Results of the use of selective adsorption of endotoxin in the complex treatment of surgical sepsis and septic shock.

Full Text

Введение

В комплексном лечении хирургического сепсиса и септического шока в настоящее время широко используются методы экстракорпоральной детоксикации, которые направлены на удаление из циркуляторного русла продуктов распада тканей, эндотоксинов, избытка медиаторов воспаления [1, 2]. Применение этих методов позволяет улучшить результаты лечения, снизить послеоперационную летальность. Последние два десятилетия применяют селективную сорбцию эндотоксина (ЛПС-сорбция), в результате которой снижается уровень активности эндотоксина в крови, улучшаются показатели гемодинамики, дыхательная функция [3–5]. В то же время убедительных данных, что этот метод позволяет снизить летальность при хирургическом сепсисе и септическом шоке, пока нет [6–8]. Учитывая высокую стоимость колонок для ЛПС-сорбции, исследования для уточнения показаний к применению этого метода лечения остаются актуальными.

Цель исследования – изучить результаты применения ЛПС-сорбции в комплексном лечении хирургического или акушерского сепсиса и септического шока, определить факторы риска развития летальных исходов.

Материалы и методы исследования

В Пермской краевой клинической больнице с 2014 г. пролечено 29 пациентов с хирургическим или акушерским сепсисом и септическим шоком, которым проводились 1–3 сеанса селективной сорбции эндотоксина. Сорбцию выполняли с использованием перфузионного аппарата – B. Braun Dialog и сорбционных колонок «Алтеко» компании «Алтеко Медикал АБ» (Швеция) со скоростью перфузии 180 мл/мин со средней продолжительностью 6 ч и интервалом 24 ч.

Больных разделили на две группы по конечным результатам лечения: благоприятный (1-я группа, 17 человек) и летальный исход (2-я группа, 12 человек). Проведено сравнение в группах результатов клинического и лабораторного обследования до и через 24 ч после сеансов экстракорпоральной селективной сорбции эндотоксина. Для этого использовали шкалу SOFA, рутинные анализы крови, определяли уровень С-реактивного протеина (СРП), прокальцитонина (ПКТ), пресепсина методом количественной иммунохемилюминесценции и активность эндотоксина (ЕАА) с помощью набора для хемилюминесцентного анализа (Endotoxin Activity Assay Kit, Canada).

Проведена статистическая обработка материала с помощью программы Statistica 6. Осуществлена проверка выборки на нормальность. Основываясь на результатах теста Шапиро – Уилка, установлено, что выборочные данные не имеют нормального распределения. Статистический анализ проведен с использованием непараметрических методов. Описательная статистика представлена

медианой, 25-м и 75-м квартилями. Для выявления значимых различий в группах до и после сорбции использовали тест Вилкоксона для парных сравнений. Различия между независимыми группами определяли с помощью теста Манна – Уитни. Взаимосвязь между летальными исходами и другими параметрами устанавливали с помощью многофакторного корреляционного анализа, вычисляли коэффициент корреляции (r) Спирмена, а также уровень его значимости. Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05. На основании корреляционного анализа выделены наиболее значимые факторы риска развития летальных исходов.

Результаты и их обсуждение

Среди пациентов 1-й группы с благоприятным исходом лечения в шести случаях диагностирован сепсис и в 11 – септический шок. Причиной септического состояния послужили хирургические заболевания в 11 случаях, причем у пяти пациенток хирургическая патология развилась в раннем послеродовом периоде. Акушерские осложнения, приведшие к развитию сепсиса, диагностированы еще у шести пациенток, у пяти в позднем послеродовом периоде после кесарева сечения и у одной в результате внебольничного инфицированного аборта (табл. 1).

 

Таблица 1

Ведущая патология у пациентов 1-й и 2-й групп

Основная патология	1-я группа, n = 17	2-я группа, n = 12
Гнойный метроэндометрит	6	2
Ранение/перфорация кишечника	1/1	0/3
Инфекция кожи и мягких тканей	4	–
Острый гнойный панкреатит	–	3
Гнойный пиелонефрит	1	2
Инфицированный свернувшийся гемоторакс	–	2
Абсцесс/разрыв печени	1/1	–
Спонтанный разрыв пищевода, медиастинит	1	–
Диабетическая флегмона стопы	1	–
Всего	17	12

 

Во второй группе большинство больных (11 из 12) поступили в состоянии септического шока. Причиной сепсиса у 8 пациенток были хирургические заболевания, развившиеся на фоне беременности или в позднем послеродовом периоде (острый гнойный панкреатит – 3, перфорация толстой кишки – 2, инфицированный свернувшейся гемоторакс – 2 и гнойный пиелонефрит – один). В двух случаях диагностирован гнойный эндометрит после неполного аборта в срок 13–14 недель и после кесарева сечения. Еще в двух случаях – сочетанная травма груди, живота с повреждением толстой кишки, разлитого перитонита и острый пиелонефрит после трансплантации родственной почки (табл. 1).

