N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида как предиктор гемодинамической значимости функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных

Полный текст

Введение 

Каждый год в мире преждевременно рождается 12,9 млн детей. Около 1 млн недоношенных новорожденных умирают в неонатальном периоде из-за осложнений, связанных с глубокой морфофункциональной незрелостью [1]. В России ежегодно недоношенными рождаются более 110 тыс. детей. Дети с массой тела 1500 г и менее (ранее 30–31-й недели гестации) составляют только 1 % от всех живорожденных, но в то же время в этой группе регистрируется около 70 % случаев смерти в неонатальном периоде (за исключением детей с врожденными аномалиями) [2]. Основу для развития различных патологических состояний у глубоконедоношенных пациентов составляет морфофункциональная незрелость, важнейшим проявлением которой служит функционирующий артериальный проток (ФАП) [3].

Частота встречаемости гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗ ФАП) зависит от веса новорожденного и его гестационного возраста (ГВ); чем ниже ГВ и меньше масса ребенка, тем чаще будет встречаться ГЗ ФАП. По результатам исследований отмечено, что к четвертым суткам жизни у новорожденных с массой тела 1500–2000 г проток закрывается в 93 % случаев, в отличие от недоношенных с массой тела меньше 1200 г, у которых ФАП встречается в 85 % случаев [4].

Длительное существование ГЗ ФАП приводит к развитию осложнений, связанных с нарушением гемодинамики и поражением органов-мишеней. Среди наиболее значимых осложнений следует отметить отек легких, легочные кровотечения, перивентрикулярную лейкомаляцию, внутрижелудочковые кровоизлияния, некротический энтероколит, дисфункцию миокарда, системную гипотензию, нарушение функции почек, ретинопатию недоношенных [5, 6].

Клинические проявления ГЗ ФАП не являются специфическими, ведущие симптомы в виде сердечной и дыхательной недостаточности нарастают при наблюдении в динамике. Особое значение в ведении таких пациентов имеет ранняя диагностика ГЗ ФАП [7, 8].

Золотым стандартом в диагностике является эхокардиография (ЭхоКГ). Недостаточный опыт врача-специалиста, ограниченные технические возможности УЗ-аппаратов могут препятствовать ранней диагностике и своевременному лечению этого состояния [9–11]. Поэтому поиск дополнительных маркеров, указывающих на гемодинамическую значимость ФАП, является актуальным.

Обнаружение натрийуретических пептидов (НУП) было важным открытием, которое позволило рассматривать сердце как многофункциональный орган, обеспечивающий интеграцию сердечно-сосудистой системы и водно-электролитного гомеостаза. История НУП берет свое начало с исследований J.P. Henry, который выявил связь между растяжением предсердий при дыхании с отрицательным давлением и интенсивностью диуреза. В 80-х гг. прошлого века в ткани предсердий млекопитающих были выявлены гранулы, которые содержат белковые субстанции. В опытах на крысах определены диуретический и натрийуретический эффекты экстракта тканей предсердий.

Семейство НУП неоднородно: выделены пептиды А- (ANP), В- (BNP), С-типа (CNP) и уродилатин. Наиболее часто в практической работе используется определение концентрации BNP. Предшественником BNP является полипептид, состоящий из 108 аминокислотных остатков (pro-BNP). В процессе секреции молекула proBNP расщепляется на активный BNP и неактивный N-терминальный фрагмент pro-BNP (NT-pro-BNP). Установлено, что секреция BNP увеличивается при перегрузке сердца объемом или давлением. Среди основных эффектов BNP выделяют расширение сосудов, повышение диуреза и натрийуреза, что связано с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной системы [12, 13].

В мировой литературе данные о значении NT-pro-BNP в диагностике гемодинамической значимости ФАП у глубоконедоношенных новорожденных ограничены, не изучен оптимальный возраст определения уровня NT-pro-BNP, не обозначены корреляционные связи между основными ЭхоКГ-критериями и уровнем NT-pro-BNP у данной категории пациентов. Уточнение этих вопросов позволило бы использовать данный маркер в качестве дополнительного критерия гемодинамической значимости ФАП.

Цель исследования – изучить возможность использования N-терминального фрагмента pro-BNP в качестве скринингового критерия гемодинамической значимости функционирующего артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных.

Проведение исследования одобрено локальным независимым этическим комитетом при ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России (протокол № 5 от 23.05.2018 г.). 

