State of lipid metabolism in patients receiving androgen replacement therapy

Full Text

Введение

Возникновение андрогенной недостаточности у мужчин, как правило. связывают с возрастом [1–3]. Однако иногда с жалобами на нарушение половой функции, в том числе фертильной, обращаются и пациенты молодого и среднего возраста. Проявление андрогенной недостаточности у этой группы пациентов требует, в первую очередь, исключения патологических изменений в гипоталамо-гипофизарной системе и первичного поражения тестикул [4]. Как и любые проявления гормональной недостаточности, дефицит тестостерона устраняется назначением заместительной терапии [5]. Однако выбор правильной дозы – процесс непростой, поскольку ориентироваться на лабораторные критерии можно только до определенной степени (расхождения по значениям показателей в разных лабораториях могут быть даже кратными), а реализация эффекта зависит от индивидуальных особенностей организма. Правильность подбора дозы также зависит от регулярности врачебного наблюдения и комплаентности пациента. Поэтому на практике можно наблюдать как ятрогенную гиперандрогению, так и ятрогенную гипоандрогению. Существующая классификация гипогонадизма не включает вариант ятрогенных нарушений, и этот аспект проблемы к настоящему моменту находится в стадии изучения.

Важнейшей задачей для специалиста, назначающего андрогензаместительную терапию, является определение сердечно-сосудистого риска для пациента. В обязательную программу обследования пациентов входит не только определение артериального давления и частоты сердечных сокращений, но и углубленное обследование, особенно если речь идет о восстановлении сексуальной активности пациента. В основе лежат врачебные рекомендации, принятые на международной конференции в Принстоне в 1999 г.

К настоящему времени опубликовано большое количество работ на тему взаимосвязи возрастного гипогонадизма и сопутствующих этому метаболических нарушений, в частности, дислипидемии как значимого фактора сердечно-сосудистого риска [6, 7]. Доказанным фактом можно признать и регрессию некоторых значимых показателей, характеризующих степень этого риска на фоне назначения андрогензаместительной терапии. Однако, на наш взгляд, недостаточно внимания уделяется вопросам дозозависимого эффекта, а также проявлениям дисметаболических нарушений у пациентов, причиной вторичного гипогонадизма которых послужила заместительная терапия препаратами экзогенного тестостерона.

Цель исследования – оценка состояния показателей липидного обмена и прогнозирование сердечно-сосудистого риска у пациентов с вторичным (приобретенным) гипогонадизмом на фоне андрогензаместительной терапии.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 62 пациента (мужчины) в возрасте от 30 до 52 лет с доказанным диагнозом вторичного приобретенного гипогонадизма. Критерий включения – уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) <1,24 мМЕ/мл. Все пациенты относились к группе низкого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по критериям Принстонского консенсуса, что и позволяло назначить заместительную терапию препаратами тестостерона. Низкий риск – отсутствие симптомов (менее трех факторов риска ишемической болезни сердца), контролируемая артериальная гипертензия, недостаточность кровообращения I класса (NYHA). Обследованные, которые в течение предшествовавших трех месяцев получали высокие дозы андрогенов, составили группу наблюдения (группа 1): пациенты, по данным анамнеза получавшие терапию экзогенным тестостероном более трех месяцев с уровнем общего тестостерона в крови > 7,81 нг/мл (группа 1а – 10 человек) и > 1,75, но < 7,81 нг/мл (группа 1б – 22 человека). Группа сравнения (группа 2 – 8 человек) была представлена пациентами, которые, по данным анамнеза, не принимали препараты экзогенного тестостерона в течение последних трех месяцев с уровнем общего эндогенного тестостерона < 1,75 нг/мл.

Клиническое обследование включало оценку жалоб (появление кардиалгий и ангинозных болей, перебоев в работе сердца и др.), морфофизиологических показателей, динамометрию, определение АД, суточный мониторинг АД, определение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и суточный мониторинг ЧСС. Пациентам проводился забор крови в промежуток времени с 8.00 до 11.00 натощак. Определяли показатели липидного спектра: общий холестерин (ХС), триглицериды, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, коэффициент атерогенности (ИА). Гормональное обследование предусматривало определение общего тестостерона, лютеинизирующего гормона и пролактина.

Результаты и их обсуждение

Несмотря на наличие у всех обследованных не более трех факторов риска ИБС, ангинозные боли наблюдались и у пациентов, получающих андрогензаместительную терапию (группы 1а и 1б), хотя и в несколько раз реже, чем у пациентов с низким уровнем тестостерона без заместительной терапии (группа 2). Отмечено, что у пациентов группы 1а кардиалгии вегетативного происхождения не наблюдались, но у пациентов группы наблюдения 1б выявлялись, хотя и в два раза реже, чем в группе сравнения (табл. 1). Относительно небольшое количество пациентов в отдельных группах позволило получить только очень предварительные результаты выраженности клинических проявлений патологии сердечно-сосудистой системы, но оценка показателей липидного обмена дала возможность более точно оценить прогностический риск.

