Практический опыт использования пневмококковой конъюгированной тринадцативалентной вакцины у недоношенных детей

Полный текст

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, от пневмококковой инфекции ежегодно умирает около 1,5 млн человек, половина из них приходится на детей в возрасте до года [8]. Уже на первом году жизни колонизация пневмококком верхних дыхательных путей достигает 20 % [6]. Особенно высокая частота заболеваемости пневмококковыми инфекциями отмечается среди детей, родившихся недоношенными [5]. Совершенствование методов выхаживания недоношенных новорожденных привело к значительному повышению их выживаемости. В настоящее время недоношенные дети составляют значительную долю непривитых или несвоевременно привитых детей, поскольку их вакцинация представляет определенные трудности, в значительной степени обусловленные психологическими аспектами, не только для родителей, но и для медицинских работников.

Появление конъюгированных вакцин в 2000 г. сделало возможным профилактику пневмококковой инфекции среди детей раннего возраста, в том числе и у детей, родившихся недоношенными. В 2014 г. вакцинация против пневмококковой инфекции была введена в Национальный календарь профилактических прививок [3]. В России препаратом выбора для проведения массовой иммунизации стала 13-валентная конъюгированная вакцина (ПКВ 13), содержащая 13 серотипов пневмококка (1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F).

В Пермском крае ежегодно около трех тысяч детей рождается раньше срока [2]. Медицинское наблюдение за детьми, родившимися с различной степенью недоношенности, в том числе родившихся с экстремально низкой (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ), осуществляется в отделении катамнестического наблюдения и восстановительного лечения детей раннего возраста Пермского краевого перинатального центра (ПКПЦ). В первый год начала массовой вакцинации детей против пневмококковой инфекции на изучаемой территории (2015) в этом отделении под наблюдением находилось 2009 детей, родившихся преждевременно. Среди них 136 с экстремально низкой массой тела – менее 1000 г. С очень низкой массой тела (от 1000 до 1500 г) родилось 273 ребенка. К 28-му дню жизни у значительной части детей устанавливался диагноз бронхолегочной дисплазии (БЛД). Распространенность БЛД среди недоношенных детей, наблюдавшихся в период 2013–2015 гг. в ПКПЦ, представлена в табл. 1.

 

Таблица 1

Распространенность бронхолегочной дисплазии среди недоношенных детей, наблюдавшихся в 2013–2015 гг. в Пермском краевом перинатальном центре

Масса при рождении, г	Год рождения						М
	2013		2014		2015
	абс.	% ± m	aбс.	% ± m	aбс.	% ± m	aбс.	% ± m
Менее 1000	22	73,0 ± 7,25	17	44,7 ± 2,97	22	32,0 ± 3,96	20	44,9 ± 3,78
1000–1500	18	34,6 ± 4,21	17	28,0 ± 3,44	21	13,0 ± 1,17	17	20,5 ± 2,6
Более 1500	1	0,1 ± 0,01	45	2,0 ± 0,05	18	0,9 ± 0,01	21	3,2 ± 0,78

 

Таким образом, бронхолегочная дисплазия выявлялась почти у половины детей с ЭНМТ и у трети детей с ОНМТ. Именно у детей этой группы, имеющих нарушения альвеоляризации, фиброз и эмфизему легких, имеется высокий риск развития пневмококковой инфекции, в том числе внебольничных пневмоний. Техническая и психологическая неуверенность медицинских работников в передовой медицинской технологии вакцинации не обеспечивает своевременность вакцинации детей против пневмококковой инфекции, создавая риск развития этой инфекции у детей раннего возраста.

Цель исследования – обосновать необходимость вакцинации недоношенных детей против пневмококковой инфекции и оценить реактогенность и иммуногенность пневмококковой конъюгированной 13-валентной вакцины при иммунизации детей с различной степенью недоношенности.

