N-terminal pro-brain natriuretic peptide as a predictor of hemodynamic significance of functioning ductus arteriosus in premature newborns

Full Text

Введение 

Каждый год в мире преждевременно рождается 12,9 млн детей. Около 1 млн недоношенных новорожденных умирают в неонатальном периоде из-за осложнений, связанных с глубокой морфофункциональной незрелостью [1]. В России ежегодно недоношенными рождаются более 110 тыс. детей. Дети с массой тела 1500 г и менее (ранее 30–31-й недели гестации) составляют только 1 % от всех живорожденных, но в то же время в этой группе регистрируется около 70 % случаев смерти в неонатальном периоде (за исключением детей с врожденными аномалиями) [2]. Основу для развития различных патологических состояний у глубоконедоношенных пациентов составляет морфофункциональная незрелость, важнейшим проявлением которой служит функционирующий артериальный проток (ФАП) [3].

Частота встречаемости гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗ ФАП) зависит от веса новорожденного и его гестационного возраста (ГВ); чем ниже ГВ и меньше масса ребенка, тем чаще будет встречаться ГЗ ФАП. По результатам исследований отмечено, что к четвертым суткам жизни у новорожденных с массой тела 1500–2000 г проток закрывается в 93 % случаев, в отличие от недоношенных с массой тела меньше 1200 г, у которых ФАП встречается в 85 % случаев [4].

Длительное существование ГЗ ФАП приводит к развитию осложнений, связанных с нарушением гемодинамики и поражением органов-мишеней. Среди наиболее значимых осложнений следует отметить отек легких, легочные кровотечения, перивентрикулярную лейкомаляцию, внутрижелудочковые кровоизлияния, некротический энтероколит, дисфункцию миокарда, системную гипотензию, нарушение функции почек, ретинопатию недоношенных [5, 6].

Клинические проявления ГЗ ФАП не являются специфическими, ведущие симптомы в виде сердечной и дыхательной недостаточности нарастают при наблюдении в динамике. Особое значение в ведении таких пациентов имеет ранняя диагностика ГЗ ФАП [7, 8].

Золотым стандартом в диагностике является эхокардиография (ЭхоКГ). Недостаточный опыт врача-специалиста, ограниченные технические возможности УЗ-аппаратов могут препятствовать ранней диагностике и своевременному лечению этого состояния [9–11]. Поэтому поиск дополнительных маркеров, указывающих на гемодинамическую значимость ФАП, является актуальным.

Обнаружение натрийуретических пептидов (НУП) было важным открытием, которое позволило рассматривать сердце как многофункциональный орган, обеспечивающий интеграцию сердечно-сосудистой системы и водно-электролитного гомеостаза. История НУП берет свое начало с исследований J.P. Henry, который выявил связь между растяжением предсердий при дыхании с отрицательным давлением и интенсивностью диуреза. В 80-х гг. прошлого века в ткани предсердий млекопитающих были выявлены гранулы, которые содержат белковые субстанции. В опытах на крысах определены диуретический и натрийуретический эффекты экстракта тканей предсердий.

Семейство НУП неоднородно: выделены пептиды А- (ANP), В- (BNP), С-типа (CNP) и уродилатин. Наиболее часто в практической работе используется определение концентрации BNP. Предшественником BNP является полипептид, состоящий из 108 аминокислотных остатков (pro-BNP). В процессе секреции молекула proBNP расщепляется на активный BNP и неактивный N-терминальный фрагмент pro-BNP (NT-pro-BNP). Установлено, что секреция BNP увеличивается при перегрузке сердца объемом или давлением. Среди основных эффектов BNP выделяют расширение сосудов, повышение диуреза и натрийуреза, что связано с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной системы [12, 13].

В мировой литературе данные о значении NT-pro-BNP в диагностике гемодинамической значимости ФАП у глубоконедоношенных новорожденных ограничены, не изучен оптимальный возраст определения уровня NT-pro-BNP, не обозначены корреляционные связи между основными ЭхоКГ-критериями и уровнем NT-pro-BNP у данной категории пациентов. Уточнение этих вопросов позволило бы использовать данный маркер в качестве дополнительного критерия гемодинамической значимости ФАП.

Цель исследования – изучить возможность использования N-терминального фрагмента pro-BNP в качестве скринингового критерия гемодинамической значимости функционирующего артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных.

Проведение исследования одобрено локальным независимым этическим комитетом при ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России (протокол № 5 от 23.05.2018 г.). 

