Questions of ethical regulation of immunobiological therapy of some occupational lung diseases

Full Text

Введение

В Российской Федерации в течение последних лет удельный вес лиц, занятых на работах с вредными и (или) опасными условиями труда, составляет 45,0–49,2 % [1]. Доля рабочих мест, находящихся в условиях воздействия вредных и опасных производственных факторов, превышающих гигиенические нормативы, достигает 70–80 %. Так, неблагоприятные условия труда при добыче каменного и бурого угля, торфа регистрируются в 79,7 % случаев; металлических руд – в 69,9 %; в металлургическом производстве – в 71,0 % [2, 3].

Материалы и методы исследования

Проанализированы данные научной литературы, а также медицинские документы, регулирующие тактику терапии при заболеваниях, связанных с профессиональной деятельностью.

В структуре впервые выявленной профессиональной патологии преобладают заболевания, связанные с воздействием промышленных аэрозолей – 42,9 % [4], среди которых превалируют хроническая обструктивная болезнь легких и профессиональные бронхиты [5], пневмокониозы [6, 7], профессиональная бронхиальная астма [8, 9], хронический гиперчувствительный пневмонит [10, 11] и экзогенный аллергический (ЭАА) и токсический альвеолиты (ЭТА) [12, 13].

В формировании пневмокониоза и альвеолитов, входящих в группу интерстициальных болезней легких (ИБЛ), доказано воздействие вредных производственных факторов [1, 13, 14]. Исходом этих профессиональных заболеваний является фиброзирующий альвеолит, характеризующийся воспалительной инфильтрацией и склерозом межальвеолярных перегородок, с формированием диффузного легочного фиброза и фиброзной перестройкой структур легкого [15, 16].

В настоящее время известно около 200 ИБЛ известной (инфекционные и неинфекционные заболевания) и неустановленной этиологии (различные варианты интерстициальной пневмонии и другие ИБЛ неустановленной природы) [17].

Учитывая высокую частоту встречаемости ИБЛ среди различных групп населения, крайне актуальными являются продолжение разработок и внедрение в практику методов лечения, направленных на ингибирование легочного фиброза. При этом тактика терапии, как правило, зависит от патоморфологического варианта заболевания.

Результаты и их обсуждение

В лечении ИБЛ применяются иммунобиологические препараты (ИБП), основное назначение которых заключается в активации деятельности иммунной системы; супрессии иммунных процессов, избирательно воздействующих на моноклональные антитела (МКА), основной «мишенью» которых являются провоспалительные цитокины TNF-a, IL-1, IL-6 и другие. Их блокирование позволяет прервать воспалительный процесс, в 90 % случаев остановить дальнейшее течение заболевания, уменьшить лекарственную нагрузку на организм и повысить качество жизни пациентов [13, 18].

Применение ИБП в клинической практике должно осуществляться в рамках этического и правового регулирования между пациентом и врачом.

Развитие медицинской биоэтики связано с активным внедрением в практику современных медицинских технологий; новым пониманием отношений между врачом и пациентом; необходимостью регулирования биомедицинских научных исследований, проводимых среди пациентов и животных.

Данной проблемой занимаются международные организации – ООН, ЮНЕСКО, ВОЗ, Совет Европы, Европейский союз, Всемирная медицинская ассоциация, Международный совет медицинских научных обществ и другие. Принятые на международном уровне документы играют важную роль в определении норм и правил биомедицинских исследований, при этом нормы проведения исследований с участием человека базируются на положениях Нюрнбергского кодекса, принятого в 1947 г.

Принципы этического регулирования изложены в Хельсинкской декларации «Рекомендации для врачей, участвующих в биомедицинских исследованиях» (1964); «Пояснительном докладе к дополнительному протоколу к Конвенции о правах человека и биомедицине, касающемуся трансплантации органов и тканей человека» (Страсбург, 2002); «Биомедицине и биомедицинских исследованиях» (Совет Европы, Страсбург, 2004); Всеобщей декларации о биоэтике и правах человека (ЮНЕСКО, 2005).

