Clinical and laboratory evaluation of treatment efficiency in patients with prolactinoma

Full Text

Введение

Несмотря на значительные успехи в диагностике, разработке и внедрении эффективных методов лечения нейроэндокринных заболеваний за последние десятилетия, частота встречаемости патологии все еще продолжает расти. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), эти заболевания, продолжают приводить к эпидемиологическому росту доброкачественных опухолей передней доли гипофиза – пролактиномы, возникающей из-за повышенной секреции пролактина, и репродуктивных нарушений, что указывает на важность расширения научных исследований в этой области [1]. Когда размер аденомы слишком велик, это, на фоне замедления нормальной секреции гормонов, может вызвать гормональную или гипофизарную недостаточность.

Пролактинома является наиболее частой из активных опухолей гипоталамо-гипофизарной области и составляет 40 % от общего числа опухолей гипофиза [2]. Заболевание чаще встречается в возрасте от 20 до 50 лет и чаще у лиц женского пола в отношении 10:1 [3]. Но при этом важно отметить, что при возрастных показателях старше 50 лет частота заболеваемости аналогична у обоих полов [4]. Макропролактиномы чаще обнаруживаются у людей молодого и среднего возраста и составляют 40–45 % от всех макроаденом гипофиза [5]. Макроаденомы, при развитии которых возникают различные соматические патологии, выявляются у 58 % обследуемых мужчин и 42 % женщин [6]. Для диагностики аденомы гипофиза используются как лабораторные, так и инструментальные методы, которые дают весьма подробную информацию о наличии, размере, составе, расположении аденомы и окружающих тканевых структурах.

В настоящее время основным методом лечения пролактиномы является применение агонистов дофаминовых рецепторов, что в большинстве случаев нормализует уровень пролактина в крови, а также уменьшает размер аденомы [7]. В качестве первых агонистов дофаминовых рецепторов использовался бромокриптин в разных дозировках [8]. Позже стали применяться и другие стимуляторы дофаминергической системы. Однако исследования показали, что при лечении пролактиномы в некоторых случаях (у 10–15 % пациентов) развивается устойчивость к этой группе препаратов [8]. Поэтому при лечении пролактином различной степени тяжести ингредиентами и дозами агонистов для предотвращения такого рода осложнений важно проводить исследования по оценке гормональных и метаболических маркеров, индекса массы тела, психологического состояния пациента и т.д.

Таким образом, пролактинома – это заболевание, поражающее другие органы и системы и приводящее к серьезным осложнениям, среди которых необходимо отметить негативное влияние на эндокринную систему и последующее развитие эндокринопатий, увеличение индекса массы тела, раннюю сексуальную дисфункцию и бесплодие, значительно ухудшающих качество жизни пациентов [9, 10]. Несмотря на то что большинство аденом гипофиза доброкачественные, некоторые функционально активные аденомы могут снижать показатели физического психоэмоционального состояния пациентов по причине наличия сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, гипертония, ожирение, нервные расстройства и т.д. Поэтому очень важна ранняя диагностика аденом и выбор оптимальной тактики их лечения.

Целью исследования – повышение эффективности медикаментозного лечения пролактином на основании результатов клинико-лабораторных исследований.

Материалы и методы исследований

С целью определения клинических, лабораторных, гормональных, функциональных и инструментальных маркеров было обследовано 63 больных с микропролактиномами и 53 с макропролактиномами. Для сравнительного анализа полученных данных использовали аналогичные показатели 37 здоровых людей. Чтобы оценить влияние лечения каберголином на различные физические параметры и размер опухоли пациентов, в исследование включили 55 женщин и 8 мужчин с диагнозом микропролактиномы и, соответственно, 29 и 24 лица аналогичного пола с диагнозом макропролактиномы. В ходе лечения еженедельная доза каберголина у женщин с микроаденомой в сроки до месяца составляла в среднем 0,5 мг, 1–3 месяца – 1 мг, 3–6 месяцев – 1,5 мг и 6–12 месяцев – 2 мг. Мужчинам с микроаденомами назначали в первый месяц 0,5 мг, 1–3 месяца – 1 мг, 3–6 месяцев – 2 мг и 6–12 месяцев – 2,5 мг.