Материалы и методы исследования

В период с марта 2015 по июнь 2016 г. в отделении катамнестического наблюдения и восстановительного лечения привито 88 детей по схеме «3 + 1» против пневмококковой инфекции, родившихся с различной степенью недоношенности. Мальчиков было 38 (43 ± 2,51 %), девочек – 50 (57 ± 2,83 %). Средний возраст детей на начало вакцинации составлял 8,13 ± 0,74 мес. Средний гестационный возраст – 31 ± 0,41 нед., медиана – 32 (25; 35) недели. Средняя масса при рождении – 1530 ± 66,58 г, медиана – 1510 (690; 2600) г. Детей первого полугодия с ЭНМТ было 9, с ОНМТ – 10 детей. Детей второго полугодия было 47, в том числе 17 детей до трехмесячного возраста. Распределение детей в зависимости от массы при рождении представлено в табл. 2.

 

Таблица 2

Распределение вакцинированных детей в зависимости от массы при рождении

Масса, г	абс.	% ± m
Менее 1000	16	18,0 ± 0,25
1000–1500	28	32,0 ± 0,25
1500–2000	27	31,0 ± 0,25
Более 2000	17	19,0 ± 0,25

 

В ходе клинического наблюдения выявлено, что глубоко недоношенные дети рождались у женщин в возрасте старше 30 лет в 55,0 ± 1,28 % случаев и у женщин от 18 до 29 лет – в 45,0 ± 1,28 %. Недоношенные дети одинаково часто рождались от повторной беременности (71,5 ± 2,5 %) и первых родов (75,0 ± 3,1 %). На протяжении всего периода беременности наиболее часто у женщин встречались такие патологии, как угроза прерывания (92,6 ± 5,42 %), хроническая фетоплацентарная недостаточность (29,2 ± 5,45 %), наличие острого респираторного заболевания (29,2 ± 5,45 %), преэклампсия и анемия (по 17,1 ± 2,92 %), истмико-цервикальная недостаточность (5,0 ± 0,18 %). Путем кесарева сечения было рождено 34 ± 2,43 % детей. Роды осложнялись длительным безводным периодом (7,3 ± 0,63 %), предлежанием плаценты (2,4 ± 0,22 %), преждевременным излитием околоплодных вод (24,3 ± 2,41 %), отслойкой нормально расположенной плаценты (12,1 ± 1,23 %). Роды с рубцом на матке встречались у 4,8 ± 0,87 % женщин. Дети с ОНМТ и ЭНМТ рождались у матерей, имеющих хронические соматические заболевания (ожирение, артериальную гипертензию, хронический пиелонефрит). При этом у половины беременных диагностировались бактериальный вагиноз, носительство вируса простого герпеса, цитомегаловирусной инфекции.

Диагноз бронхолегочной дисплазии выставлен 24 детям (27 ± 0,25 %). Классическая форма БЛД отмечалась у 2 человек (8,0 ± 0,25 %) и новая форма – у 22 (92,0 ± 0,25 %). По степени тяжести БЛД распределилась следующим образом: легкая степень – 51,6 ± 2,45 %, средняя – 34,7 ± 1,82 %, тяжелая – 13,7 ± 1,34 %.

На первом и втором этапах выхаживания 94,0 ± 5,45 % детей получали антибактериальную терапию, при этом некоторые нуждались в смене нескольких курсов антибактериальной терапии. У 14 пациентов диагностирована внутриутробная пневмония.

Критерии включения: отсутствие противопоказаний к введению вакцины «Превенар 13», предусмотренных инструкцией по применению [2], и наличие письменного информированного согласия родителей на прививку. Критерии исключения: наличие острого заболевания или обострения хронического заболевания. Вакцина вводилась внутримышечно согласно инструкции по применению препарата [2].

