Отправить статью по E-mail Прогностическая значимость определения уровня глиального нейротрофического фактора в плазме крови у больных с ишемическим инсультом
- Авторы: Куракина А.С.1, Семенова Т.Н.2, Щелчкова Н.А.2, Гузанова Е.В.2,3, Мухина И.В.2, Каракулова Ю.В.4, Григорьева В.Н.2
-
Учреждения:
- Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера МЗ РФ
- Приволжский исследовательский медицинский университет
- Нижегородская областная клиническая больница имени Н.А. Семашко
- Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера
- Выпуск: Том 38, № 2 (2021)
- Страницы: 95-102
- Раздел: Профилактическая и социальная медицина
- Статья получена: 12.02.2021
- Статья опубликована: 15.03.2021
- URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/60607
- DOI: https://doi.org/10.17816/pmj38295-102
- ID: 60607
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Оценить прогностическую значимость определения уровня глиального нейротрофического фактора (GDNF) – нейропептида, обладающего антигипоксическими и нейропротективными свойствами, при развитии ишемического инсульта в плазме крови у пациентов с ишемическим инсультом.
Материалы и методы. Основную группу составили 50 человек, поступивших в стационар в первые 48 часов от развития ИИ, группа сравнения включала 20 здоровых лиц. Всем пациентам основной группы при поступлении в стационар (Т0), на 7-е сутки (Т1) и на 14-е сутки (Т2) от развития инсульта проводился клинико-неврологический осмотр с дополнительной количественной оценкой тяжести неврологического дефицита по NIHSS, функционального исхода по модифицированной шкале Рэнкина. На момент Т0 и Т1 всем больным осуществлялось определение в плазме крови концентрации GDNF методом иммуноферментного анализа.
Результаты. Средний уровень GDNF в группе больных ишемическим инсультом (3,4 [2,8;5,0] пг/мл) оказался статистически значимо выше, чем в группе здоровых лиц (2,8 [2,6;2,9] пг/мл), р = 0,02. Риск неблагоприятного функционального исхода на момент Т2 был выше в 2,8 раза у тех больных, чей уровень GDNF повышался за период Т0–Т1 более чем на 30 % (ОР = 2,8; 95 % ДИ [1,4–5,7]). В первые две недели ишемического инсульта вероятность летального исхода была в 6,7 раза выше при уровне GDNF в первые 48 ч заболевания менее 2,9 пг/мл (ОР = 6,7; 95 % ДИ [1,5–30,5]).
Выводы. С целью прогнозирования функционального исхода и вероятности летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом целесообразно определять уровень GDNF в крови.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Совершенствованию оказания помощи пациентам с ишемическим инсультом (ИИ) способствует поиск лабораторных маркеров, позволяющих определить выраженность повреждения мозга вследствие развития заболевания и оценить прогноз дальнейшего функционального восстановления. Одним из них может быть глиальный нейротрофический фактор (GDNF) – нейропептид, способствующий пролиферации и дифференцировке клеток центральной и периферической нервной системы, участвующий в репарации поврежденной мозговой ткани [1, 2].
В настоящее время исследователи не пришли к единому выводу о диагностической и прогностической значимости определения уровня GDNF у больных инсультом, что требует дальнейшего изучения вопроса [3–6].
Цель исследования – оценить прогностическую значимость определения уровня GDNF в плазме крови у пациентов с ишемическим инсультом.
Материалы и методы исследования
Обследовано 70 человек в возрасте от 37 до 80 лет. Основную группу составили 50 пациентов с ИИ (27 женщин и 23 мужчины, средний возраст – 66,5 ± 10,4 г.), поступивших на лечение в неврологическое отделение Регионального сосудистого центра № 2 Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко. Группа сравнения включала 20 здоровых человек (10 женщин и 10 мужчин, средний возраст – 62,5 ± 8,2 г.). Группы статистически значимо не различались по полу и возрасту.
Критериями включения в основную группу были: первый клинически манифестный ИИ, первые 48 ч с момента развития симптоматики, согласие пациента или его законного представителя на участие в исследовании.
Критериями исключения служили: наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний, онкопатологии внецеребральной и церебральной локализации, геморрагический инсульт или ИИ с геморрагической трансформацией, повторный инсульт.
Диагноз ИИ подтверждался данными нейровизуализации (компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии). Объем очага ишемии в среднем составил 9,3 [0, 8; 36, 0] см3. У 40 больных (80 %) ИИ локализовался супратенториально, у 10 (20 %) – субтенториально.