В исследовании доза каберголина у женщин с макроаденомой в течение первого месяца 0,5 мг, 1 мг – в 1–3 месяца, 2 мг – в 3–6 месяцев и 3 мг – в 6–12 месяцев. Мужчинам с макроаденомой назначали: 0,5; 2,0; 3,0; 4,0 мг киберголина соответственно.

В каждой исследуемой группе до лечения, через 3, 6 и 12 месяцев после лечения определяли массу тела (кг), индекс массы тела – ИМТ (кг/м²), окружность талии (см) и физические параметры. У всех пациентов мы использовали каберголин для лечения в соответствии с указанными выше дозировкой и графиком. Некоторые биохимические показатели образцов крови, такие как TSH, T4, T3, FSH, LH, GH, IGF, ACTH, кортизол и пролактин, изучались у здоровых лиц, а у пациентов с микропролактиномой и макропролактиномой четыре раза – вначале, через 3, 6 и 12 месяцев после лечения каберголином. Соответствующие биохимико-гормональные параметры здоровых людей были приняты за норму, и эти параметры сравнивались с данными, полученными у пациентов на разных этапах лечения.

Для характеристики группы однородных единиц определены их средние арифметические величины (М), ее стандартная ошибка (m) и диапазон изменений (min–max). Для статистической обработки данных применен непараметрический критерий U (Уилкоксона – Манна – Уитни) и параметрический t-критерий Стьюдента как метод оценки различий показателей. Для сравнения относительных показателей использовался критерий χ² Пирсона [3]. Различия показателей были статистически значимыми при р ˂ 0,05.

Результаты и их обсуждение

При сравнительной оценке возрастных характеристик в группе обследуемых больных с диагностированными микро- и макропролактиномами достоверных различий по гендерному фактору не было выявлено. Диагноз микропролактиномы определен у 55 (87,3 %) женщин и 8 (12,7 %) мужчин; средний возраст женщин 29,5 ± 1,72 г., мужчин – 27,4 ± 3,04 г. Следует отметить, что нижний возрастной предел составлял для женщин с микропролактиномой 18 лет, самый старший возраст – 38 лет, а для мужчин с микропролактиномой – 18 и 36 лет соответственно (табл. 1).

 

Таблица 1. Возрастные показатели пациентов

Показатели	Mикропролактинома, n = 63		Mакропролактинома, n = 53		Здоровые лица, n = 37
	женщины	мужчины	женщины	мужчины	женщины	мужчины
Количество, абс. (%)	55 (87,3)	8 (12,7)	29 (54,7)	24 (45,3)	24 (64,9)	13 (35,1)
Возраст, лет M ± m (min–max)	29,5 ± 1,72 (18,0–38,0)	27,4 ± 3,04 (18,0–36,0)	29,9 ± 2,05 (19,0–45,0)	35,0 ± 2,58 (18,0–37,0)	27,4 ± 1,73 (18,0–39,0)	33,5 ± 4,06 (18,0–45,0)

 

Диагноз макропролактиномы выставлен 53 лицам, среди которых 29 (54,7 %) женщин, 24 (45,3 %) мужчины. У женщин средний возраст составил 19,9 ± 2,05 г., при этом самый низкий возраст – 19 лет, а самый старший – 45 лет. По полученным данным, среди пациентов мужского пола с диагнозом макропролактиномы минимальный возраст составлял 18 лет, а максимальный – 37 лет, а в среднем – 35,0 ± 2,58 г.

В ходе исследования у пациенток женского пола с диагнозом макропролактиномы (n = 29) минимальная окружность талии составила 68 см, а максимальный показатель был 110 см при среднем значении фактора 85,9 ± 2,33 см до начала терапии с применением каберголина (табл. 2). Однако в наших измерениях у пациентов мужского пола с диагнозом макропролактиномы (n = 24) минимальная средняя окружность талии составила 70 см и 106 см – максимальная при среднем значении для всех обследуемых пациентов 94,3 ± 2,10 см.

