Analysis of results of cytological screening of cervix in persons living in Perm territory

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Заболевания шейки матки занимают значительное место в структуре патологии органов репродуктивной системы и составляют до 80 % среди всех случаев обращения за гинекологической помощью [1].

Во всем мире рак шейки матки (РШМ) продолжает оставаться одним из самых распространенных видов рака среди женщин и является четвертым наиболее распространенным после рака молочной железы, колоректального рака и рака легких. По оценкам в 2012 г. было зарегистрировано около 527 600 новых случаев РШ с 265 700 случаями смерти ежегодно, при этом 70 % случаев приходится на страны Азии и Африки [2]. В странах с низким и средним уровнем дохода РШМ является вторым по частоте заболеваемости раком среди женщин и третьим по смертности [3]. Заболеваемость в России в последнее десятилетие выросла на 28,8 % и составила около 30 на 100 тыс. населения в год, в экваториальной Африке – 35 случаев, в США этот показатель составляет 6,6 на 100 тыс. населения. Что касается смертности, РШМ в России стоит на втором месте после рака молочной железы, что опережает даже страны Африки [1, 2].

В настоящее время в развитых странах мира достигнуты значительные успехи в профилактике, ранней диагностике и лечении РШМ. Связано это главным образом с тем, что, в отличие от других онкологических заболеваний, заболеваемость РШМ хорошо поддается контролю, поскольку заболевание имеет ясную этиологию, четкую и, часто, длительную предраковую стадию и явную тенденцию к местному распространению. Так, в Австралии с внедрением скрининговой программы в 1994 г. удалось снизить заболеваемость почти в 2 раза за 10 лет – с 13,2 до 6,9 на 100 тыс. женского населения, при этом по данным Института здоровья Австралии смертность от РШМ снизилась с 4,0 до 1,9 [4]. Таким образом, если развитые страны научились контролировать заболеваемость и смертность от РШМ, то большая часть мира все еще на пути к этому. И данные статистики ВОЗ подтверждают это: к примеру, в 2005 г. было зарегистрировано более 500 тыс. новых случаев заболевания, и 90 % из них принадлежали странам с развивающейся экономикой. В том же 2005 г. 260 тыс. женщин умерло от этого заболевания и около 95 % из них – в развивающихся странах [5].

В настоящее время признано, что РШМ является долгосрочным результатом персистирующей инфекции нижних половых путей, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого риска, который называется «необходимой» причиной рака шейки матки, при этом типы ВПЧ 16 и ВПЧ 18 составляют 71 % случаев, типы ВПЧ 31, 33, 45, 52 и 58 составляют еще 19 % случаев РШМ [5, 6]. Почти 90 % случаев ВПЧ-инфекции не выявляются в течение 2 лет с момента заражения. Вероятно, что вирус остается скрытым в базальных клетках и реактивируется в некоторых случаях. Только в одной десятой случаев инфекция становится постоянной, у этих женщин могут развиться предраковые поражения шейки матки и РШМ. Распространенность инфицирования ВПЧ во всем мире среди здоровых женщин составляет около 11,7 % (2–42 % в разных странах мира). Пик распространенности достигает 25 % среди женщин в возрасте до 25 лет [7].

Общепризнаны два основных подхода к борьбе с РШМ: первичная профилактика инвазивного рака путем вакцинации против ВПЧ до начала половой жизни и скрининг на предраковые поражения [8]. Скрининг РШМ был успешным в профилактике рака путем выявления и лечения предраковых поражений, а именно выраженной цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN 2 и 3) и карциномы in situ [9].

Современные подходы к скринингу в развитых странах включают цитологическое исследование мазка с шейки матки, окрашенного по Папаниколау (ПАП-тест) и тестирование на ВПЧ, а в странах с низким уровнем дохода населения – визуальный осмотр шейки матки с уксусной кислотой. Это связано с тем, что исследование мазка по Папаниколау – это сложная и ресурсоемкая технология, которая неосуществима в условиях ограниченных ресурсов. В контексте снижения инфекций ВПЧ после введения вакцин уже более десяти лет назад в системах здравоохранения развитых стран рассматривают возможность перехода к первичному лабораторному скринингу собственно ВПЧ, который имеет более высокую чувствительность и позволяет увеличить интервалы скрининга или даже проводить один скрининг в течение всей жизни [8].

