Терапия развернутых стадий болезни Паркинсона (обзор литературы)

Полный текст

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой второе по распространенности после болезни Альцгеймера, неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с дефицитом дофамина [1]; ее распространенность 160 случаев на 100 тыс. населения. С возрастом распространенность увеличивается, хотя в последнее время болезнь чаще стала диагностироваться у лиц моложе 50 лет [2; 3].

Диагноз болезни Паркинсона ставится клинически при сочетании олигобрадикинезии с тремором покоя или ригидностью и включает в себя как моторные, так и немоторные проявления (нарушения зрения, расстройство сна, нейропсихические и вегетативные нарушения, когнитивный дефицит). Прогрессирование заболевания вариабельно, точный прогноз установить невозможно [4]. В структуре БП выделяют пять стадий. Согласно Дельфийскому консенсусу (2015) развернутыми считаются стадии с постуральными нарушениями, преимущественно 3-я и 4-я. Экспертами выдвинуты моторные, немоторные и функциональные симптомы, которые сигнализируют о наличии у пациента развернутой стадии заболевания [5]. Из моторных симптомов к ним относятся беспокоящие пациента умеренно выраженные моторные флюктуации, среди которых должны присутствовать симптомы «выключения» 2 ч в сутки и более и дискинезии 1 ч в сутки и более, явления дисфагии, беспокоящие больного, 5-кратный прием препаратов леводопы. К немоторным симптомам развернутых стадий группа экспертов отнесла когнитивные нарушения в стадии легкой деменции, беспокоящие пациента галлюцинации и психотические расстройства, наличие флюктуации немоторных симптомов и умеренной степени нарушения сна. Из функциональных симптомов выделяются падения пациента, повторяющиеся, несмотря на лечение, сложности в самостоятельном решении комплексных задач, постоянная посторонняя помощь для сохранения активности в связи с нарушением возможности самостоятельно передвигаться [5].

В настоящее время препараты леводопы являются «золотым стандартом» в лечении БП, но остановить прогрессирование заболевания они не способны. Леводопа является предшественником дофамина, недостаток которого лежит в основе механизма развития БП. В отличие от дофамина, леводопа способна проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер, где подвергается
декарбоксилированию, в результате чего превращается в дофамин, восполняя его дефицит [6].

Внедрение леводопы в клиническую практику более 50 лет назад совершило революцию в лечении паркинсонизма [7].

По мере прогрессирования нейродегенеративного процесса уменьшается количество нейронов черной субстанции. В сохранившихся нейронах обмен дофамина
ускоряется. Соседние глиальные клетки и недофаминергические нейроны начинают участвовать в синтезе дофамина, депонировать который не способны, в результате этого происходит избыточное высвобождение дофамина в синаптическую щель после каждой принятой дозы леводопосодержащего препарата. Физиологическая тоническая работа рецепторов дофамина меняется на пульсирующую, вследствие чего развивается извращение чувствительности дофаминовых рецепторов [6].

На 4–5-м году приема леводопы у 80 % пациентов появляются побочные эффекты, связанные с приемом леводопосодержащих препаратов (в результате сужения терапевтического окна), в виде лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций. В связи с этим возрастает опасность усугубления постуральных нарушений в виде падений, что приводит к травматизации пациентов и нарастанию степени инвалидизации [8].

Предложение очертить круг пациентов с развернутыми стадиями БП было сформулировано шведскими неврологами и включало в себя длительность заболевания более 5 лет, прием противопаркинсонических препаратов не реже 5 раз в день, наличие феномена «истощения» дозы, симптомов «выключения», дискинезий или дистонии не менее 2 ч в течение дня. Чуть позже, в рамках образовательной программы Navigate PD, пришли к конкретным критериям для лечения инвазивными методами: пациенты, принимающие препараты леводопы более 5 раз в день, имеющие периоды «выключения» длительностью более 1–2 ч в течение периода бодрствования (несмотря на оптимально подобранную терапию), а также инвалидизирующие дискинезии, которые не купируются приемом амантадина в дозе более 400 мг/сут. При этом длительность болезни менее 4 лет не является препятствием для инвазивных методик лечения [9].

Пациентам с истощением лекарственного резерва или наличием побочных эффектов от противопаркинсонических препаратов рекомендованы функциональные методы.

