ПРЕДИКТОРЫ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Полный текст

Введение Кардиоренальные взаимоотношения изучаются учеными и клиницистами уже не одно столетие [1]. Многочисленные наблюдательные исследования неоспоримо демонстрируют прямую взаимосвязь между гипертонической болезнью (ГБ) и хронической болезнью почек (ХБП) [8]. Среди сердечно-сосудистых заболеваний, способствующих формированию и прогрессированию ХБП, заметно реже упоминают фибрилляцию предсердий (ФП). При этом ФП является наиболее распространенной аритмией в общей популяции, частота встречаемости которой, по разным данным, составляет 0,4-1 % [7], достигая 8 % у лиц старше 80 лет [3, 6]. Данные о распространенности ФП среди больных с ХБП немногочисленны. В исследовании CRIC [9], включившем 3267 пациентов с ХБП (средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 43,6 ± 13,0 мл/мин/1,73 м2), ФП наблюдалась у 18 % больных, в том числе у 25 % представителей возрастной группы 70 лет и старше. I. Аtar и соавт. [4] диагностировали ФП у 11 % больных, находящихся на хроническом гемодиализе. С другой стороны, результаты японского исследования Niigata демонстрируют рост вероятности снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 в 1,77 раза и появления протеинурии в 2,2 раза при наличии ФП [10]. Таким образом, можно обсуждать гипотезу, что ХБП сопряжена с высоким риском развития ФП. В свою очередь, наличие ФП предрасполагает к становлению и прогрессированию ХБП. Увеличение вероятности снижения СКФ при мерцательной аритмии объясняется облигатным ухудшением почечной гемодинамики при ФП, в том числе при ее пароксизмальной форме. Эмболия внутрипочечных артерий тромбами, источником которых, как правило, является левое предсердие, способствует дальнейшему угнетению перфузии почек [2]. ФП сопряжена с почечным фиброгенезом. A. Bukowska et al. (2008), воспроизводя ФП у животных экспериментальным путем, обнаружили достоверное увеличение в почечной ткани трансформирующего фактора роста - бета 1, который является важным медиатором фиброгенеза [5]. Более детальное представление о патогенезе ФП на фоне ХБП, а именно уточнение механизмов фиброгенеза миокарда и почечной ткани, а также выявление предикторов и биомаркеров высокого риска развития ХБП у больных мерцательной аритмии может стать предпосылкой для разработки новых подходов к ведению пациентов с кардиоренальным синдромом. Цель исследования - определить предикторы снижения скорости клубочковой фильтрации у больных гипертонической болезнью с фибрилляцией предсердий. Материалы и методы исследования Проведено открытое выборочное клиническое исследование, включившее 30 пациентов с ГБ II стадии с хронической персистирующей формой фибрилляции предсердий. В группу сравнения вошли 20 практически здоровых сверстников. Критериями исключения являлись наличие ассоциированных клинических состояний и первичных нефропатий, приводящих к возникновению ХБП. В программу обследования вошли общеклинические и инструментальные методы (электрокардиография (ЭКГ), длительное мониторирование ЭКГ и артериального давления, эхокардиография, ультразвуковое исследование почек). Биохимическое исследование сыворотки проводилось с определением концентрации креатинина (фотометрическо-колориметрический метод оценки кинетики реакции с пикриновой кислотой по Jaffe). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI. Исследование показателей гемостаза выполнено на автоматическом коагулометре «Биола». Результаты обработаны статистически с использованием t-критерия для несвязанных переменных. Различия считались статистически значимыми при p менее 0,05. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона (R). Взаимосвязь признаков оценивалась как сильная при значении R > 0,7, умеренную корреляцию отражало значение R от 0,3 до 0,7, при R < 0,3 связь признаков считали слабой. Зависимости одной переменной от нескольких других независимых переменных определяли методом множественного регрессионного анализа. Сила взаимосвязи между изучаемыми переменными оценивалась по величине коэффициентов множественной корреляции (R) и множественной детерминации (R2). Для оценки статистической значимости уравнения множественной регрессии применяли критерий Фишера. Результаты расчета СКФ по разным формулам сопоставлялись с помощью критерия согласия χ2. Обработка материала проводилась с использованием программы Statistica 10.0. Результаты и их обсуждение Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по полу и возрасту. Так, средний возраст больных артериальной гипертонией с персистирующей ФП составил 62,48 ± 9,07, а в группе сравнения - 60,7 ± 9,55 (p = 0,509). Первой задачей нашего исследования явилась оценка структурно-функционального состояния сердца и почек у изучаемых больных. При сравнительном анализе данных эхокардиографии были выявлены некоторые отличия в структуре сердечной мышцы у больных артериальной гипертонией с ФП от практически здоровых сверстников. Размер левого предсердия у больных ГБ с ФП был достоверно больше, чем в группе сравнения (43,87 ± 6,33 и 39,1 ± 4,23 мм соответственно, p = 0,005). Толщина задней стенки левого желудочка статистически значимо отличалась у больных ГБ с ФП от практически здоровых (11,22 ± 0,56 и 10,7 ± 0,86 мм соответственно, p = 0,013). Закономерно наблюдалось увеличение индекса миокарда левого желудочка у больных ГБ с ФП по сравнению с результатом группы сравнения (133,76 ± 10,3 и 104,6 ± 12,3 г/м2 соответственно, p = 0,000). Сердечная фракция выброса снижалась у больных ГБ с ФП относительно практически здоровых сверстников (56,33 ± 5,5 и 63,4 ± 7,22 мл/мин соответственно, p = 0,000). Анализ остальных морфометрических эхокардиографических показателей не продемонстрировал достоверных различий у исследуемых лиц. При изучении состояния системы гемостаза установлено наличие повышенного тромбогенного потенциала крови у больных ГБ с ФП. Так, при оценке работы сосудисто-тромбоцитарного звена выявлено статистически значимое увеличение активности фактора Виллебранда (186,4 ± 43,65 % в группе ГБ + ФП, 85,8 ± 3,0 - в группе сравнения, р = 0,000). Индуцированная агрегация с АДФ у больных ГБ с ФП составила 49,17 ± 17,23 %, в группе сравнения - 99,7 ± 0,9 % (р = 0,000). До момента включения в исследование все пациенты амбулаторно получали аспирин в среднем в дозе 75 мг в сутки. Статистически значимое уменьшение активности АДФ-агрегации тромбоцитов у исследуемых больных, вероятно, является результатом предшествующей антиагрегантной терапии. В группе больных ГБ с ФП существенно возросло количество растворимых фибринмономерных комплексов (6,96 ± 2,6 мг/100 мл, в группе сравнения - 3,07 ± 0,25, р = 0,000), что свидетельствует о повышенной генерации тромбина при изучаемых нозологиях. Показатели работы коагуляционного звена гемостаза также имели негативную эволюцию у больных ГБ с ФП. АПТВ исследуемых лиц составило 32,78 ± 4,14 с, в группе сравнения - 43,3 ± 0,7 с (р = 0,000). При анализе скорости образования тромбина по внешнему пути коагуляционного каскада достоверной разницы не выявлено (ПТВ в группе ГБ + ФП - 16,13 ± 11,78 с, в группе сравнения - 18,5 ± 0,2 с, р = 0,374). Увеличение уровня фибриногена у больных ГБ с ФП (4,33 ± 0,81 г/л, 2,94 ± 0,1 г/л - результат группы сравнения, р = 0,000) объясняется компенсаторным увеличением синтеза 1-го фактора свертывания крови вследствие его потребления в фибринмономерные «ловушки» при активации внутрисосудистого свертывания. При персистирующей форме ФП наблюдается истощение фибринолитического звена гемостаза, т.е. удлиняется время Хагеман-зависимого фибринолиза (14,65 ± 4,22 и 9,63 ± 0,42 мин соответственно, р1 = 0,000). Стоит отметить, что пациенты с ФП до включения в исследование по различным причинам не получали должную антикоагулянтную терапию, а в качестве профилактики тромботических осложнений каждый из них принимал только аспирин. Результаты исследования еще раз свидетельствуют о незащищенности пациента с мерцательной аритмией от тромбогенных катастроф на фоне приема только антиагрегантов. При оценке функционального состояния почек установлено, что СКФ снижена у больных ГБ с ФП относительно группы сравнения (69,6 ± 17,47 и 94,2 ± 25,41 мл/мин/1,73 соответственно, р1 = 0,031). Следующей задачей нашего исследования стал поиск взаимосвязей между уровнем СКФ и другими актуальными