 

Таблица 2. Физические характеристики обследуемых

Показатель	Mикропролактинома, n = 63		Mакропролактинома, n = 53
	женщины, n = 55	мужчины, n = 8	женщины, n = 29	мужчины, n = 24
Рост, м	1,61 ± 0,004 (1,5–1,68)	1,76 ± 0,014 (1,7–1,8)	1,62 ± 0,006 (1,55–1,68)	1,75 ± 0,013 (1,6–1,86)
Вес, кг	73,1 ± 1,83 (40,0–105,0)	91,4 ± 4,54 (68,0–104,0)	72,9 ± 2,22 (53,0–100,0)	87,9 ± 2,51 (61,0–21,0)
ИМТ, кг/м2	28,3 ± 0,71 (14,7–41,0)	29,5 ± 1,10 (23,5–32,2)	27,8 ± 0,78 (19,9–36,7)	28,8 ± 0,92 (20,4–40,9)
Объем талии, см	84,8 ± 1,77 (60,0–108,0)	97,0 ± 3,52 (80,0–110,0)	85,9 ± 2,33 (68,0–110,0)	94,3 ± 2,10 (70,0–106,0)
Талия/рост	0,53 ± 0,011 (0,38–0,68)	0,55 ± 0,017 (0,47–0,62)	0,53 ± 0,014 (0,42–0,67)	0,54 ± 0,013 (0,40–0,66)

 

У 55 женщин микропролактиномой, при измерении перед приемом каберголина средняя окружность талии составила 84,8 ± ± 1,77 см, при этом минимальное значение – 60 см, а максимальное – 108 см. У мужчин с диагнозом микропролактиномы средняя окружность талии составила 97,0 ± 3,52 см, при минимальных и максимальных значениях 80 и 104 см соответственно.

Через 12 месяцев после завершения лечения каберголином количество лютеинизирующего гормона (LH) в образцах крови, полученных от пациентов лечебной группы, снизилось в среднем на 5,10 ± 0,27 МЕ/л (p = 0,0008, p₁ = 0,0001). В течение этого периода для пациентов минимальный уровень LH гормона составил 1,77 МЕ/л, а максимальный уровень – 8,63 МЕ/л. Согласно литературным данным, уровень исследуемого гормона у женщин может варьироваться в зависимости от физиологического и патологического состояния организма (табл. 3). Так, количество соответствующего гормона в фолликулярной фазе менструального цикла составляет 1,9–12,5 МЕ/л, у женщин на пике менструального цикла – 8,7–76,3 МЕ/л, в лютеиновой фазе менструального цикла – 0,5–16,9 МЕ/л, ≤ 1,5 МЕ/л – у беременных, 15,9–54,0 МЕ/л – в периоде постменопаузы, 0,7–5,6 МЕ/л – у женщин, использующих противозачаточные средства.

 

Таблица 3. Влияние терапевтических мер на эндокринологические показатели у женщин