В лечении двигательных расстройств используют три функциональных метода: абляционную или деструктивную хирургию (таламотомия, паллидотомия); глубинную стимуляцию мозга (deep brain stimulation – DBS); поверхностную инвазивную стимуляцию мозга (например, экстрадуральная или субдуральная стимуляция моторной коры) и неинвазивную (транскраниальная магнитная стимуляция) [10].

Для пациентов с БП, у которых на фоне лекарственной терапии не достигается положительной динамики в отношении коррекции двигательных нарушений, альтернативными методами до настоящего времени являлись радиочастотная таламотомия и DBS [11].

В течение последних 20 лет электростимуляция глубоких структур головного мозга являлась эффективным методом коррекции осложнений леводопотерапии у пациентов с БП. Субталамическое ядро является лучшей мишенью для эффективности данного метода [12].

Знания, накопленные в последние десятилетия в области изучения нейродегенерации, открыли новые горизонты в лечении БП. В 2014 г. был опубликован первый опыт лечения БП с помощью фокусированного ультразвука под контролем магнитно-резонансной томографии (МР-ФУЗ). В 2017 г. были представлены результаты первого рандомизированного двойного слепого исследования эффективности МР-ФУЗ при БП [13].

Впервые в РФ была выполнена таламотомия методом МР-ФУЗ 5 мая 2020 г. на базе Клиники интеллектуальной нейрохирургии Международного медицинского центра им. В.С. Бузаева в Уфе [14]. Преимуществами метода являются неинвазивность (без трепанации черепа), однократность процедуры, постоянный контакт врача с пациентом за счет отсутствия общей анестезии, получение результатов во время проведения процедуры или сразу после ее завершения, отсутствие необходимости госпитализации, возможность обратимого воздействия на первом этапе терапии [15; 16]. Деструкция подкорковых ядер при помощи МР-ФУЗ стала хорошей альтернативой для пациентов, имеющих противопоказания к DBS, и с асимметричной симптоматикой. Кроме того, у пациента не возникает потребности проводить коррекцию параметров стимуляции, производить замену аккумулятора, как при DBS [17; 18]. Однако следует помнить о возможных осложнениях данного метода: нарушение ходьбы, равновесия, чувствительности.

Ограничением МР-ФУЗ как деструктивной процедуры является ее применение в рамках односторонних операций. Однако ученые из Швейцарии сообщили о результатах наблюдения за пациентами с БП после двусторонней паллидоталамической трактотомии, и сейчас этот вопрос пересматривается [19].

Следует отметить, что эффективным инвазивным методом лечения развернутых стадий БП является препарат «Дуодопа» – леводопа/карбидопа интестинальный гель (ЛКИГ). Одна кассета ЛКИГ содержит 100 мл геля. В 1 мл геля содержится 20 мг леводопы и 5 мг карбидопы моногидрата. При помощи специальной помпы гель попадает через гастроеюнальный зонд в тощую кишку за связку Трейтца, где происходит всасывание леводопы. Это позволяет доставить леводопу непосредственно в тощую кишку, избегая нарушения моторики желудка [20].

Леводопа/карбидопа интестинальный гель рекомендован для пациентов с БП на развернутых стадиях, осложненных длительным приемом леводопы в виде моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий, при недостаточной эффективности других групп противопаркинсонических препаратов [21].

Существующие клинические данные указывают, что положительный эффект ЛКИГ сохраняется на протяжении длительного времени (от 4 до 17 лет) [22].

В Центре экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии Республики Татарстан (г. Казань) наблюдались 20 пациентов с развернутыми стадиями БП, которые получали ЛКИГ в виде геля «Дуодопа». В результате применения ЛКИГ-терапии были сделаны следующие выводы: отмечалось статистически значимое укорочение периодов «выключения» и удлинение периодов «включения» без усиления дискинезий, выявлена стабильная положительная динамика по шкале UPDRS; достигнуто устойчивое укорочение периодов «выключения» больше чем на 70 % [23].

Позднее российский опыт был обобщен в проспективном открытом 54-недельном исследовании (48 пациентов, 3 центра) [24].

Целью еще одного значимого исследования – COSMOS – было изучение влияния терапии ЛКИГ на снижение полипрагмазии при лечении развернутых стадий БП. Всего было включено 409 пациентов из 14 стран. Использование дополнительных препаратов со временем снижалось при применении всех схем ЛКИГ, поскольку уменьшились средняя продолжительность периода «выключения» и длительность дискинезий [25].