Материалы и методы исследования 

Исследование проводилось на базе Пермского краевого перинатального центра (структурное подразделение ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница») с мая по декабрь 2018 г. Проведено сплошное проспективное обсервационное исследование, в которое были включены глубоконедоношенные новорожденные с ФАП, массой тела при рождении от 500 до 1500 г, сроком гестации 25–32 недели, возрастом на момент исследования три дня. Критериями исключения послужили наличие у пациента комбинированного врожденного порока сердца и других пороков развития, инфекционного заболевания, кровотечения, нарушения функции почек, некротического энтероколита. Данные о пренатальном анамнезе получены из медицинской карты стационарного больного (форма № 003/у). Диагноз ФАП устанавливался лечащим врачом Пермского краевого перинатального центра с учетом клинических данных и результатов ЭхоКГ, которое проводилось всем пациентам на третьи сутки жизни врачом ультразвуковой диагностики в Перинатальном центре. Определение гемодинамической значимости происходило на основании общепринятых ЭхоКГ-критериев [14].

Основными ЭхоКГ-критериями гемодинамической значимости открытого артериального протока являются:

• диаметр артериального протока более 1,5 мм у новорожденных весом < 1500 г или более 1,4 мм/кг у новорожденных весом < 1500 г;
• наличие левоправого шунтирования крови по протоку;
• наличие ретроградного кровотока в постдуктальной аорте, составляющего > 50 % антеградного кровотока [25, 93].

Дополнительными критериями гемодинамической значимости артериального протока являются:

• отношение размера левого предсердия к корню аорты (LA/Ao) > 1,4;
• диастолическая скорость кровотока в легочной артерии > 0,2 м/с;
• отношение сердечного выброса левого желудочка к кровотоку в верхней полой вене (LVO/SVC) > 4;
• отношение конечного диастолического размера левого желудочка к корню аорты (LV/Ao) > 2,1;
• индекс сосудистой резистентности (RI) в передней мозговой артерии > 0,8;
• наличие диастолического «обкрадывания» или ретроградного кровотока в почечной и / или мезентериальной артериях (RI = 1,0).

Открытый артериальный проток можно считать гемодинамически значимым, если имеются все основные критерии и один из дополнительных.

В соответствии с полученными результатами выделено две группы: основная (27 человек) – с ГЗ ФАП и группа сравнения (33) – с ФАП без гемодинамической значимости.

Для проведения ЭхоКГ использовали портативную диагностическую ультразвуковую систему Vivid q General Electric (США). Методом иммуноферментного анализа в крови на третьи сутки жизни определяли N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) (АО «Вектор-Бест», Россия). Для проведения исследования требовалось 0,2 мл сыворотки крови из общего объема забранной крови для стандартного биохимического анализа – величину оптической плотности растворов определяли на спектрофотометре (HUMAN, Германия) в двухволновом режиме.

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического анализа при нормальном распределении и непараметрического анализа, если распределение отличалось от нормального. Данные описывали при помощи среднего значения (М), стандартного отклонения (SD), а также медианы (Me) и межкварительного размаха [Q25; Q75]. Качественные признаки анализировали при помощи кросс-таблиц 2×2. Связи между номинальными и порядковыми переменными рассчитывали с использованием критериев хи-квадрат (χ²), между количественными признаками – с использованием критерия Манна – Уитни. Корреляцию рассчитывали, используя коэффициент Спирмена. При всех статистических расчетах критический уровень ошибки р принимался равным 0,05. Оценку эффективности диагностической значимости NT-pro-BNP для определения ГЗ ФАП проводили, рассчитывая чувствительность (Se) и специфичность (Sp). Регрессионный анализ был использован при построении математической модели. Логистическая регрессия также была использована ввиду бинарной переменной (наличие / отсутствие ГЗ ФАП). Проверку значимости модели осуществляли критерием χ² и коэффициентом R². Построение ROC-кривой и оценку площади под ней AUC (Area under ROC) использовали для анализа математической модели. Результаты работы рассчитывались на персональном компьютере с опциями прикладных программ Microsoft Excel 2010, Statistica 10 (США). 

Результаты и их обсуждение 

В исследование вошли 60 глубоконедоношенных пациентов. У 27 пациентов диагностирован ГЗ ФАП, у 33 детей – ФАП без гемодинамической значимости. В основной группе исследования медиана ГВ составила 26 недель (Q1–Q3: 24–29), в группе сравнения – 28 недель (Q1–Q3: 26-30), р = 0,04. Медиана массы тела при рождении у детей основной группы составила 790 (Q1–Q3: 700–1085), в группе сравнения – 995 (Q1–Q3: 840-1230), р = 0,07. По полу распределение было следующим: мальчиков в основной группе – 55,5 % (15/27), в группе сравнения – 48,5 % (16/33), р = 0,49, девочек в основной группе – 44,5 % (12/27), в группе сравнения – 51,5 % (17/33), р = 0,51.