Показатель	Здоровые n = 24	Mикропролактинома – женщины, n = 55
		до лечения	p	через 3 месяца	p; p1	через 6 месяца	p; p1	через 12 месяца	p; p1
TSH, МЕ/л	2,28 ± 0,21 (0,90–4,62)	8,30 ± 0,65 (1,93–24,53)	0,0001	2,38 ± 0,10 (1,29–4,04)	0,6341; 0,0001	2,11 ± 0,08 (1,1–3,89)	0,3884; 0,0001	1,25 ± 0,02 (1,0–1,7)	0,0001; 0,0001
T3свободный, пмоль/л	2,94 ± 0,11 (2,14–4,12)	2,39 ± 0,10 (1,0–4,6)	0,0019	2,05 ± 0,08 (1,0–2,97)	0,0001; 0,0113	1,87 ± 0,07 (1,03–2,54)	0,0001; 0,0001	1,11 ± 0,01 (1,0–1,2)	0,0001; 0,0001
FSH, МЕ/л	5,49 ± 0,52 (1,65–12,48)	5,38 ± 0,35 (0,24–12,25)	0,8682	4,73 ± 0,28 (1,21–10,0)	0,1680; 0,1191	3,21 ± 0,20 (1,08–7,43)	0,0001; 0,0001	1,40 ± 0,07 (0,92–3,26)	0,0001; 0,0001
LH, МЕ/л	7,35 ± 0,75 (2,41–18,36)	8,79 ± 0,66 (0,1–18,36)	0,2027	7,98 ± 0,57 (2,01–17,18)	0,5308; 0,0107	6,51 ± 0,20 (3,26–8,98)	0,1530; 0,0018	5,10 ± 0,27 (1,77–8,63)	0,0008; 0,0001
GH, нг/мл		3,84 ± 0,16 (2,13–6,2)		3,36 ± 0,09 (1,96–4,49)	p1 = 0,0121
Кортизол, мкг/дл	12,4 ± 1,14 (5,6–23,9)	13,9 ± 0,58 (5,7–25,9)	0,1941	10,7 ± 0,53 (2,8–17,5)	0,1312; 0,0001	9,6 ± 0,18 (6,8–12,26)	0,0007; 0,0001	6,8 ± 0,14 (4,98–8,52)	0,0001; 0,0001
Пролактин, нг/мл	19,6 ± 1,99 (3,6–34,3)	142,5 ± 11,47 (36,4–300,0)	0,0001	24,2 ± 2,84 (4,0–83,0)	0,3121; 0,0001	9,1 ± 1,01 (0,91–40,0)	0,0001; 0,0001	5,7 ± 0,80 (0,37–38,5)	0,0001; 0,0001

Примечание: значение р для теста Манна – Уитни. Выделены статистически значимые различия.

 

Согласно литературным данным, количество гормона роста (GH) в крови женщин должно быть < 10 нг/мл или < 452 пмоль/л. У детей это значение находится в диапазоне 0–20 нг/мл или 0–904 пмоль/л, а у новорожденных – 5–40 или 226–1808 соответственно. На данном этапе исследования уровни этого гормона в образцах крови здоровых женщин не изучались. У пациентов с микропролактиномой, в отличие от других гормонов, уровень GH определялся путем взятия образцов крови только дважды: один раз перед началом лечения каберголином и один раз через 3 месяца после начала лечения. Образцы крови, полученные до лечения каберголином, имели среднее количество гормона 3,84 ± ± 0,16 нг/мл с минимальным уровнем 2,13 нг/мл и максимальным – 6,2 нг/мл. По данным, полученным на последнем этапе исследования, через 12 месяцев лечения каберголином средний уровень фолликулостимулирующего гормона FSH у мужчин с микропролактиномой снизился до 1,96 ± 0,26 МЕ/л (p = 0,0023, p₁ = 0,0005) (табл. 4). В этом случае минимальное значение для соответствующего параметра составляло 1,22 МЕ/л, а максимальное – 3,05 МЕ/л.

 

Таблица 4. Влияние терапевтических мер на эндокринологические показатели у мужчин

Показатель	Здоровые, n = 13	Mикропролактинома – мужчины, n = 8
		до лечения	p	через 3 месяца	p; p1	через 6 месяца	p; p1	через 12 месяца	p; p1
TSH, МЕ/л	2,12 ± 0,23 (0,90–3,79)	7,68 ± 1,13 (3,83–12,5)	0,0001	2,44 ± 0,26 (1,34–3,57)	0,3935; 0,0037	2,04 ± 0,21 (1,3–2,98)	0,8132; 0,0025	1,58 ± 0,13 (1,12–2,25)	0,0980; 0,0011
T3свободный, пмоль/л	2,94 ± 0,17 (2,10–4,62)	2,85 ± 0,35 (1,1–4,22)	0,7950	2,17 ± 0,22 (1,16–2,79)	0,0128; 0,1311	1,77 ± 0,17 (1,12–2,35)	0,0002; 0,0240	1,20 ± 0,05 (1,03–1,36)	0,0001; 0,0016
FSH, МЕ/л	6,14 ± 0,91 (1,36–12,48)	5,71 ± 0,84 (1,52–9,44)	0,7503	4,92 ± 0,69 (1,67–8,23)	0,3555; 0,0021	3,51 ± 0,61 (1,36–6,92)	0,0508; 0,0006	1,96 ± 0,26 (1,22–3,05)	0,0023; 0,0005
LH, МЕ/л	7,81 ± 1,91 (2,46–28,70)	5,93 ± 1,14 (2,09–12,83)	0,4807	5,26 ± 0,95 (2,86–10,4)	0,3327; 0,3790	4,45 ± 0,69 (2,57–8,06)	0,1974; 0,0796	3,70 ± 0,45 (2,35–5,57)	0,1141; 0,0428
GH, нг/мл		4,07 ± 0,48 (2,53–5,82)		3,01 ± 0,20 (2,2–3,95)	p1 = 0,0145
Кортизол, мкг/дл	13,6 ± 1,36 (5,8–22,4)	14,3 ± 2,16 (6,9–22,5)	0,7780	11,2 ± 1,19 (6,2–14,8)	0,2358; 0,0202	9,3 ± 0,91 (4,9–12,1)	0,0342; 0,0103	8,0 ± 0,82 (4,6–10,9)	0,0072; 0,0055
Пролактин, нг/мл	25,7 ± 12,95 (4,6–179,1)	127,5 ± 46,13 (8,3–400,0)	0,0180	11,3 ± 2,13 (4,0–23,0)	0,4010; 0,0373	3,8 ± 0,73 (0,85–6,5)	0,2040; 0,0309	1,9 ± 0,33 (0,85–3,5)	0,1686; 0,0291