Все пациенты были оперированы. Количество операций колебалось от одной до 16, в среднем – 2,6 ± 1,52 на одного человека (Ме = 3). Вид оперативных вмешательств представлен в табл. 2. Смену системы для лечения ран отрицательным давлением заменяли от шести до 14 раз. При развитии хирургической патологии в раннем послеродовом периоде у 13 пациенток до или при поступлении в хирургический стационар одномоментно с коррекцией хирургических заболеваний была произведена экстирпация матки.

Значимой разницы по большинству основных исходных клинических и лабораторных параметров в группах не обнаружено (табл. 3). Среди выживших было достоверно меньше пациентов с септическим шоком и получавших вазопрессорную поддержку. Уровень ПКТ до проведения ЛПС-сорбции в этой группе был в два раза ниже, чем во второй, но разница не была статистически достоверной.

 

Таблица 2

Оперативные вмешательства у пациентов 1-й и 2-й групп

Основная патология	1-я группа, n = 17	2-я группа, n = 12
Экстирпация матки с придатками	6	2
Операция Гартмана	1	2
Резекция тонкой кишки	1	1
Удаление обширных гематом и вскрытие флегмон передней брюшной стенки с установкой системы для лечения ран отрицательным давлением – VAC-системы	4	–
Лапароскопическая холецистэктомия, санация и дренирование сальниковой сумки	–	3
Чрескожная нефростомия под контролем УЗИ	1	1
Нефрэктомия	–	1
Торакоскопия, удаление инфицированного свернувшегося гемоторакса	–	2
Резекция печени	1	–
Ушивание раны печени	1
Заднемедиастинальная пластика пищевода желудком, дренирование средостения и плевральной полости	1	–
Ампутация бедра	1	–
Всего	17	12

 

Таблица 3

Основные исходные клинические и лабораторные характеристики пациентов

Клинические и лабораторные характеристики	Живые (1-я группа) n = 17	Умершие (2-я группа) n = 15	р
Возраст, лет	33,5 (29,5; 39)	34 (28; 48)	0,884
Пол м/ж	7/10	3/12
Сепсис/септический шок	6/11	1/14	0,05*
APACHE 2, баллы	13 (10,5; 18)	13 (10; 16)	0,145
SOFA, баллы	12 (8,5; 14)	13 (11; 15)	0,441
Норадреналин, n (%)	8 (47)	14 (93,3)	0, 024*
Объем инфузии в первые 24 ч, мл	3125 (2270;3697)	2493 (1800; 3300)	0,227
Индекс оксигенации	187 (158; 228,5)	169,5 (108; 287)	0,966
Частота сердечных сокращений	16 (14; 17)	17 (16; 20)	0,067
Частота дыхательных движений	104 (91; 116)	117 (110; 130)	0,092
Температура тела	37,8 (37,3; 38,4)	37,9 (36,7; 39)	0,819
Эритроциты	3,6 (3,2; 4,0)	3,4 (3,2; 4,0)
Лейкоциты	17,6 (14,3; 20,6)	12,7 (9; 23,4)	0,157
Палочкоядреные нейтрофилы, %	16,5 (13,5; 25)	12,5 (10; 28)	0,205
ПКТ	7,1 (3,3; 41,7)	14,4 (10,5; 16,4)	0,256
Пресепсин	2555 (1190; 3087)	2554 (1202; 3650)	0,806
ЕАА	0,85 (0,7; 0,88)	0,66 (0,57; 0,86)	0,462
СРП	142 (96; 178)	134 (114; 219)	0,831
Общий белок, г/л	45,5 (42,5; 52,5)	50 (39; 52)	0,867
Альбумин	25,5 (23; 29,5)	26 (23; 28)	0,884
Мочевина	10,3 (8; 18,6)	16,2 (6,8; 19,5)	0,560
Креатинин	147 (68; 235,2)	114 (65; 139)	0,429

Примечание: * – различие статистически достоверно – критерий Манна – Уитни, точный критерий Фишера.