параметрами больных ГБ с ФП. Закономерно наблюдалось снижение уровня СКФ при увеличении возраста обследуемых (R = -0,49, p = 0,0006). Методом корреляционного анализа установлено наличие достоверных связей СКФ с некоторыми показателями гемостаза и ЭхоКГ. Обнаружена корреляция средней силы для сердечной ФВ (R = 0,44, p = 0,0163) и размера ЛП (R = -0,66, p = 0,0001). Уменьшение ФВ и увеличение ЛП являются общим предрасполагающим фактором развития как ХБП, так и ФП. С позиций кардиоренальной медицины уровень СКФ отражает состояние микрососудистого русла почек [1]. Наши данные демонстрируют эту взаимосвязь: СКФ тем ниже, чем выше значения активности фактора Виллебранда - маркера повреждения эндотелиального монослоя (R = -0,40, p = 0,0286). Снижение фильтрационной способности почки ассоциируется с нарушениями коагуляционного гемостаза, преимущественно за счет ускоренного образования тромбина по внешнему пути свертывания крови (R = 0,54, p = 0,0023). Следующим этапом работы стало построение математической модели для определения СКФ у больных ГБ и ФП с использованием параметров гемостаза и эхокардиографии. При этом в качестве прогнозируемой переменной выступила СКФ, рассчитанная по формуле CKD-EPI. В качестве предикторов указаны параметры, от которых максимально зависел уровень СКФ, полученный при применении формулы CKD-EPI: активность фактора Виллебранда, величина ПТВ, фракция выброса, размер левого предсердия и возраст больного. Методом множественной регрессии было получено уравнение Y = -3,1558 - 0,5619·X1 - 0,0229·X2 + + 11,2980·X3 + 0,4123·X4 - 1,5806·X5, где Y - прогнозируемый уровень СКФ; -3,1558 - константа; 0,5619, 0,0229, 11,2980, 0,4123, 1,5806 - коэффициенты, вычисленные методом множественной регрессии; X1 - возраст, лет; X2 - активность фактора Виллебранда, %; X3 - протромбиновое время, с; X4 - сердечная фракция выброса, %; X5 - размер левого предсердия, мм. Для оценки диагностической точности модели мы сопоставили полученные результаты с расчетными значениями СКФ по формуле CKD-EPI. Распределение ряда показателей СКФ по нашей модели при уровне значимости p < 0,05 статистически достоверно не отличается от ряда значении СКФ по CKD-EPI (χ2 = 6,924, p = 0,074). Средняя СКФ у больных ГБ с персистирующей формой ФП, рассчитанная по формуле CKD-EPI, составила 69,6 ± 17,47 мл/мин/1,73. Средняя СКФ, полученная при применении нашей модели, статистически не отличалась от результата по CKD-EPI (68,72 ± 14,79, p = 0,165). Коэффициент корреляции показателей СКФ по формуле CKD-EPI и нашей модели был достаточно высоким (R = 0,8628, p = 0,0000). Установлено, что у больных ГБ с ФП в среднем СКФ, рассчитанная по полученному уравнению множественной регрессии, отличалась от СКФ по CKD-EPI на 6,46 единицы. Таким образом, точность предложенной нами модели определения уровня СКФ у больных артериальной гипертонией в сочетании с ФП оказалась весьма высокой. Выводы 1. Активность фактора Виллебранда, протромбиновое время, сердечная фракция выброса, размер левого предсердия и возраст больного представляют предикторную значимость в оценке уровня СКФ у больных гипертонической болезнью с фибрилляцией предсердий. 2. Для оценки СКФ у больных гипертонической болезнью с фибрилляцией предсердий может быть использована математическая модель, построенная с помощью метода множественной регрессии, применение которой особенно уместно в случаях, когда высока вероятность погрешности результата при расчете СКФ по формулам, основанным на количественном содержании креатинина в сыворотке крови (нестандартные размеры тела, метаболический синдром, тяжелая белково-энергетическая недостаточность, заболевания скелетных мышц, параплегии и тетраплегии, вегетарианская диета, беременность и др.).

Об авторах

Юлия Игоревна Лебедева

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера

Email: Julial.87@mail.ru
аспирант кафедры госпитальной терапии 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

Людмила Александровна Некрутенко

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

Александр Васильевич Туев

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

Список литературы

Дополнительные файлы