Оценка реактогенности вакцины проводилась на основании клинического наблюдения за привитыми в течение 28 дней после первой иммунизации. Учитывалось наличие общих и местных реакций. Степень выраженности общих реакций оценивали по уровню повышения температуры и выраженности интоксикации (кратковременное недомогание, нарушение сна, аппетита). К слабой реакции относили повышение температуры тела до 37,5 °С при отсутствии симптомов интоксикации, к средней – от 37,6 до 38,5 °С, с умеренной интоксикацией; к сильной – выше 38,6 °С – с выраженными симптомами интоксикации. Степень выраженности местных реакций оценивалась по величине инфильтрата и степени гиперемии. Результаты наблюдения фиксировались в историях развития детей (ф. 112/у) и сертификатах профилактических прививок (ф. 157/у-93).

Выполнено серологическое исследование крови детей для определения суммарного уровня специфических IgG-антител к антигенам S. pneumonia до вакцинации и через 28 дней после введения первой дозы вакцины (Лаборатория вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, заведующий М.П. Костинов). В работе использовался метод иммуноферментного анализа на твердофазном носителе. Планшеты разборные для иммуноферментного анализа производства Greiner сорби-ровали вакциной «Превенар-13» («Вайет Фармасьютикалз», сер. 040416). Измерение результатов проводили на энзиметре при λ = 450 нм. Условное распределение уровней антител: низкий – менее 40 у.е., средний – 40–100 у.е., высокий – более 100 у.е.

Концентрация уровня специфических IgG-антител сыворотки крови к антигенам S. Pneumonia, содержащимся в вакцине, определена у 31 ребенка. Средний возраст детей составлял 9,71 ± 0,74 мес. Детей первого полугодия жизни было 17, из них 8 – дети до 3 месяцев. Средний гестационный возраст составлял 30 ± 0,41 нед. (от 25 до 41 нед.). Средняя масса при рождении – 1441 ± 66,58 г, детей с ЭНМТ – 14, с ОНМТ – 18. Группу сравнения (n = 29) составили непривитые недоношенные дети с БЛД.

Статистический анализ выполнен с применением пакета программ Excel 2010 для Windows и Statistica 6.0. Проводился расчет средних величин параметров, средней стандартной ошибки, корреляционный анализ, определяли t-критерий Стьюдента. Достоверными считались данные при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Вакцина ПКВ13 была первой вводимой профилактической прививкой у 87,5 ± 4,62 % детей. Часть детей (34,0 ± 3,5 %) привились одновременно с другими вакцинами календаря профилактических прививок – вакциной против гепатита В, инактивированной полиомиелитной вакциной, вакциной АКДС (табл. 3).

Поствакцинальные реакции при введении первой ПКВ13 зарегистрированы у 14 детей (16 ± 1,42 %), из них 3 ребенка родились с ЭНМТ и 3 ребенка с ОНМТ. Повышение температуры тела до 37,5 °С отмечено у 13,6 ± 1,24 % детей, ко 2–3-му дню температура снижалась до нормальных показателей без медикаментозного лечения. Умеренная реакция отмечена у девятимесячного ребенка, родившегося с массой тела 2080 г в 35 недель. Сильная реакция на вакцинацию наблюдалась у ребенка в возрасте 1 года, вес при рождении составлял 1490 г, гестационный возраст при рождении 32 недели. В обоих случаях на фоне назначения жаропонижающих температура нормализовалась к 3-му дню после прививки. Местных и комбинированных реакций, включая поствакцинальные осложнения, зарегистрировано не было.

 

Таблица 3

Симультантное введение ПКВ13

Наименование	Количество детей	Количество реакций, n ( %)
ПКВ13	39	8 (20,5 ± 3,55)
ПКВ13 совместно с другими вакцинами календаря профилактических прививок	51	4 (7,8 ± 1,25)

 

При симультантном введении вакцины ПКВ13 с другими вакцинами в рамках Национального календаря профилактических прививок количество поствакцинальных реакций оказалось существенно меньше (7,8 ± 1,25 %), чем при моновакцинации (20,5 ± 3,55 %) (р < 0,05) (табл. 3). Анализ взаимосвязи возраста детей и наличия реакции на профилактическую прививку показал отсутствие связи между этими показателями (коэффициент корреляции –0,07).