По данным отечественных авторов, в России отмечено повышения заболеваемости инвазивным раком ШМ с 2000 г., когда показатель на 100 тыс. населения обследованных женщин составил 15,9, а в 2019 г. – 22 человека. Выявление на поздних стадиях заболевания остается на уровне 32,4 % [1]. Это свидетельствует о недостаточной эффективности скрининга. В последнее десятилетие также наблюдается «омоложение» РШМ – до 70 % числа заболевших женщин находятся в репродуктивном возрасте, а в возрасте до 29 лет прирост составил более за 20 лет достиг 200 % [9].

В России запущена целевая программа скрининга РШМ, позволяющая увеличить охват обслуживания и доступность получения квалифицированной помощи в короткие сроки. Тем не менее в нашей стране отсутствует общенациональная федеральная программа, которая могла бы обеспечить охват не менее 80 % целевой группы по рекомендациям ВОЗ. Согласно приказу Минздрава России от 26.10.2017 г. по проведению диспансеризации, охват населения, подлежащего диспансеризации планируется не менее 63 %, что явно недостаточно [1].

Чувствительность теста по Папаниколау для диагностики неоплазии 83 %, при сочетании с тестом на ДНК вируса повышается до 88 %. При этом специфичность цитологического скрининга при данной окраске достигает 96,8 %. Сочетание с тестом на ВПЧ повышает чувствительность до 100 %, специфичность – 92,5 %, но это существенно удорожает скрининг. Для цитологического скрининга необходимо соблюдение методики получения материала, а выполнение исследования с помощью жидкостной цитологии увеличивает общую информативность до 98 % [3, 10].

Тем не менее современное цитологическое исследование не позволяет точно определить степень дисплазии и исключить преинвазивный и микроинвазивный рак, надежно дифференцировать простую лейкоплакию и лейкоплакию с атипией, поскольку клетки, взятые с поверхности эпителия, не отражают процессов, происходящих в базальных слоях эпителия. Дифференциальный диагноз даже для опытного специалиста-цитолога между микроинвазивными карциномами шейки матки и преинвазивными заболеваниями является очень сложной и субъективной задачей [10].

Цель исследования – проанализировать результаты цитологического скрининга РШМ у женщин, проживающих в Пермском крае.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Представлены данные цитологического исследования шейки матки ЛПУ г. Перми и Пермского района (ГБУЗ ПК ГКП №4, ГБУЗ ПК ПЦРБ, ГБУЗ ПК ГКБ им. С.Н. Гринберга, МСЧ №140) за 2017–2018–2019 гг. Всего был исследован 2851 препаратов от пациенток, проживающих в городе, 1819 – из сельской местности.

Основные методы исследования заболеваний ШМ изучение мазка традиционным методом (окраска по Романовскому с последующей микроскопией) и методом жидкостной цитологии (ПАП-тест по технологии BD SurePath^TM с использованием цитощеток с консервирующей жидкостью). Интерпретация цитологических препаратов и терминология заключений основывались на рекомендациях и классификации Bethesda (2014).

Анализу подвергались адекватные образцы: содержащие 8–12 тыс. клеток плоского эпителия, не менее 10 клеток метаплазированного эпителия (отражают зону трансформации плоского в железистый эпителий) и не менее 10 клеток цилиндрического эпителия из эндоцервикса, хотя отсутствие клеток из зоны трансформации и эндоцервикса не является необходимым для признания образца удовлетворительным, так как зона трансформации может смещаться в глубину цервикального канала в связи с индивидуальными особенностями (в том числе с возрастом). Неадекватными признаются препараты при воспалении, с перекрытием более 75 % плоских клеток лейкоцитами, взятые в менструальную фазу (комплексы эндометрия, эритроциты), слишком «толстые» и пр. [10]. Для получения информативных результатов исследования необходимо адекватное оформление направлений согласно Приказу МЗ России №174 от 24.04.2003 (форма №446/у), но предоставленные направления были чисто «самодеятельными». Для исследования были предоставлены стеклопрепараты только с одним мазком из цервикального канала (эндоцервикс), в то время как по рекомендации ВОЗ необходимо забирать материал и с экзоцервикса [11], в большинстве мазков материал был плохо распределен на стекле.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel (2016) с описанием номинальных показателей с указанием абсолютных значений и процентных долей.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ цитологического скрининга женского населения, проживающего в разных населенных пунктах, показал, что у большинства пациенток, прошедших дополнительную диспансеризацию, цитограммы соответствуют норме, что обозначается аббревиатурой NILM (табл. 1).