 

У больных с хирургической патологией, травмой живота или акушерскими осложнениями процедуру проводили в течение первых суток после оперативного вмешательства, при поступлении или в процессе лечения, если возникала необходимость в релапаротомии «по требованию» или дополнительных хирургических вмешательств в связи с развитием осложнений. Экстракорпоральную селективную сорбцию эндотоксина выполняли от одного до трех раз, ориентируясь на клинический эффект и уровень ПКТ после первой процедуры. У пяти пациентов после первого сеанса ЛПС-сорбции состояние значительно улучшилось: они были экстубированы, в трех случаях нормализовалось артериальное давление без вазопрессорной поддержки, а в двух доза норадреналина снизилась на 50 %. Уровень ПКТ нормализовался (медиана 0,86 нг/мл) с колебаниями от 0,5 до 1,3 нг/мл. Двое пациентов погибли через сутки после процедуры по причине прогрессирования септического шока. У остальных 22 больных состояние улучшилось незначительно со снижением баллов по шкале SOFA с 12 (10,5; 15) до 9 (7,5; 12), уровня ПКТ до 8 нг/мл с колебанием от 1,35 до 19 нг/мл. Индекс оксигенации у них увеличился на 30 %, доза норадреналина снизилась на 25 %. Им были проведены вторая и третья процедуры.

У пациентов 1-й и 2-й групп отмечена различная реакция на проведенное лечение: в 1-й группе после сеансов ЛПС-сорбции количество баллов по шкале SOFA снизилось в 4 раза, значительно возрос индекс оксигенации, уменьшился уровень ПКТ; во 2-й группе отмечено лишь незначительное улучшение, количество баллов по шкале SOFA снизилось с 13 до 10,5, индекс оксигенации увеличился на 21 %, а уровень ПКТ снизился в 2,4 раза, но не нормализовался (табл. 4).

При проведении корреляционного анализа установлено, что ни исходные баллы по шкале APACHE, SOFA, ни уровень СРП, ПКТ, ЕАА не имеют значимой корреляции с летальным исходом. Единственным показателем до проведения сорбции, который имеет прямую корреляцию средней величины с летальным исходом, является исходная доза норадреналина. Чем она выше, тем меньше шансов на выздоровление, несмотря на применение ЛПС-сорбции. Фактором риска развития неблагоприятного исхода, несмотря на добавление к традиционным методом ЛПС-сорбции, относится незначительная реакция пациента на проведенную процедуру. Обнаружена прямая выраженная зависимость летального исхода от снижения баллов по шкале SOFA и от ее компонентов. Чем меньше баллов после ЛПС-сорбции, тем меньше летальных исходов (табл. 5).

Лечение хирургического сепсиса и септического шока заключается в санации очага инфекции, адекватной антибактериальной терапии и коррекции дисфункции или недостаточности органов [9, 10]. Добавление в комплексное лечение селективной сорбции эндотоксина позволяет улучшить результаты. Во многих исследованиях отмечается положительное влияние ЛПС-сорбции на гемодинамику и функцию дыхания [4–7]. В то же время установлено, что у некоторых пациентов этот эффект носит временный характер, а проведение процедуры не оказывает значимого влияния на летальность [6–8, 11].

 

Таблица 4

Основные клинические и лабораторные характеристики пациентов после ЛПС-сорбции

Клинические и лабораторные характеристики	Живые (1-я группа), n = 17	Умершие (2-я группа), n = 15	р
Количество ЛПС-сорбций	2 (1,5; 3)	2 (1; 2)	0,373
На какие сутки	2 (1; 4,5)	4 (1; 7)	0,326
SOFA, баллы	3 (2; 6,5)	10,5 (8; 15)	0,000*
Норадреналин, абс. (%)	2 (11,76)	10 (66,66)	0,010*
Индекс оксигенации	398 (348; 443,5)	216 (131; 326)	0,007*
Частота сердечных сокращений	105 (86; 121)	114 (102; 129)	0,137
Частота дыхательных движений	18 (16; 20)	16 (16; 18)	0,390
Температура тела, °С	37,2 (36,9; 37,7)	37,4 (36,5; 38,3)	0,981
Эритроциты	3,3 (3,2; 3,6)	3,4 (3,1; 3,8)	0,755
Лейкоциты	14,1 (9,4; 17,2)	16,6 (8; 26,9)	0,647
Палочкоядерные нейтрофилы, %	11 (6,5; 16)	16,5 (8; 26)	0,723
ПКТ	0,86 (0,5; 1,3)	6 (1,9; 14)	0,003*
Пресепсин	1080 (496; 1790)	3402 (479; 5327)	0,153
ЕАА	0,7 (0,48; 0,87)	0,56 (0,38; 0,74)	0,479
СРП	115,6 (74; 171)	153 (122; 184)	0,248
Общий белок, г/л	48,5 (43,1; 56)	46 (42; 50)	0,532
Альбумин	25 (23,3; 29,5)	25,5 (22; 27)	0,647
Мочевина	10,1 (7,6; 15,6)	12,9 (8,1; 14,1)	0,546
Креатинин	127 (77; 188,5)	112,5 (82; 156)	0,546