Основными международными документами, касающимися этического регулирования биомедицинских исследований с участием человека, являются:

– Директива Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (1990);

– Стандарт надлежащей лабораторной практики (GoodLaboratoryPractice–GLP);

– Стандарт надлежащей клинической практики (GoodClinicalPractice–GCP);

– Стандарт надлежащей производственной практики (GoodPractice–GPP) (1996).

Вопросы применения биомедицинских технологий, биоэтики и лицензирования представлены также в законах Российской Федерации:

– от 22.12.1992 № 4180-1 «О трансплантации органов и (или) тканей человека»;

– от 09.06.1993 № 5142-1 «О донорстве крови и ее компонентов»;

– от 05.07.1996 № 86-ФЗ «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности» (с изменениями и дополнениями);

– от 22.06.1998 № 86-ФЗ «О лекарственных средствах»;

– от 08.08.2001 № 128-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности».

– модельном законе «О защите прав и достоинстве человека в биомедицинских исследованиях в государствах – участниках СНГ», принятом на 26-м пленарном заседании Межпарламентской Ассамблеи государств – участников СНГ (постановление № 26-10 от 18.11.2005).

Требования к медицинским ИБП:

– должны быть зарегистрированы в соответствии с законодательством Российской Федерации;

– подлежать обязательной сертификации;

– отпуск гражданам производится по рецептам врачей аптечными и медицинскими организациями в порядке, установленном федеральными органами исполнительной власти в области здравоохранения;

– хранение и транспортировка их осуществляются согласно требованиям санитарных правил;

– контроль за соблюдением «холодовой цепи» осуществляют органы и учреждения государственной санитарно-эпидемиологической службы [19].

К основным иммунобиологическим препаратам относятся:

– противораковые вакцины;

– МКА, направленные на определенные участки злокачественных клеток, блокирующие рост опухоли;

– ингибиторы контрольных точек, подавляющие функции иммунитета;

– клеточная иммунотерапия;

– иммуномодуляторы;

– Т-хелперы – лимфоциты, повышающие приобретенный иммунитет для лечения аутоиммунных заболеваний;

– дендритные клетки, обеспечивающие попавшему в организм антигену иммуностимулирующие свойства;

– TIL-клетки (tumour-infiltrating lympho­cytes) – лимфоциты, проникающие в опухоль и приводящие к ее гибели;

– цитокины – белки, обеспечивающие передачу межклеточных сигналов и воздействующие на клетки через рецепторы;

– ЛАК-клетки (лимфокин-активированные киллеры), применяющиеся в адаптивной иммунотерапии;

– колониестимулирующие препараты, способствующие образованию в костном мозге нейтрофилов и моноцитов.

В настоящее время весьма перспективными являются следующие препараты [20, 21]:

– ингибиторы факторов роста эндотелия сосудов (бевацизумаб, ранибизумаб, сунитиниб и др.);

– ингибиторы цитокинов (активное вещество такролимус);

– антифиброзные препараты (ниацин, таурин, пирфенидон);

– антипротеазы (ингибитор нейтрофильнойэластазы, α₁-ингибитор протеиназ и др.);

– препараты сурфактанта (берактант, колфосцерила пальмитат и др.);

– генная терапия.

К механизмам действия МКА относятся:

– изменение клеточных сигналов, в результате чего происходит торможение каскада патологических реакций и гибель клеток;

– комплементзависимая цитотоксичность, приводящая к активации системы комплемента (механизм иммунного ответа);

– усиление цитотоксического воздействия иммунных клеток;

– стимуляция иммунных клеток и развитие адаптивного иммунитета с последующим уничтожением патологических клеток.

Представленные механизмы действия МКА могут быть использованы в лечении ряда профессиональных заболеваний, исходом которых является фиброзирующий альвеолит.

Конкурентным антагонистом гипоксантина, нарушающим биосинтез нуклеотидов, подавляющим пролиферацию и оказывающим иммунодепрессивное и цитостатическое действие, является азатиоприн.

