвязи, в частности ИЛ-6, выявлялись с классами тяжести по Чайлд – Пью при алкогольном ЦП [9]. Провоспалительные маркеры IL-6 наряду с TNF-a как объективные лабораторные тесты в процессе исследования продемонстрировали логичную достоверную зависимость от гепатомегалии, что подтверждает наличие активного воспаления при ЦП и прогрессирование заболевания. При этом диагностическая чувствительность определения IL-6 для стратификации стадии ЦП, которая определяется с учетом клинических проявлений, составляет 85,7 %, диагностическая специфичность – 87,3 % [2].
ВЫВОДЫ
- Клинические синдромы при ЦП практически не зависят от этиологии заболевания. Ряд клинических проявлений демонстрирует взаимосвязь с цитокинами, участвующими в поддержании воспалительного процесса в печени на стадии цирроза.
- Уровень IL-6 может отражать даже незначительное нарушение синтетической и дезинтоксикационной функций печени, коррелирует с заторможенностью и гепатомегалией и, таким образом, объективизирует клинические симптомы у больных ЦП, особенно базирующиеся на жалобах больного.
- В целом повышение выработки IL-6 и TNF-a демонстрирует патогенетическое значение провоспалительных цитокинов в поражении печени, коррелирует с тяжестью поражения при ЦП и клиническими проявлениями заболевания.
Об авторах
Алевтина Павловна Щёкотова
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: al_shchekotova@mail.ru
профессор кафедры факультетской терапии №2, профессиональных болезней и клинической лабораторной диагностики, д.м.н., доцент
Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская 26Ирина Анатольевна Булатова
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России
Email: bula.1977@mail.ru
профессор кафедры факультетской терапии №2, профессиональных болезней и клинической лабораторной диагностики
Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская 26Светлана Вячеславовна Падучева
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России
Email: paducheva_sv@mail.ru
соискатель кафедры факультетской терапии №2, профессиональных болезней и клинической лабораторной диагностики
Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская 26Список литературы
- Бондарева К.С., Лебедев П.В. Клиническая характеристика хронического гепатита и цирроза печени различной этиологии. Кубанский научный медицинский вестник 2013; 5 (140): 46–51.
- Булатова И.А., Долгих О.В., Падучева С.В., Щекотова А.П., Шелудько В.С. Способ диагностики степени тяжести цирроза печени смешанной этиологии: патент на изобретение № 2632101 от 02.10.2017 г. по заявке № 2016117613 от 04.05.2016 г. Бюллетень № 28.
- Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2016; 4 (26): 71–100.
- Павлов А.И., Хазанов А.И. Лабораторная диагностика интоксикации алкоголем у лиц с алкогольной болезнью печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2010; 1: 41–51.
- Fast facts about liver disease: Europeian Association for the Study of the Liver. 2016, available at: www.2016.ilc-congress.eu/wp/ -content/uploads/2016/04/Liver-disease-back-grounder.pdf.
- Management of alcohol-related liver diseases: Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2018; 69: 154–181.
- EASL-ALEH clinical practice guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. Journal of Hepatology 2015; 63: 237–264.
- Dirchwolf М., Ruf А. Role of systemic inflammation in cirrhosis: From pathogenesis to prognosis. J Hepatol 2015; 8: 1974–1981.
- PrystupaА., KicińskiР., Sak J., Boguszewska-Czubara A., Toruń-Jurkowska A., Załuska W. Proinflammatory cytokines (IL-1α, IL-6) and hepatocyte growth factor in patients with alcohol-lic liver cirrhosis. Gastroenterol Res Pract 2015; 532615.