Материалы и методы исследования 

Исследование проводилось на базе Пермского краевого перинатального центра (структурное подразделение ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница») с мая по декабрь 2018 г. Проведено сплошное проспективное обсервационное исследование, в которое были включены глубоконедоношенные новорожденные с ФАП, массой тела при рождении от 500 до 1500 г, сроком гестации 25–32 недели, возрастом на момент исследования три дня. Критериями исключения послужили наличие у пациента комбинированного врожденного порока сердца и других пороков развития, инфекционного заболевания, кровотечения, нарушения функции почек, некротического энтероколита. Данные о пренатальном анамнезе получены из медицинской карты стационарного больного (форма № 003/у). Диагноз ФАП устанавливался лечащим врачом Пермского краевого перинатального центра с учетом клинических данных и результатов ЭхоКГ, которое проводилось всем пациентам на третьи сутки жизни врачом ультразвуковой диагностики в Перинатальном центре. Определение гемодинамической значимости происходило на основании общепринятых ЭхоКГ-критериев [14].

Основными ЭхоКГ-критериями гемодинамической значимости открытого артериального протока являются:

• диаметр артериального протока более 1,5 мм у новорожденных весом < 1500 г или более 1,4 мм/кг у новорожденных весом < 1500 г;
• наличие левоправого шунтирования крови по протоку;
• наличие ретроградного кровотока в постдуктальной аорте, составляющего > 50 % антеградного кровотока [25, 93].

Дополнительными критериями гемодинамической значимости артериального протока являются:

• отношение размера левого предсердия к корню аорты (LA/Ao) > 1,4;
• диастолическая скорость кровотока в легочной артерии > 0,2 м/с;
• отношение сердечного выброса левого желудочка к кровотоку в верхней полой вене (LVO/SVC) > 4;
• отношение конечного диастолического размера левого желудочка к корню аорты (LV/Ao) > 2,1;
• индекс сосудистой резистентности (RI) в передней мозговой артерии > 0,8;
• наличие диастолического «обкрадывания» или ретроградного кровотока в почечной и / или мезентериальной артериях (RI = 1,0).

Открытый артериальный проток можно считать гемодинамически значимым, если имеются все основные критерии и один из дополнительных.

В соответствии с полученными результатами выделено две группы: основная (27 человек) – с ГЗ ФАП и группа сравнения (33) – с ФАП без гемодинамической значимости.

Для проведения ЭхоКГ использовали портативную диагностическую ультразвуковую систему Vivid q General Electric (США). Методом иммуноферментного анализа в крови на третьи сутки жизни определяли N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) (АО «Вектор-Бест», Россия). Для проведения исследования требовалось 0,2 мл сыворотки крови из общего объема забранной крови для стандартного биохимического анализа – величину оптической плотности растворов определяли на спектрофотометре (HUMAN, Германия) в двухволновом режиме.

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического анализа при нормальном распределении и непараметрического анализа, если распределение отличалось от нормального. Данные описывали при помощи среднего значения (М), стандартного отклонения (SD), а также медианы (Me) и межкварительного размаха [Q25; Q75]. Качественные признаки анализировали при помощи кросс-таблиц 2×2. Связи между номинальными и порядковыми переменными рассчитывали с использованием критериев хи-квадрат (χ²), между количественными признаками – с использованием критерия Манна – Уитни. Корреляцию рассчитывали, используя коэффициент Спирмена. При всех статистических расчетах критический уровень ошибки р принимался равным 0,05. Оценку эффективности диагностической значимости NT-pro-BNP для определения ГЗ ФАП проводили, рассчитывая чувствительность (Se) и специфичность (Sp). Регрессионный анализ был использован при построении математической модели. Логистическая регрессия также была использована ввиду бинарной переменной (наличие / отсутствие ГЗ ФАП). Проверку значимости модели осуществляли критерием χ² и коэффициентом R². Построение ROC-кривой и оценку площади под ней AUC (Area under ROC) использовали для анализа математической модели. Результаты работы рассчитывались на персональном компьютере с опциями прикладных программ Microsoft Excel 2010, Statistica 10 (США). 

Результаты и их обсуждение 

В исследование вошли 60 глубоконедоношенных пациентов. У 27 пациентов диагностирован ГЗ ФАП, у 33 детей – ФАП без гемодинамической значимости. В основной группе исследования медиана ГВ составила 26 недель (Q1–Q3: 24–29), в группе сравнения – 28 недель (Q1–Q3: 26-30), р = 0,04. Медиана массы тела при рождении у детей основной группы составила 790 (Q1–Q3: 700–1085), в группе сравнения – 995 (Q1–Q3: 840-1230), р = 0,07. По полу распределение было следующим: мальчиков в основной группе – 55,5 % (15/27), в группе сравнения – 48,5 % (16/33), р = 0,49, девочек в основной группе – 44,5 % (12/27), в группе сравнения – 51,5 % (17/33), р = 0,51.