Медиана суммарного уровня специфических IgG-антител к антигенам S. pneumonia до вакцинации составила 24 (14; 56) у.е., через 28 дней после введения первой дозы вакцины медиана суммарного уровня специфических IgG-антител к антигенам S. pneumonia увеличилась до 138 (30; 260) у.е.

Суммарный уровень специфических IgG-антител к антигенам S. pneumonia после вакцинации у 24 (75 %) детей был высоким, у 5 – низким, у 5 – средним и у 2 – низким.

Средняя геометрическая титра суммарного уровня специфических IgG-антител к антигенам S. pneumonia до вакцинации составляла 25,25. Через 28 дней после введения первой дозы вакцины средняя геометрическая концентрация выросла в 4 раза и более и составила 133,54 (р < 0,05). В группе сравнения у детей уровень иммуноглобулинов G к полисахаридам пневмококка через 28 дней не изменился (35,24 и 35,39 у.е. соответственно, р > 0,05).

Представляем случай из практики вакцинации ребенка, родившегося с ЭНМТ. Ребенок Б., родился от 11-й беременности на фоне ожирения I степени, вегетососудис- той дистонии. Акушерско-гинекологический анамнез матери отягощен (2 родов, 8 медицинских абортов). С 17–18-й недели наблюдались гипертоническая болезнь 1-й степени, бактериальный вагиноз. В 24 недели – угроза преждевременных родов, истмико-цервикальная недостаточность, наложен шов на шейку матки. Роды у женщины третьи преждевременные в 27 недель, оперативные. Истмико-цервикальная недостаточность (несостоятельный шов на шейке матки), неполное предлежание плаценты, неустойчивое положение плода. Масса при рождении 995 г. Состояние при рождении тяжелое, самостоятельное дыхание нерегулярное. Начата респираторная терапия методом мононазальной СРАР. Неинвазивно введен куросурф. Переведен в отделение анестезиологии и реанимации перинатального центра. В отделении находился с диагнозом БЛД легкой степени. Недоношенность 27 недель. ЭНМТ. Осложненная дыхательная недостаточность 0–1-й степени. Внутриутробная пневмония. Перинатальное поражение центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза недоношенного, синдром угнетения. Асимметрия бокового желудочка. Субэпендимальная киста слева в стадии формирования. Малые аномалии развития сердца. Открытое овальное окно. Дополнительная хорда левого желудочка. Состояние после лигирования открытого артериального протока. Неонатальная гипербилирубинемия. Анемия тяжелой степени. Состояние после гемотрансфузий. Состояние после искусственной вентиляции легких, СРАР. По коагулограмме отмечались признаки ДВС-синдрома, что могло быть связано с дефицитом витамина К. На 35-е сутки был экстубирован, переведен на NCPAP, затем на самостоятельное дыхание с поддержкой на кислородной маске. Периодически эпизоды десатурации до 80 %.

На 50-е сутки жизни переведен в отделение патологии новорожденных перинатального центра. Выписан на 70-й день жизни с диагнозом «ретинопатия недоношенных обоих глаз. Недоношенность 27 недель. ЭНМТ. БЛД недоношенных, новая форма, легкой степени тяжести, субремиссия. Внутриутробная инфекция, висцеральная форма с поражением легких (внутриутробная пневмония), печени (непрямая гипербилирубинемия, синдром холестаза, реактивные изменения печени), кишечника (некротический энтероколит 1-й степени) тяжелой степени на фоне иммунодефицитных состояний. Осложнения дыхательной недостаточности III степени. Состояние после ИВЛ, NCPAP. Анемия тяжелой степени. Состояние после гемотрансфузий. Перинатальное поражение мозга недоношенного, ишемия II степени. Синдром двигательных дисфункций. Состояние после оперативного закрытия открытого артериального протока. Пупочная грыжа.