Еще одно исследование, проведенное группой исследователей, во главе с X.R. Zhan свидетельствовало о положительном результате применения леводопа-геля. Проведенный метаанализ сравнения эффективности и безопасности ЛКИГ и таблетированной формы леводопы показал, что ЛКИГ обладал лучшим лечебным эффектом, по сравнению с пероральными препаратами [26].

Долгосрочные результаты введения геля леводопы в течение дня у пациентов с болезнью Паркинсона на протяжении 54 недель после установки помпы были опубликованы специалистами из Флориды в 2022 г. Лонгитюдный анализ ежедневных паттернов подтверждает долгосрочную эффективность интестинального введения геля леводопы в отношении увеличения времени до начала ON-woTD после пробуждения, улучшения контроля моторных симптомов и уменьшения резких колебаний состояния в течение дня. Полученные данные подтверждают, что ЛКИГ обеспечивает непрерывную дофаминергическую стимуляцию в течение 16 ч бодрствования пациентов, а также улучшает предсказуемость двигательных состояний, что позволяет пациентам осуществлять контроль моторных симптомов, что значительно улучшает качество жизни [27].

Улучшения по шкале сна при БП на 14 % были отмечены в ретроспективном исследовании у пациентов, получающих ЛКИГ в течение 24 месяцев, кроме того уменьшились ночные двигательные симптомы на 30 % [28].

Кроме этого, проводилось исследование среди пациентов, имеющих побочные эффекты от дофаминергической терапии в виде импульсивно-компульсивных расстройств (например, игромания), которые получали ЛКИГ. Отмечено, что выраженность этих проявлений снижалась до 64 % в течение 6 месяцев наблюдения. Возможно, это связано с уменьшением количества принимаемых агонистов дофаминовых рецепторов [27].

Совсем недавно проспективное открытое исследование 12 пациентов, наблюдаемых в течение 6 месяцев, показало, что ЛКИГ улучшил качество жизни не только у пациентов, но и у членов их семей [29].

В мире практика применения ЛКИГ при БП насчитывает около 19 лет. Регистрация препарата была в 2004 г. в Швеции. Интестинальный гель леводопы / карбидопы (LCIG; энтеральная суспензия карбидопы/леводопы) широко применялся и изучался для коррекции двигательных флюктуаций у пациентов с БП, отвечающих на леводопатерапию, когда другие методы не давали положительных результатов [30].

Существуют противоречивые мнения на счет начала применения геля леводопы. Ранее считалось, что для начала ЛКИГ предпочтительнее пожилой возраст, в настоящее время появились предположения, что у пациентов с небольшим стажем болезни и ранним применением ЛКИГ более эффективен [31]. Эти данные частично подтверждаются. В результате ретроспективного анализа 177 пациентов подтвердилось, что у лиц с длительностью заболевания < 10 лет сокращение времени «выключения» больше, чем у лиц, чей стаж болезни превышает 10 лет [32].

Однако существуют проблемы безопасности при использовании кишечного геля леводопы/карбидопы, которые преимущественно связаны с самой процедурой или устройством. К осложнениям, связанным с устройством, относят: случайное удаление, окклюзию, миграцию или перекручивание трубки [33; 34]. Реже встречались осложнения, связанные с самой процедурой: стоматит, воспаление [35]. Также в литературе указаны осложнения, связанные с ЛКИГ, такие как галлюцинации, нарушения сна и снижение веса [36].

Выводы

Таким образом, пациенты с развернутыми стадиями БП, осложненными длительным приемом леводопы, с наличием выраженных моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий имеют возможность выбрать непероральный метод лечения болезни. Важно отметить, что ЛКИГ («Дуодопа») обладает высокой эффективностью, хорошей переносимостью и имеет благоприятный профиль безопасности на протяжении длительного периода наблюдения.
Персонализированный подход позволит оптимизировать дозу геля леводопы для каждого пациента, тем самым повысит эффективность данного метода. Однако возможности использования DBS или помпы с интестинальным гелем леводопа / карбидопа остаются ограниченными, во многом ввиду недостаточной доступности и инвазивности этих технологий.

Об авторах

Юлия В. Каракулова

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: julia.karakulova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7536-2060

профессор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой неврологии и медицинской генетики

Россия, Пермь

Е. А. Гольченко

Оренбургская областная клиническая больница имени В.И. Войнова

Email: julia.karakulova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3954-1405

врач-невролог

Россия, Оренбург

Список литературы

Дополнительные файлы