При изучении материнского анамнеза установлено, что медиана возраста женщин основной группы составила 30 лет [IQR 24;28], в группе сравнения – 32 года [IQR 27,5;35], р = 0,34. Первородящими в основной группе были 33,3 % (9/27) женщин, в группе сравнения – 42,4 % (14/33), р = 0,81.

Установлено, что как в основной группе, так и в группе сравнения настоящей беременности предшествовали медицинские аборты: 59,5 % (16/27) и 45,4 % (15/33) случаев соответственно, р = 0,79. Течение беременности с угрозой невынашивания достоверно чаще отмечалось в основной группе: 74 % (20/27) против 39,3 % (13/33), р = 0,001. Течение беременности осложнялось преэклампсией в 22,2 % (6/27) в основной группе и в 27,2 % (9/33) в группе сравнения, р = 0,88. Прием медикаментов (антибиотики) во время беременности отмечен у 63 % (17/27) женщин основной группы и у 54,5 % (18/33) в группе сравнения, причем терапию дексаметазоном получали 37 % (10/27) в основной группе, и 33,3 % (11/33) женщин группы сравнения, р = 0,97.

Родоразрешение оперативным путем проведено у 70 % (19/27) женщин основной группы и у 69,6 % (23/33) в группе сравнения, р = 0,88. Роды были осложнены многоплодной беременностью у 3 рожениц в основной группе и у 4 – в группе сравнения. Наличие хронических экстрагенитальных заболеваний зарегистрировано практически у всех женщин в обеих группах, в том числе более двух нозологических форм одновременно – у 66,6 % (18/27) в основной группе и у 60,0 % (20/33) в группе сравнения, р = 0,82. Чаще всего встречались эндокринная патология, железодефицитная анемия различной степени и инфекции мочевыводящих путей.

Состояние всех новорожденных основной группы на момент осмотра расценивалось как тяжелое или очень тяжелое, в основном за счет дыхательных нарушений (дыхательная недостаточность 2–3-й степени) и неврологической симптоматики (угнетение ЦНС).

В состоянии тяжелой асфиксии (по Апгар 1–3 балла) родилось 40,7 % (11/27) детей, в асфиксии средней степени тяжести (по Апгар 4–6 балла) – 48,2 % (13/27). Такие пациенты требовали искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с помощью саморасправляющегося мешка Амбу в родильном зале, затем на респираторную поддержку триггерной ИВЛ в режиме аssist/сontrol переведены 40,7 % (11/27) детей, на неинвазивную вентиляцию легких в режимах методики самостоятельного дыхания под постоянным положительным давлением с помощью назальных канюль NCPAP/ duoPAP – 48,2 % (13/27).

В группе сравнения в состоянии тяжелой асфиксии (по Апгар 1–3 балла) родилось 21,2 % (7/33) новорожденных (р = 0,17), в асфиксии средней степени тяжести (по Апгар 4–6 балла) – 54,5 % (18/33), то есть без достоверной разницы с пациентами основной группы (р = 0,81). Респираторная поддержка в первые часы жизни в связи с дыхательными нарушениями – у 24,2 % (8/33) детей методом ИВЛ в режиме аssist/сontrol, р = 0,27, неинвазивная вентиляция легких в режимах NCPAP/ duoPAP – у 51,5 % (17/33) детей (р = 0,20), без достоверных различий в группах.

По данным ЭхоКГ ретроградный ток крови в нисходящей аорте, составляющий более или равный 50 % прямого кровотока, отмечен у всех новорожденных основной группы, и у 12 % (4/33) – в группе сравнения, р = 0,001. Среднее значение диаметра открытого артериального протока у новорожденных основной группы определено равным 3,4 ± 0,7 (ДИ = 2,6;3,2) мм, в группе сравнения – 1,4 ± 0,48 (ДИ = 1,2;1,6) мм, р = 0,001. Соотношение «левое предсердие / аорта» (ЛП/Ао) у всех детей основной группы и у одного ребенка в группе сравнения превышало 1,4. Индекс сосудистой резистентности в передней мозговой артерии Ri ПМА ≥ 0,8 определен у всех детей в основной группе и у 30 % (10/33) в группе сравнения, р = 0,001.

Проведенное всем детям на третий день жизни определение концентрации NT-pro-BNP методом иммуноферментного анализа сыворотки крови позволило установить достоверные различия: в основной группе медиана концентрации для NT-pro-BNP составила 15 000 (Q1–Q3: 4019–29879) пг/мл, в группе сравнения – 1920 (Q1–Q3: 1450–3650) пг/мл, р = 0,001 (рисунок).