Всем пациентам основной группы при поступлении в стационар (Т0) проводился клинико-неврологический осмотр с дополнительной количественной оценкой тяжести неврологического дефицита по Шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS, англ.), функционального исхода по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) и определение в плазме крови концентрации GDNF (R&D systems, США) методом иммуноферментного анализа (ИФА).
На 7-е сутки от развития симптоматики (Т1) пациентам вновь проводилась количественная оценка выраженности неврологического дефицита и определение уровня GDNF.
На 14-е сутки от развития ИИ (Т2) у больных оценивались тяжесть неврологического дефицита по NIHSS, функциональный исход по МШР.
Функциональный исход считался благоприятным при оценке 0–2 балла, неблагоприятным – 3–6 баллов по МШР [7].
Лицам группы сравнения однократно проводился клинико-неврологический осмотр и определение в крови концентрации GDNF методом ИФА.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета. От всех обследуемых получено информированное добровольное согласие.
Статистический анализ данных проводился с помощью программ Statistica 7.0 и SPSS 17.0. Для данных, имеющих нормальное распределение, рассчитывалось среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (σ), а для данных, не имеющих нормального распределения – медиана (Me) и интерквартильный размах в виде 25%-ного и 75%-ного процентилей (Me [Q1;Q3]). Сравнение двух выборок осуществлялось с применением непараметрического критерия Манна – Уитни для несвязанных групп, критерия Вилкоксона для связанных групп, корреляции оценивались с помощью критерия Спирмена. Результат считался статистически значимым при р < 0,05. ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic curve, англ.) применялся для поиска диагностически значимой концентрации GDNF. Проводилось построение ROC-кривой с указанием площади под кривой (AUC). Выбор порога отсечения осуществлялся в точке графика с максимальной суммарной чувствительностью и специфичностью. Для определения риска неблагоприятного функционального исхода и риска летального исхода рассчитывался показатель ОР (относительный риск) с указанием 95%-ного доверительного интервала ОР при условии наличия предполагаемого фактора риска. Значимость связи фактора риска и исхода считалась доказанной в случае, если рассчитанный 95%-ый доверительный интервал ОР находился за пределами единицы.
Результаты и их обсуждение
Характеристика группы пациентов с ИИ по выраженности неврологического дефицита и функциональных нарушений представлена в табл. 1.
Средний уровень GDNF в группе больных ИИ (3,4 [2, 8; 5, 0] пг/мл) оказался статистически значимо выше, чем в группе здоровых (2,8 [2, 6; 2, 9] пг/мл), р = 0,02.
Полученные нами данные согласуются с рядом исследований, показавших, что при развитии ИИ происходит индуцированная нейровоспалением экспрессия GDNF в активированных астроцитах, клетках микроглии и инфильтрирующих макрофагах. Это способствует восстановлению нервных клеток (нейропротекции и репарации) после ишемического повреждения [8–11]. GDNF регулирует клеточную активность через увеличение концентрации внутриклеточного Са++ и взаимодействие c гликозил-фосфатидилинизитольным якорем на поверхности клетки, c которым связывается GFRα и далее передает сигнал через трансмембранный Ret – рецептор или молекулу адгезии нервной клетки, способствуя выживанию, росту нейронов и синаптогенезу [1, 2, 12].
Таблица 1
Оценка тяжести инсульта и выраженности функциональных нарушений у пациентов в острейшем и остром периодах заболевания
Параметр | Первые 48 ч (Т0) | 7-е сут (Т1) | 12–14-е сут (Т2) |
NIHSS Менее 15 баллов, абс. (%) 15 баллов и более, абс. (%) |
38 (76) 12 (24) |
41 (82) 9 (18) |
41 (82) 9 (18) |
МШР 0–2 балла, абс. (%) 3–6 баллов, абс. (%) |
0 (0) 50 (100) |
– |
12 (24) 38 (76) |
Уровень GDNF, пг/мл | – |
Рис. 1. Концентрация GDNF (пг/мл) в острейшем (Т0) и остром периоде (Т1) ИИ у пациентов с неблагоприятным (а) и благоприятным (б) прогнозом функционального восстановления
Статистически значимых корреляций между уровнем GDNF и тяжестью неврологического дефицита (по NIHSS), функциональных нарушений МШР, объемом очага ишемии у пациентов в острейшем периоде ИИ выявлено не было.