Вакцинирован против пневмококковой инфекции в 3 месяца вакциной ПКВ13. Поствакцинальный период протекал гладко, без повышения температуры, изменения самочувствия, без эпизодов десатурации, апноэ, бронхообструктивного синдрома. В последующем ребенку была продолжена вакцинация по схеме «3 + 1», поствакцинальных реакций не зарегистрировано.

В течение 4 лет после вакцинации у ребенка не отмечалось эпизодов пневмонии любой этологии, отитов. Однократно зафиксировано обострение бронхолегочной дисплазии на 1-м году жизни.

Уровень антител на 28-й дней после вакцинации составил 98 у.е., фактор сероконверсии – 4,9.

Полученные нами данные подтверждают результаты проведенных исследований отечественных и зарубежных авторов. По данным О.А. Салкиной и соавт. (2012), при вакцинации вакциной «Превенар 7» 218 детей, включавших 15 детей первого года жизни с недоношенностью 2–3-й степени, поствакцинальные реакции наблюдались у 14,6 % [4]. В Пермском крае в период 2012–2013 гг. при вакцинации детей до 5 лет вакциной «Превенар 7» регистрировались поствакцинальные реакции у 5 % детей [1].

По данным Federico Martinon Torres (2015), 85 % детей, родившихся недоношенными (100 детей, средний гестационный возраст 30,8 ± 2,6 недели, масса при рождении 1,5 ± 0,5 кг), имели защитную концентрацию противопневмококковых антител ко всем серотипам, входящим в вакцину ПКВ13. Уровень поствакцинальных реакций у недоношенных составлял 11,6 %, у доношенных детей в этом же исследовании – 13,6 % (р > 0,05) [7].

Таким образом, вакцина ПКВ13 обладает слабой реактогенностью у недоношенных детей, в том числе и у детей с ЭНМТ. Поствакцинальные реакции наблюдались в 16 ± 1,42 % случаев, при этом у 13,5 ± 1,24 % детей характеризовались легким течением. Местных и комбинированных реакций не зарегистрировано.

Сочетание вакцины ПКВ13 с другими вакцинами календаря профилактических прививок (7,8 ± 1,25 %) уменьшило количество поствакцинальных реакций при введении только вакцины ПКВ13 (20,5 ± 3,55 %), что позволяет шире использовать ее в комбинации с другими вакцинами Национального календаря профилактических прививок, включая детей с индивидуальным графиком вакцинации.

Вакцина ПКВ13 показала высокую иммуногенность среди недоношенных детей. Суммарный уровень специфических IgG-антител к антигенам пневмококка через 28 дней после вакцинации вырос более чем в 4 раза.

Выводы

Научно обоснована необходимость вакцинации недоношенных детей против пневмококковой инфекции. Подтверждена безопасность и выявлена высокая иммуногенность применения вакцины ПКВ13 среди недоношенных детей. Совершенствование навыков коммуникации между родителями и медицинскими работниками о необходимости иммунизации недоношенных детей против пневмококковой инфекции как передовой технологии позволит достичь своевременный идеальный охват иммунизацией среди детей раннего возраста (98 %).

Об авторах

Елена Сергеевна Зубова

Краевая детская клиническая больница

Автор, ответственный за переписку.
Email: zubovaes@mail.ru

заведующая педиатрическим отделением №1

Россия, г. Пермь

Вадислав Васильевич Семериков

Пермская государственная фармацевтическая академия Минздрава России

Email: metodkkib1@yandex.ru

профессор, д.м.н.

Россия, г. Пермь

Людмила Васильевна Софронова

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России

Email: zubovaes@mail.ru

д.м.н., профессор кафедры педиатрии ФДПО

Россия, г. Пермь

Список литературы

Дополнительные файлы