 

Рис. Концентрации NT-pro-BNP в основной и группе сравнения

 

В ходе исследования было установлено, что между показателями ЭхоКГ, по которым определяли гемодинамическую значимость ФАП, и значениями NT-pro-BNP имеется прямая корреляционная связь средней силы: для диаметра ОАП r = 0,52, р = 0,05, (95 % ДИ = 0,31–0,68), для индекса сосудистой резистентности в передней мозговой артерии Ri ПМА r = 0,42, р = 0,05 (95 % ДИ = 0,18–0,6), для ретроградного кровотока в постдуктальной аорте r = 0,49, р = 0,05, (95 % ДИ = 0,26–0,66), для соотношения «левое предсердие / аорта» (ЛП/Ао) r = 0,55, р = 0,05 (95 % ДИ = 0,34–0,70).

С помощью регрессионного анализа и логистической регрессии определено «пороговое» (cut-off value) значение NT-pro-BNP, которое с высокой долей вероятности прогнозирует гемодинамическую значимость ФАП у недоношенных новорожденных, коррелируя с общепринятыми ЭхоКГ-критериями. Оно составило 6500 пг/мл. Чувствительность для порогового значения NT-pro-BNP составила 75 %, специфичность 90 %. Статистическая значимость полученной модели определена как достаточная, p = 0,001 [15].

В настоящее время перспективы ранней диагностики ГЗ ФАП связывают с определением концентрации натрийуретических пептидов.

По данным когортного исследования, в которое было включено 69 недоношенных новорожденных, выявлено увеличение уровня NT-pro-BNP у недоношенных с ГЗ ФАП более 2 мм [16]. В нашем исследовании также отмечено значительное повышение уровня NT-pro-BNP у пациентов с ГЗ ФАП, что связано с перегрузкой сердца объемом, в ответ на которую в миокарде желудочков увеличивается синтез BNP.

В опубликованных ранее исследованиях определена корреляция значений ЭхоКГ-критериев ГЗ ФАП и уровня BNP [17]. В нашей выборке также выявлена корреляционная связь средней силы между эхокардиографическими критериями ГЗ ФАП и значениями NT-pro-BNP.

Большое значение для определения уровня NT-pro-BNP имеет возраст ребенка. В проспективных исследованиях отмечено, что определение уровня NT-pro-BNP в первые сутки жизни не имеет диагностического значения, поскольку отсутствует достоверное повышение уровня NT-pro-BNP. Оптимальным является возраст 3–4 суток, когда повышение NT-pro-BNP является максимальным [18, 19]. В нашем исследовании не проводился сравнительный анализ оптимального возраста для определения уровня NT-pro-BNP у недоношенных. Однако в данной работе при определении концентрации NT-pro-BNP на третьи сутки жизни выявлено многократное его превышение у детей с ГЗ ФАП по сравнению с соответствующими данными пациентов без ГЗ ФАП. 

Выводы 

Выявленная высокая чувствительность и специфичность порогового значения NT-pro-BNP у глубоконедоношенных новорожденных с ГЗ ФАП, а также прямая корреляционная связь средней силы между NT-pro-BNP и эхокардиографическими критериями ГЗ ФАП позволяет использовать данный маркер в качестве скринингового критерия гемодинамической значимости ФАП.

About the authors

Artem A. Porodikov

Sukhanov Federal Center for Cardiovascular Surgery

Author for correspondence.
Email: porodickov.a@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3624-3226

cardiovascular surgeon

Russian Federation, Perm

Alexey N. Biyanov

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: big-1279@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9314-3558

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Pediatrics with Course of Polyclinic Pediatrics

Russian Federation, Perm

Anna V. Permyakova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: derucheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5189-0347

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Pediatric Infectious Diseases

Russian Federation, Perm

Vadim S. Tuktamyshev

Perm National Research Polytechnic University

Email: helpinvader@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-3994-0388

Candidate of Physical and Mathematical Sciences, Associate Professor, Department of Calculus Mathematics, Mechanics and Biomechanics, researcher of KFU

Russian Federation, Perm

Aleksey G. Kuchumov

Perm National Research Polytechnic University

Email: kychymov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0466-175X

Candidate of Physical and Mathematical Sciences, Associate Professor, Department of Calculus Mathematics, Mechanics and Biomechanics, researcher of KFU

Russian Federation, Perm

Natalia S. Pospelova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: kulikalova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0075-0226

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Pediatric Infectious Diseases

Russian Federation, Perm

Evgeny G. Furman

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: furman1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1751-5532

Corresponding Member of RAS, MD, PhD, Professor, Deputy Rector for Scientific Research, Head of Department of Faculty Pediatrics

Russian Federation, Perm

M. N. Onoprienko

Perm Regional Perinatal Center

Email: porodickov.a@yandex.ru

anesthesiologist-resuscitator, ICU of Newborn and Premature Infants

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files