В группе лиц сельского населения процент цитограммы без особенностей составил 74,4 %, что было несколько выше, чем в группе городского населения – 66,3 %.

 

Таблица 1

Результаты (%) цитологического скрининга шейки матки у женщин г. Перми и Пермского края

Заключение	Городское население, n = 2851	Сельское население, n = 1819
NILM	66,3	74,4
Воспалительные процессы	24,4	20,2
Невоспалительные процессы	5,8	5,2
ASC-US	2	0
L-SIL	1,3	0,2
H-SIL	0,2	0
Рак ШМ	0	0

 

В возникновении рака ШМ большое значение придается так называемым «фоновым заболеваниям». К ним относили: псевдоэрозии (эктопии), эктропион, цервициты, полипы, фолликулярный цервицит, лейкоплакии, кандидозы, папилломы. Воспалительные изменения были найдены в 24,4 % группы городского населения и 20,2 % – сельского. Причинами воспаления с большим количеством активных фагоцитирующих нейтрофилов чаще были неспецифические патогены, которые приводили к качественному и количественному нарушению микрофлоры влагалища: неспецифический вагинит (смешанная флора, в том числе кокки, мелкие палочки, флора типа коринебактерий, лептотрикса), кандидоз. Нередко встречались цитологические признаки бактериального вагиноза с коккобациллярной флорой и «ключевыми» клетками. Такие патогены, как трихомонады и гонококки, практически не встречались. Признаки инфекции вирусом простого герпеса отмечены менее чем у 1 % пациенток. Цитологические проявления папилломавирусной инфекции отмечались на фоне слабой дисплазии / цервикальной неоплазии (обычно CIN 1) и классифицировались как L-SIL по Bethesda. Воспалительные процессы ШМ выявлялись приблизительно на одном уровне в обеих группах и показали наибольший процент среди патологических изменений.

Невоспалительные изменения эпителия в цитологических препаратах выявлены в 5,2–5,8 %. К ним относятся признаки защитных изменений (гиперкератоз, паракератоз), репаративные изменения, лимфоцитарный цервицит, плоскоклеточная метаплазия и железистая гиперплазия на экзоцервиксе. Часто эти проявления возникают на фоне воспаления, эрозий и атрофии. Но плоскоклеточная метаплазия в цервикальном канале, дискератоз и железистая гиперплазия могут являться предопухолевыми процессами, поэтому должны быть описаны в цитологических заключениях [10].

В целом неопластические изменения чаще выявлялись в группе городского населения – 1,5 %, по сравнению с 0,2 % у сельских жителей. Рост инфицирования населения ВПЧ, являющимся высококонтагиозным и инициирующим злокачественную патологию, является преимущественно входящим в патологическую группу ASC-US (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения) и L-SIL (интраэпителиальное поражение плоского эпителия низкой степени, соответствует дисплазии/CIN 1). Нужно отметить, что заключения типа ASC-US характеризуют прежде всего атипию ядер в плоском эпителии и могут отмечаться как на фоне инфекции ВПЧ без выраженного цитопатического эффекта, так и при реактивных изменениях на фоне воспаления. Среди пациенток с цитологическим диагнозом ASC-US инфекция ВПЧ обнаруживается в 40–50 % случаев. Тяжелые диплазии / CIN 2, 3 практически облигатно в 98,6 – 100 % связаны с ВПЧ по тесту на ДНК вируса. При этом в большинстве случаев выявляется помимо выраженной атипии ядер, многоядерности, цитопатический эффект вируса в виде койлоцитов с отчетливым околоядерным просветлением и частым наличием дискератоза [10].

Цервикальные неоплазии, в том числе пограничная картина ASC-US, в целом выявляются чаще в группе городского населения – 3,5 %, по сравнению с проживающими в сельской местности – 0,2 %. Возможно, это связано и с разной квалификацией цитологов в городе и сельской местности.

В целом РШМ, преимущественно плоскоклеточный, с резкой атипией клеток и ядер, диагностирован при цитологическом скрининге в 0,03 % исследований, что сопоставимо с данным по России: 0,04–0,06 % [12]. Возможно, более низкие значения патологических изменений, в том числе неоплазий, у лиц, проживающих в сельской местности, связаны с уровнем квалификации цитологов, так как это одна из причин низкой выявляемости патологии ШМ [1].

С учетом возрастных особенностей женщин отмечались следующие закономерности результатов цитологического исследования (табл. 2).