Примечание: значение р для теста Манна – Уитни. Выделены статистически значимые различия.

 

Другими словами, в результате лабораторных исследований, проведенных на завершающем этапе, через 12 месяцев лечения каберголином средний уровень FSH у мужчин с микропролактиномой снизился до 1,96 ± 0,26 МЕ/л (p = 0,0023, p₁ = 0,0005). В этом случае минимальное значение для этого параметра составляло 1,22 МЕ/л, а максимальное – 3,05 МЕ/л.

В течение 6-го месяца лечения кабеголином средний уровень трийодтиронина свободного (Т₃) в образцах крови, полученных от пациенток с макропролактиномой, снизился до 2,11 ± 0,14 пмоль/л (p = p₁ = 0,0001). В результате анализа образцов крови, проведенного на завершающем этапе лечения каберголином, у пациентов с макропролактиномой средний уровень свободного Т₃ в биологических материалах понизился еще больше – до 1,76 ± 0,10 пмоль/л (p = p₁ = 0,0001). На этом этапе максимальное количество свободного Т₃ составляло 2,89 пмоль/л и минимальное – 1,04 пмоль/л. В ходе исследования определено, что среднее значение FSH в образцах крови, полученных при гормональных исследованиях, проведенных до лечения каберголином, составило 4,94 ± 0,41 МЕ/л, что несколько ниже аналогичного показателя здоровых женщин (n = 24), участвовавших в исследовании (5,49 ± 0,52 МЕ / л) (p = 0,4037). На этом этапе лечения у пациентов с макропролактиномой самый низкий уровень FSH в образце крови составлял 1,28 МЕ/л, а самый высокий – 8,42 МЕ/л. В течение 3-го месяца после начала лечения препаратом средний уровень FSH в биологических материалах снизился по сравнению с предыдущим периодом до 3,85 ± 0,33 МЕ/л (p = 0,0082; p₁ = 0, 0460). При статистическом анализе на 6-м месяце лечения соответствующим препаратом наблюдалось достоверное снижение среднего значения LH-гормона у пациентов до 1,93 ± 0,25 МЕ/л (p = 0,0002; p₁ = 0,0232). В биоптатах, полученных в течение указанного периода исследований, минимальный уровень гормона составлял 0,1 МЕ/л, а максимальный – 4,18 МЕ/л.

Выводы

1. Лечение пациентов с макро- и микропролактиномой с использованием каберголина может сыграть важную роль в коррекции их физических, гормональных и других параметров.
2. Применение каберголина позволит расширить использование его аналогов в практической медицине.

 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S. D. Shukyurov

Azerbaijan State Advanced Training Institute for Doctors named after A. Aliyev

Author for correspondence.
Email: Statya2021@mail.ru

endocrinologist, author of dissertation; Department of Therapy

Azerbaijan, Baku

References

Supplementary files