При изучении материнского анамнеза установлено, что медиана возраста женщин основной группы составила 30 лет [IQR 24;28], в группе сравнения – 32 года [IQR 27,5;35], р = 0,34. Первородящими в основной группе были 33,3 % (9/27) женщин, в группе сравнения – 42,4 % (14/33), р = 0,81.

Установлено, что как в основной группе, так и в группе сравнения настоящей беременности предшествовали медицинские аборты: 59,5 % (16/27) и 45,4 % (15/33) случаев соответственно, р = 0,79. Течение беременности с угрозой невынашивания достоверно чаще отмечалось в основной группе: 74 % (20/27) против 39,3 % (13/33), р = 0,001. Течение беременности осложнялось преэклампсией в 22,2 % (6/27) в основной группе и в 27,2 % (9/33) в группе сравнения, р = 0,88. Прием медикаментов (антибиотики) во время беременности отмечен у 63 % (17/27) женщин основной группы и у 54,5 % (18/33) в группе сравнения, причем терапию дексаметазоном получали 37 % (10/27) в основной группе, и 33,3 % (11/33) женщин группы сравнения, р = 0,97.

Родоразрешение оперативным путем проведено у 70 % (19/27) женщин основной группы и у 69,6 % (23/33) в группе сравнения, р = 0,88. Роды были осложнены многоплодной беременностью у 3 рожениц в основной группе и у 4 – в группе сравнения. Наличие хронических экстрагенитальных заболеваний зарегистрировано практически у всех женщин в обеих группах, в том числе более двух нозологических форм одновременно – у 66,6 % (18/27) в основной группе и у 60,0 % (20/33) в группе сравнения, р = 0,82. Чаще всего встречались эндокринная патология, железодефицитная анемия различной степени и инфекции мочевыводящих путей.

Состояние всех новорожденных основной группы на момент осмотра расценивалось как тяжелое или очень тяжелое, в основном за счет дыхательных нарушений (дыхательная недостаточность 2–3-й степени) и неврологической симптоматики (угнетение ЦНС).

В состоянии тяжелой асфиксии (по Апгар 1–3 балла) родилось 40,7 % (11/27) детей, в асфиксии средней степени тяжести (по Апгар 4–6 балла) – 48,2 % (13/27). Такие пациенты требовали искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с помощью саморасправляющегося мешка Амбу в родильном зале, затем на респираторную поддержку триггерной ИВЛ в режиме аssist/сontrol переведены 40,7 % (11/27) детей, на неинвазивную вентиляцию легких в режимах методики самостоятельного дыхания под постоянным положительным давлением с помощью назальных канюль NCPAP/ duoPAP – 48,2 % (13/27).

В группе сравнения в состоянии тяжелой асфиксии (по Апгар 1–3 балла) родилось 21,2 % (7/33) новорожденных (р = 0,17), в асфиксии средней степени тяжести (по Апгар 4–6 балла) – 54,5 % (18/33), то есть без достоверной разницы с пациентами основной группы (р = 0,81). Респираторная поддержка в первые часы жизни в связи с дыхательными нарушениями – у 24,2 % (8/33) детей методом ИВЛ в режиме аssist/сontrol, р = 0,27, неинвазивная вентиляция легких в режимах NCPAP/ duoPAP – у 51,5 % (17/33) детей (р = 0,20), без достоверных различий в группах.

По данным ЭхоКГ ретроградный ток крови в нисходящей аорте, составляющий более или равный 50 % прямого кровотока, отмечен у всех новорожденных основной группы, и у 12 % (4/33) – в группе сравнения, р = 0,001. Среднее значение диаметра открытого артериального протока у новорожденных основной группы определено равным 3,4 ± 0,7 (ДИ = 2,6;3,2) мм, в группе сравнения – 1,4 ± 0,48 (ДИ = 1,2;1,6) мм, р = 0,001. Соотношение «левое предсердие / аорта» (ЛП/Ао) у всех детей основной группы и у одного ребенка в группе сравнения превышало 1,4. Индекс сосудистой резистентности в передней мозговой артерии Ri ПМА ≥ 0,8 определен у всех детей в основной группе и у 30 % (10/33) в группе сравнения, р = 0,001.

Проведенное всем детям на третий день жизни определение концентрации NT-pro-BNP методом иммуноферментного анализа сыворотки крови позволило установить достоверные различия: в основной группе медиана концентрации для NT-pro-BNP составила 15 000 (Q1–Q3: 4019–29879) пг/мл, в группе сравнения – 1920 (Q1–Q3: 1450–3650) пг/мл, р = 0,001 (рисунок).