 

Таблица 5

Факторы риска развития летальных исходов

Параметры	Коэффициент корреляции Спирмена r	Достоверность p
Шкала APACHE 2, баллы	0,027	0,887
Шкала SOFA, баллы	0,143	0,449
Количество LPS-сорбций	–0,046	0,819
Длительность LPS-сорбции	0,111	0,641
Интервалы между LPS-сорбциями	0,035	0,883
ПКТ исходный	0,214	0,253
Пресепсин исходный	0,058	0,263
ЕАА исходный	0,259	0,499
Шкала SOFA после LPS-сорбции, баллы	0,744	0,000
Пульмональная недостаточность по шкале SOFA после LPS-сорбции, баллы	0,743	0,000
Кардиоваскулярная недостаточность по шкале SOFA после LPS-сорбции, баллы	0,648	0,000
Доза норадреналина после процедуры	0,559	0,002
ПКТ после сорбций	0,548	0,001
Индекс оксигенации после процедуры	–0,522	0,004
Неврологическая недостаточность по шкале SOFA после LPS-сорбции, баллы	0,478	0,007
Сроки проведения LPS-сорбции	0,432	0,024
Наличие бактериемии	0,430	0,025
Доза норадреналина до процедуры	0,418	0,027
Гематологическая недост после, баллы	0,405	0,029
Длительность ИВЛ	0,399	0,035
Септический шок	0,373	0,041
Кардиоваскулярная недостаточность по шкале SOFA, исходные баллы	0,360	0,046

Примечание: ЛПС – сорбции не имеет значимого влияния на продолжительность лечения в ОРИТ, летальные исходы. Эффект процедуры заключается в улучшении гемодинамических и респираторных показателей, снижении уровня ПКТ, ЕАА, которые могут носить лишь временный характер.

 

Результаты нашей работы показали достоверное снижение количества баллов по шкале SOFA у выживших пациентов в результате улучшения функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, значимое уменьшение содержания ПКТ. У погибших пациентов улучшение было незначительным и временным, а уровень ПКТ имел лишь тенденцию к снижению.

Ранее было установлено, что содержание ПКТ и активность эндотоксина имеют прямую корреляцию с тяжестью состояния пациента по шкале APACHE2. Высокий уровень этих биомаркеров системного воспаления служит предиктором развития сепсиса, септического шока, органной дисфункции и высокой летальности [1, 5, 11]. Неблагоприятные исходы лечения сепсиса и септического шока при уровне ЕАА более 0,88 возникали в три раза чаще по сравнению с его низким содержанием [1]. Наши данные показывают, что исходный уровень ПКТ и активность эндотоксина не позволяют достоверно прогнозировать исход лечения, но в то же время содержание ПКТ после ЛПС-сорбции у выживших значимо снизилось, а у погибших лишь имело тенденцию к снижению. Оказалось, что только исходная доза вазопрессоров до проведения комплексного лечения септического шока с применением ЛПС-сорбции имела прямую зависимость средней величины с частотой летальных исходов. Чем выше была доза норадреналина, тем чаще лечение было неэффективным. Все остальные факторы риска развития летальных исходов были связаны с реакцией пациента на проведение ЛПС-сорбции, которая оценивалась через сутки. Недостоверное снижение дозы вазопрессоров, уровня ПКТ, улучшения индекса оксигенации, наличие бактериемии, септического шока, проведение процедуры с запозданием служили предикторами неэффективности лечения, несмотря на проведение ЛПС-сорбции. Отсутствие заметного снижения активности эндотоксина после его селективной сорбции, по нашим данными, вероятно, связано с небольшим количеством проведенных исследований.

Выводы

У выживших пациентов с хирургическим сепсисом и септическим шоком применение ЛПС-сорбции в комплексном лечении достоверно улучшало функцию сердечно-сосудистой и дыхательной систем, снижало уровень ПКТ.

Факторами риска развития летальных исходов служила исходная тяжесть сердечно-сосудистой недостаточности, проведение селективной сорбции эндотоксина с запозданием, наличие бактериемии, септического шока и недостоверное снижение баллов по шкале SOFA, уровня ПКТ после проведения процедуры.

About the authors

Alexey Vereshchagin

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: veralex.80@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1163-2316

Full-time postgraduate student, Department of Surgery with Course of Cardiovascular Surgery and Invasive Cardiology

Russian Federation, Perm

Ludmila Pavlovna Kotelnikova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: hir.fpk159@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8602-1405

MD, PhD, Professor, Head of Department of Surgery with Course of Cardiovascular Surgery and Invasive Cardiology

Russian Federation, 614000, Perm, st. Petropavlovskaya, 26

References

Supplementary files