При сравнительном анализе уровня GDNF у пациентов с супра- и субтенториально расположенным очагом ишемии статистически значимых различий не получено (р = 0,6).
На момент Т2 благоприятный функциональный исход (0–2 балла по МШР) наблюдался у 12 пациентов (24 %), а неблагоприятный (3–6 баллов по МШР) – у 38 (76 %). У больных с неблагоприятным исходом за период Т0–Т1 отмечалось статистически значимое повышение уровня GDNF (критерий Вилкоксона, р = 0,03, рис. 1), причем прирост составил более 30 %. У больных с благоприятным исходом уровень GDNF за период Т0–Т1 статистически значимо не изменился (р = 0,24). Обнаружено, что риск неблагоприятного функционального исхода у пациентов через 14 дней от развития ИИ был в 2,8 раза выше при повышении уровня GDNF на 7-е сут от развития заболевания более чем на 30 % по сравнению с его уровнем в первые 48 ч заболевания. Вероятно, что у данной категории больных на 7-е сут продолжается гиперэкспрессия нейротрофического фактора для защиты и восстановления поврежденной мозговой ткани.
Ранее данный факт в литературе описан не был. Однако существует ряд работ, в которых показана прогностическая значимость определения другого нейротрофина (BDNF – нейротрофического фактора мозга) у пациентов с ИИ. Так, в работе A. Lasek-Bal et al. (2015) показано, что предикторами неблагоприятного функционального исхода пациентов через 90 дней от развития инсульта являлись низкий уровень BDNF и выраженность неврологического дефицита по NIHSS более 4 баллов в острейшем периоде заболевания [13].
В остром периоде ИИ летальный исход наблюдался в 7 из 50 (14 %) случаев. Уровень GDNF (Т0) оказался статистически значимо ниже у пациентов, умерших в течение 14 дней от развития ИИ, чем у выживших больных (2,8 [2, 4; 3, 1] нг/мл и 3,5 [3, 0; 5, 6] нг/мл соответственно, р = 0,01). Возможно, это связано с тем, что у пациентов с летальным исходом происходит срыв адаптационных возможностей организма, и не запускаются в должной мере нейропротекторные механизмы [14].
Определена точка ROC, равная концентрации GDNF в 2,9 нг/мл, позволяющая различить умерших и выживших больных с чувствительность метода 71,4 % и специфичностью 80,5 % (AUC составила 0,83, 95 % ДИ 0,65 – 0,97, р = 0,01) (рис. 2).
Рис. 2. ROC-кривая для прогнозирования летального исхода у пациентов в первые 14 суток от развития ИИ с помощью определения плазменного уровня GDNF (Т0)
Риск летального исхода в первые 14 суток ИИ оказался в 6,7 раза выше у тех пациентов, чей уровень GDNF в первые 48 ч от начала развития заболевания составил менее 2,9 нг/мл (ОР = 6,7; 95 % ДИ [1, 5–30, 5]).
Выводы
У пациентов с ИИ происходит повышение плазменного уровня GDNF по сравнению со здоровыми лицами.
Предиктором неблагоприятного функционального исхода на 14-й день ИИ служит повышение в первые 7 сут заболевания уровня GDNF более чем на 30 %.
Фактором риска летального исхода в первые две недели ИИ является уровень GDNF менее 2,9 пг/мл, измеренный в первые 48 ч от возникновения заболевания.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Об авторах
Анастасия Сергеевна Куракина
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера МЗ РФ
Автор, ответственный за переписку.
Email: nansy.trifonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6058-9476
ResearcherId: ABH-3974-2020
к.м.н., ассистент кафедры неврологии и медицинской генетики
Россия, ПермьТатьяна Николаевна Семенова
Приволжский исследовательский медицинский университет
Email: neurotmdoc@gmail.com
ассистент кафедры нервных болезней
Россия, Нижний НовгородНаталья Александровна Щелчкова
Приволжский исследовательский медицинский университет
Email: natalia-shelchkova@rambler.ru
кандидат биологических наук, заведующая ЦНИЛ, доцент кафедры нормальной физиологии имени Н.Ю. Беленкова
Россия, Нижний НовгородЕлена Владимировна Гузанова
Приволжский исследовательский медицинский университет; Нижегородская областная клиническая больница имени Н.А. Семашко
Email: el.guzanova@yandex.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры нервных болезней, врач-невролог отделения для больных с ОНМК
Россия, Нижний НовгородИрина Васильевна Мухина
Приволжский исследовательский медицинский университет
Email: mukhinaiv@mail.ru
доктор биологических наук, профессор, директор Института фундаментальной медицины, заведующая кафедрой нормальной физиологии имени Н.Ю. Беленкова
Россия, Нижний НовгородЮлия Владимировна Каракулова
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера
Email: julia.karakulova@mail.ru
д.м.н., профессор, зав. кафедрой неврологии и медицинской генетики
Россия, ПермьВера Наумовна Григорьева
Приволжский исследовательский медицинский университет
Email: vrgr@yandex.ru
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой нервных болезней
Россия, Нижний НовгородСписок литературы
- Шишкина Т.В., Ведунова М.В., Мищенко Т.А., Мухина И.В. Роль глиального нейротрофического фактора в функционировании нервной системы. Современные технологии в медицине 2015; 7 (4): 211–215.