Сочетание мофетила микофенолата и азатиоприна в лечении ЭАА также показало свою эффективность. Первый препарат обратимо ингибировал синтез ДНК и пролиферацию стимулированных В- и Т-лимфоцитов, угнетал образование цитотоксических лимфоцитов и подавлял их поступление в очаги воспаления. В сравнении с исходным состоянием у пациентов отмечено увеличение диффузионной способности легких (DLCO) при отсутствии динамики показателей ФЖЕЛ. Спустя 11 месяцев комбинированного лечения мофетилом микофенолатом и азатиоприном в сравнении с приемом одного преднизолона показатели ФЖЕЛ повысились на 0,5 %, DLCO– на 4,2 % [22].

В качестве антифиброзной терапии ИБЛ профессиональной этиологии перспективным следует считать нинтеданиб, являющийся ингибитором тироксикиназ. Препарат блокирует внутриклеточную передачу сигнала от рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста фибробластов (FGF2), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); снижает пролиферацию фибробластов; подавляет секрецию коллагена фибробластами, миофибробластами и альвеолоцитами, неоангиогенез и кумуляцию факторов свертывания в просвете альвеол [23, 24]. Нинтеданиб у больных ИБЛ замедлял снижение ФЖЕЛ, уменьшал частоту обострений заболевания, не влияя на риск развития летальных исходов. Зарегистрированным показанием к назначению нинтеданиба является идиопатический легочный фиброз [25].

Препаратом, обладающим широким спектром антифиброзного действия, является пирфенидон [26]. Он блокирует профиброзные эффекты трансформирующего фактора роста β1(ТGβ1), препятствует эпителиально-мезенхимальной трансформации, снижает продукцию коллагена 1-го типа, фибронектина, белков теплового шока, экспрессию в легочной ткани факторов роста – РDGF, TGβ1, FGF2, блокирует выброс провоспалительных цитокинов – IL-1β, IL-6, моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР1) [27, 28].

В процессе лечения пирфенидоном больных идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) выявлено уменьшение частоты летальных случаев и числа пациентов с прогрессирующим снижением ФЖЕЛ более 10 % в год на 43,8 % [29], а также увеличение в течение года доли лиц, не имеющих снижения ФЖЕЛ на 59,3 % [15].

В России данный препарат зарегистрирован для лечения ИЛФ после нинтеданиба, в 2017 г. [30].

Новой мишенью терапии ИБЛ являются сенесцентные клетки, продуцирующие различные цитокины – МСР1, IL-6, PAI 1, VCAM1, TNF-α, MMP 10, MMP 12, TGFβ1 [31, 32]. Маркерами клеточного старения является ассоциированная с сенесценцией β-галактозидаза (SA-β галл), р16, р21, р53. При ИБЛ происходит накопление сенесцентных клеток альвеолярного эпителия и фибробластов, секретирующих избыток TGFβ1 и коллагена 1-го типа [33].

В экспериментах на моделях животных с легочным фиброзом выявлено снижение содержания сенесцентных клеток в культуре фибробластов и продукции коллагена 1-го типа, стимуляция апоптоза сенесцентных клеток, уменьшение экспрессии р16 и продукции факторов ассоциированного со старением секреторного фенотипа, а также улучшение переносимости физических нагрузок [34].

Выводы

1. Таким образом, исходом отдельных профессиональных заболеваний легких (пневмокониоза и альвеолитов), входящих в группу ИБЛ, является фиброзирующий альвеолит с развитием воспалительной инфильтрации и последующим диффузным легочным фиброзом.
2. Обнадеживающие результаты лечения получены при использовании ИБП, прерывающих воспалительный процесс, тормозящих дальнейшее развитие заболевания, уменьшающих лекарственную нагрузку и способствующих повышению качества жизни этих пациентов.
3. Применение ИБП в клинической практике должно осуществляться в рамках этического и правового регулирования между пациентом и врачом.

 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L. A. Shpagina

Novosibirsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: LAP232@yandex.ru

MD, PhD, Professor, Head of Department of Hospital Therapy and Medical Resuscitation

Russian Federation, Novosibirsk

L. A. Panacheva

Novosibirsk State Medical University

Email: LAP232@yandex.ru

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Novosibirsk

E. V. Zolotukhina

City Clinical Hospital № 2

Email: LAP232@yandex.ru

physician, Therapeutics Unit

Russian Federation, Novosibirsk

References

Supplementary files