Как показали результаты исследования, только у пациентов из группы 1а показатели липидного спектра превышали верхнюю границу нормального значения по уровню общего холестерина – 5,6 ± 1,5 ммоль/л, в этой же группе выявлен самый высокий показатель данного параметра у одного из пациентов (8,75 ммоль/л). Уровень триглицеридов не имел тенденции к значительному повышению ни в одной из групп (максимальное значение – 2,84 ммоль/л в группе 2). Максимальное снижение ЛПВП (при нормальном среднем показателе по группе) отмечалось в группе 1а (0,31 ммоль/л). Средний уровень ЛПНП имел тенденцию к повышению в группах 1а и 1б, причем наиболее выраженную в группе 1а (4,49 ± 1,26 ммоль/л). Среднее значение коэффициента атерогенности максимально повышено в группе 1а (5,85 ± 2,55 ммоль/л), хотя наиболее высокое значение данного показателя у одного пациента было выявлено в группе сравнения – 15,38 (табл. 2).

 

Таблица 1

Основные жалобы пациентов в сравниваемых группах при первичном обследовании

Клинические проявления	Группа 1а, n = 10		Группа 1б, n = 22		Группа 2, n = 8
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Кардиалгии	0	0	3	13,6	2	25,0
Ангинозные боли	1	10	1	4,5	2	25,0
Повышение АД	1	10	2	9,0	2	25,0
Увеличение ЧСС	1	10	1	4,5	1	12,5
Вегетативные расстройства	0	0	0	0	4	50,0

 

Таблица 2

Основные показатели липидограммы у пациентов сравниваемых групп

Показатель	Группы пациентов			Р1	Р2	Р3
	Группа 1а, n = 10	Группа 1б, n = 22	Группа 2, n = 8
Тестостерон, нмоль/л	23,13 ± 2,5	3,86 ± 1,63	1,13±0,37	<0,02	<0,02	<0,02
Холестерин, ммоль/л	5,60 ± 1,62	4,47 ± 1,13	4,81±1,29	˃0,1	˃0,1	<0,02
Триглицериды, ммоль/л	0,98 ± 0,36	1,03 ± 0,49	1,22±0,69	˃0,1	˃0,1	˃0,1
ЛПВП, ммоль/л	0,91 ± 0,35	1,04 ± 0,33	0,91±0,35	˃0,1	˃0,1	˃0,1
ЛПНП, ммоль/л	4,49 ± 1,26	3,14 ± 0,98	3,54±1,17	˃0,1	˃0,1	<0,02
ИА	5,85 ± 2,55	3,71 ± 1,91	5,27±4,28	˃0,1	˃0,1	<0,02

Примечания: Р₁ – достоверность различий между показателями группы наблюдения 1а и группы сравнения; Р₂ – достоверность различий между показателями группы наблюдения 1б и группы сравнения; Р₃ – достоверность различий между показателями группы наблюдения 1а и 1б.

 

Рис. 3D-график зависимости показателей липидного спектра от уровня тестостерона

 

 Связь между показателями липидного спектра (холестерин, индекс атерогенности) была подтверждена при использовании методов разведочного анализа выявленными связями при построении 3D-графика поверхностей (рисунок). После повышения уровня тестостерона выше верхней границы референсных значений наблюдалось параллельно увеличение индекса атерогенности. А высокие значения индекса атерогенности – это признанный критерий высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Полученные данные по некоторым позициям оказались не совсем в рамках традиционных представлений о влиянии андрогензаместительной терапии на динамику показателей липидного спектра. Негативное влияние на показатели липидограммы оказывала андрогензаместительная терапия в дозах, приводящих к повышению уровня тестостерона в крови выше уровня верхней границы референсных значений. Именно у этой группы пациентов уровень липопротеидов низкой плотности и индекс атерогенности оказались выше по сравнению не только с показателями группы с уровнем общего тестостерона крови 1,75 > ТС < 7,81 нг/мл, но и в сравнении с показателями пациентов, вообще не получавших заместительную терапию (группа 2). И отрицательная динамика показателей липидограммы пациентов группы 1а уже проявилась на клиническом уровне, несмотря на относительно небольшой период наблюдения.

Выводы

1. К терапии возрастного андрогендефицита необходим персонализированный подход.
2. Персонифицированная терапия возрастного андрогендефицита должна предусматривать индивидуальный подбор дозы на основе определения целевого уровня тестостерона в крови и предполагаемого прогноза по формированию риска развития сердечно-сосудистой патологии.

About the authors

P. S. Popov

RUDN University; E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: dr-malyutina@yandex.ru

Lecturer, Department of Hospital Therapy with Course of Endocrinology, Hematology and Clinical Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Moscow; Perm

I. A. Kournikova

RUDN University

Email: dr-malyutina@yandex.ru

MD, PhD, Professor, Department of Hospital Therapy with Course of Endocrinology, Hematology and Clinical Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Moscow

V. I. Torshin

RUDN University

Email: dr-malyutina@yandex.ru

MD, PhD, Professor, Head of Department of Normal Physiology

Russian Federation, Moscow

N. N. Malyutina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: dr-malyutina@yandex.ru

MD, PhD, Professor, Head of Department of Faculty Therapy №2, Professional Pathology, Clinical Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files