Из полученных данных видно, что воспалительные процессы в ШМ чаще выявляются в возрастной категории 29–39 лет, реже после 50 лет. Невоспалительные процессы встречаются практически с одинаковой частотой во всех возрастных группах: 4,7–6,2 %. Более легкие признаки дисплазий (ASC-US, LSIL) чаще встречаются в возрасте 29–39 лет: 3,3 % по сравнению с более старшим контингентом, что может быть связано как с завышением цитологического диагноза на фоне реактивных процессов, так и с более явными признаками воспаления на фоне инфекции ВПЧ. Цитологическая выявляемость рака ШМ колеблется от 0,02 до 0,05 % и входит в среднестатистический интервал по России (0,04–0,06 %) [9]. При этом РШМ не выявлен среди обследованных в возрасте 29–39 лет, пик заболеваемости приходит на возраст 51–60 лет и соответствует данным других авторов [12]. Тем не менее нужно понимать, что эти результаты теоретически не отражают истинной заболеваемости РШМ в связи с организационно-экономическими причинами: цитологические препараты окрашиваются не по Папаниколау, а с помощью рутинной окраски, исследование проводится в обычных клинико-диагностических лабораториях в условиях недостаточной квалификации цитологов, не налажена адекватная регистрация и архивирование стеклопрепаратов, есть проблемы с адекватным взятием материала и приготовлением мазков.

 

Таблица 2

Результат (%) скрининга шейки матки в зависимости от возраста

Заключение	Возраст женщин, лет
	29–39, n = 1472	40–50, n = 1451	51–60, n = 989	Старше 60, n = 758
NILM	74,5	73,9	74,2	79,9
Воспалительные процессы	24	19	12	11,2
Невоспалительные процессы	5,8	5	4,7	6,2
ASC-US	2	1,4	0,4	1,12
LSIL	1,3	0,5	0,5	0,4
HSIL	0,2	0,1	0,09	0,13
Рак ШМ	0	0,02	0,05	0,02

 

ВЫВОДЫ

Воспалительные процессы в ШМ чаще диагностировались в возрастной категории 29–39 лет, реже после 50 лет. Неопластические изменения чаще отмечались в группе лиц городского населения (1,5 %) по сравнению с сельским (0,2 %). Выявляемость РШМ по данным цитологического скрининга колеблется от 0,02 до 0,05 %, что сопоставимо с российскими данными и, видимо, ниже реального распространения РШМ, так как цифры заболеваемости и смертности при данной патологии продолжают в стране расти.

Цитологическое исследование мазков ШМ позволяет выявить ранние изменения и является адекватным методом скрининга предопухолевых неоплазий и РШМ, хотя окраска препаратов в Пермском крае не соответствует общепринятым стандартам в развитых странах мира. Нужно учитывать, что на результаты исследования могут влиять качество взятия материала и квалификация цитолога.

Проблема цитологического скрининга в России в целом и в Пермском крае в частности в том, что, несмотря на Приказ МЗ России от 26.10.2017 г. № 869н по исследованию с окраской по Папаниколау, в практическом здравоохранении мазки окрашивают по Романовскому – Гимзе в связи с отсутствием средств. Это же относится и к применению метода жидкостной цитологии.

About the authors

A. P. Schekotova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: al_shchekotova@mail.ru

MD, PhD, Professor, Department of Faculty Therapy №2, Professional Pathology and Clinical Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Perm

I. A. Bulatova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: al_shchekotova@mail.ru

MD, PhD, Professor, Department of Faculty Therapy №2, Professional Pathology and Clinical Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Perm

S. V. Paducheva

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: al_shchekotova@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Head of Clinical Diagnostic Laboratory, City Clinical Hospital №2 named after F.Kh. Gral

Russian Federation, Perm

O. R. Shabieva

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: al_shchekotova@mail.ru

physician of Clinical Laboratory Diagnostics, City Clinical Hospital №4

Russian Federation, Perm

L. S. Pogrebnova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: al_shchekotova@mail.ru

physician of Clinical Laboratory Diagnostics, Hospital №140, FMBA

Russian Federation, Perm

S. P. Bezmaternykh

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: al_shchekotova@mail.ru

physician of Clinical Laboratory Diagnostics, Perm Central Regional Hospital

Russian Federation, Perm

I. A. Saprykina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: al_shchekotova@mail.ru

physician of Clinical Laboratory Diagnostics, City Clinical Hospital named after S.N. Grinberg

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files