- Airaksinen M. S., Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci 2002; 3 (5): 383–394.
- Митрошина Е.В., Абогессименгане Б.Ж., Уразов М.Д., Хамрауй И., Мищенко Т.А., Астраханова Т.А., Щелчкова Н.А., Лапшин Р.Д., Шишкина Т.В., Белоусова И.И., Мухина И.В., Ведунова М.В. Адаптационная роль глиального нейротрофического фактора при ишемии головного мозга. Современные технологии в медицине 2017; 9 (1): 68–77.
- Fantacci C., Capozzi D., Ferrara P., Chiaretti A. Neuroprotective Role of Nerve Growth Factor in Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Brain Sciences 2013; 3 (3): 1013–1022.
- Ведунова М.В., Сахарнова Т.А., Митрошина Е.В., Шишкина Т.В., Астраханова Т.А., Мухина И.В. Антигипоксические и нейропротективные свойства нейротрофических факторов BDNF и GDNF при гипоксии in vitro и in vivo. Современные технологии в медицине 2014; 6 (4): 38–47.
- Zhang Y., Jiang H., Yue Y., Yin Y., Zhang Y., Liang Y., Li S., Wang J., Lu J., Geng D., Wu A., Yuan Y. The protein and mRNA expression levels of glial cell line-derived neurotrophic factor in post stroke depression and major depressive disorder. Sci Rep 2017; 7 (1), available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5561249/.
- Stanne T.M., Åberg N.D., Nilsson S., Jood K., Blomstrand K., Andreasson Ulf, Blennow K., Zetterberg H., Isgaard J., Svensson J., Jern C. Low circulating acute brain-derived neurotrophic factor levels are associated with poor long-term functional outcome after ischemic stroke. Stroke 2016; 47 (7): 1943–1945.
- Azevedo MD, Sander S., Tenenbaum L. GDNF, A Neuron-Derived Factor Upregulated in Glial Cells during Disease. J Clin Med 2020; 9 (2): 456–469.
- Smirkin A., Matsumoto H., Takahashi H., Inoue A., Tagawa M., Ohue S., Watanabe H., Yano H., Kumon J., Ohnishi T., Tanaka J. Iba1+/NG2+ macrophage-like cells expressing a variety of neuroprotective factors ameliorate ischemic damage of the brain. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30: 603–615.
- Tokumine J., Kakinohana O., Cizkova D., Smith D.W., Marsala M. Changes in spinal GDNF, BDNF, and NT-3 expression after transient spinal cord ischemia in the rat. J Neurosci Res 2003; 74: 552–561.
- Capani F., Quarracino C., Caccuri R., Sica R.E. Astrocytes as the main players in primary degenerative disorders of the human central nervous system. Front Aging Neurosci 2016; 8, available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4777729/.
- Ibáñez C.F. Structure and physiology of the RET receptor tyrosine kinase. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2013; 5(2), available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3552510/.
- Lasek-Bal A., Jędrzejowska-Szypułka H., Różycka J., Bal W., Holecki M., Duława J., Lewin-Kowalik J. Low concentration of BDNF in the acute phase of ischemic stroke as a factor in poor prognosis in terms of functional status of patients. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research 2015; 21: 3900–3905.
- Щелчкова Н.А., Кокая А.А., Беженарь В.Ф., Рождественская О.В., Мамедова М.А., Мищенко Т.А., Митрошина Е.В., Ведунова М.В. Роль мозгового и глиального нейротрофических факторов при хронической внутриутробной кислородной депривации плода. СТМ 2020; 12 (1): 25–33.
Дополнительные файлы