 

Рис. Концентрации NT-pro-BNP в основной и группе сравнения

 

В ходе исследования было установлено, что между показателями ЭхоКГ, по которым определяли гемодинамическую значимость ФАП, и значениями NT-pro-BNP имеется прямая корреляционная связь средней силы: для диаметра ОАП r = 0,52, р = 0,05, (95 % ДИ = 0,31–0,68), для индекса сосудистой резистентности в передней мозговой артерии Ri ПМА r = 0,42, р = 0,05 (95 % ДИ = 0,18–0,6), для ретроградного кровотока в постдуктальной аорте r = 0,49, р = 0,05, (95 % ДИ = 0,26–0,66), для соотношения «левое предсердие / аорта» (ЛП/Ао) r = 0,55, р = 0,05 (95 % ДИ = 0,34–0,70).

С помощью регрессионного анализа и логистической регрессии определено «пороговое» (cut-off value) значение NT-pro-BNP, которое с высокой долей вероятности прогнозирует гемодинамическую значимость ФАП у недоношенных новорожденных, коррелируя с общепринятыми ЭхоКГ-критериями. Оно составило 6500 пг/мл. Чувствительность для порогового значения NT-pro-BNP составила 75 %, специфичность 90 %. Статистическая значимость полученной модели определена как достаточная, p = 0,001 [15].

В настоящее время перспективы ранней диагностики ГЗ ФАП связывают с определением концентрации натрийуретических пептидов.

По данным когортного исследования, в которое было включено 69 недоношенных новорожденных, выявлено увеличение уровня NT-pro-BNP у недоношенных с ГЗ ФАП более 2 мм [16]. В нашем исследовании также отмечено значительное повышение уровня NT-pro-BNP у пациентов с ГЗ ФАП, что связано с перегрузкой сердца объемом, в ответ на которую в миокарде желудочков увеличивается синтез BNP.

В опубликованных ранее исследованиях определена корреляция значений ЭхоКГ-критериев ГЗ ФАП и уровня BNP [17]. В нашей выборке также выявлена корреляционная связь средней силы между эхокардиографическими критериями ГЗ ФАП и значениями NT-pro-BNP.

Большое значение для определения уровня NT-pro-BNP имеет возраст ребенка. В проспективных исследованиях отмечено, что определение уровня NT-pro-BNP в первые сутки жизни не имеет диагностического значения, поскольку отсутствует достоверное повышение уровня NT-pro-BNP. Оптимальным является возраст 3–4 суток, когда повышение NT-pro-BNP является максимальным [18, 19]. В нашем исследовании не проводился сравнительный анализ оптимального возраста для определения уровня NT-pro-BNP у недоношенных. Однако в данной работе при определении концентрации NT-pro-BNP на третьи сутки жизни выявлено многократное его превышение у детей с ГЗ ФАП по сравнению с соответствующими данными пациентов без ГЗ ФАП. 

Выводы 

Выявленная высокая чувствительность и специфичность порогового значения NT-pro-BNP у глубоконедоношенных новорожденных с ГЗ ФАП, а также прямая корреляционная связь средней силы между NT-pro-BNP и эхокардиографическими критериями ГЗ ФАП позволяет использовать данный маркер в качестве скринингового критерия гемодинамической значимости ФАП.

Об авторах

Артём Александрович Породиков

Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии имени С.Г. Суханова

Автор, ответственный за переписку.
Email: porodickov.a@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3624-3226

сердечно-сосудистый хирург

Россия, г. Пермь

Алексей Николаевич Биянов

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: big-1279@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9314-3558

кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии

Россия, г. Пермь

Анна Владимировна Пермякова

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: derucheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5189-0347

кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекционных болезней

Россия, г. Пермь

Вадим Саитзянович Туктамышев

Пермский национальный исследовательский политехнический университет

Email: helpinvader@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-3994-0388

кандидат физико-математических наук, доцент кафедры вычислительной математики, механики и биомеханики

Россия, г. Пермь

Алексей Геннадьевич Кучумов

Пермский национальный исследовательский политехнический университет

Email: kychymov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0466-175X

кандидат физико-математических наук, доцент кафедры вычислительной математики, механики и биомеханики, научный сотрудник

Россия, г. Пермь

Наталья Сергеевна Поспелова

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: kulikalova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0075-0226

кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекционных болезней

Россия, г. Пермь

Евгений Григорьевич Фурман

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: furman1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1751-5532

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, проректор по науке, заведующий кафедрой факультетской педиатрии

Россия, г. Пермь

М. Н. Оноприенко

Пермский краевой перинатальный центр

Email: porodickov.a@yandex.ru

анестезиолог-реаниматолог ОРИТ новорожденных и недоношенных детей

Россия, г. Пермь

Список литературы

Дополнительные файлы