Contribution of polymorphism of genes of aldosterone synthetase CYP11B2 (C-344T), adrenergic receptors type 1 ADRB1 (Gly389Arg) and type 2 ADRB2 (Arg16Gly) to formation of different obesity phenotypes

Cover Page

Cite item

Abstract

Objective. To study the relationship of polymorphism of the genes of aldosterone synthetase CYP11B2 (C-344T), adrenergic receptor type 1 ADRB1 (Gly389Arg) and type 2 ADRB2 (Arg16Gly) with the risk of obesity.

Materials and methods. The study involved 170 patients; the mean age was 45.4 ± 7.3 years. The patients were divided into 2 groups: group 1 – obese patients with metabolic disorders in combination with 1-2 degree hypertension – complicated obesity (n = 90); group 2 – 50 participants with obesity without metabolic disorders (metabolically healthy obesity). The control group consisted of 100 healthy respondents. All the surveyed persons underwent anthropometry and general clinical studies according to the recommendation for examination of patients with obesity and arterial hypertension. Total DNA was isolated from venous whole blood samples by RT-PCR using the DNA-Sorb-B kit.  

Results. It was found that in the group of complicated obesity, the carriage of the TT genotype of the CYP11B2 gene polymorphism (C-344T) and the CG genotype of the Gly389Arg polymorphism of the ADRB1 gene prevailed in comparison with the group of metabolically healthy obesity and healthy respondents. The predominance of carriage of the GG genotype of the ADRB2 gene polymorphism (Arg16Gly) was revealed in the groups of metabolically healthy obesity and complicated obesity in comparison with the healthy group. An association of the polymorphic position of the ADRB1 (Gly389Arg) and ADRB2 (Arg16Gly) genes with the level of low-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, the level of systolic blood pressure and diastolic blood pressure, and the level of uric acid was established. The relationship between the polymorphism of the CYP11B2 (C-344T) promoter region and the level of glomerular filtration rate and total cholesterol was determined.

Conclusions. Analysis of ADRB1 (Gly389Arg), ADRB2 (Arg16Gly), and CYP11B2 (C-344T) gene polymorphism variants can be used as an additional marker to assess the risk of developing obesity, arterial hypertension, and metabolic disorders.

Full Text

Введение

Ожирение является одним из наиболее важных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Известно, что отягощенная наследственность увеличивает риск развития ожирения и артериальной гипертензии (АГ) примерно в 4 раза [2]. Однако вклад полиморфизма генов в формирование и прогрессирование метаболических нарушений у пациентов с ожирением в зависимости от наличия АГ носит дискуссионный характер [3, 4]. Таким образом, определение вклада полиморфизма генов в формирование метаболически осложненного и неосложненного ожирения у лиц с АГ и без повышения артериального давления (АД) является актуальной задачей первичной профилактики ССЗ.

Цель исследования – изучить взаимосвязь полиморфизма генов альдостерон синтетазы CYP11B2 (C-344T), адренергических рецепторов 1-го типа ADRB1 (Gly389Arg) и 2-го типа ADRB2 (Arg16Gly) с риском развития осложненного и неосложненного ожирения.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 170 пациентов трудоспособного возраста. Средний возраст составил 45,4 ± 7,3 г. Диагноз гипертонической болезни был верифицирован в соответствии с российскими [5] рекомендациями. Первую группу составили пациенты с ожирением (критерии ВОЗ) с метаболическими нарушениями (критерии IDF, 2005) в сочетании с АГ 1–2-й степени, 1–2-й стадии – осложненное ожирение (ОО) (n = 90). Вторую группу составили 50 участников с ожирением без метаболических нарушений, соответствующих метаболическому синдрому (МС) (критерии ВОЗ, IDF 2005) – метаболически здоровое ожирение (МЗО). Группу контроля составили 100 почти здоровых участников с индексом массы тела (ИМТ) < 30 кг/м2 (средний возраст 40,2 ± 1,2 г.). В исследование не включались пациенты со вторичной АГ, поражением органов-мишеней, онкологическими и другими заболеваниями, требующими специфического лечения и наблюдения, острыми воспалительными и инфекционными заболеваниями; психическими заболеваниями, препятствующими подписанию информированного согласия и дальнейшему адекватному контакту с больным в период обследования. Всем обследованным проводилась антропометрия, общеклинические исследования согласно рекомендациям по обследованию больных ожирением и АГ [6]. Выполнялась оценка генотипов по маркерам CYP11B2 (C-344T), ADRB1 (Gly389Arg) и ADRB2 (Arg16Gly). Методом ПЦР-РВ суммарную ДНК выделяли из образцов цельной венозной крови, используя набор «ДНК-Сорб-В» (ООО «ИнтерЛабСервис», г. Москва). Исследование проводили на амплификаторе «CFХ-96» (Bio-Rad Laboratories, Inc., США) с использованием аллель-специфической ПЦР «SNP-Скрин» (ЗАО «Синтол», г. Москва) и детекцией продуктов в режиме реального времени. При статистической обработке данных использовали программу Statistica 10.0. Для описания соотношения частот генотипов и аллелей исследуемых генов применялся метод c2. Различия в двух популяциях рассчитывались по отношению шансов (OR), которое определяли как отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет, с использованием подхода «случай – контроль» для различных моделей наследования. При OR ≥ 1,0 вероятность развития события оценивалась как высокая. Для оценки зависимости количественного (фактор) и качественного (генотип) признаков количественные признаки были преобразованы в качественные по квартильным отклонениям. Сила связи признаков измерялась коэффициентом сопряженности (информативности) Пирсона. Зависимость считалась статистически достоверной при уровне значимости (р) < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При исследовании распространенности аллелей полиморфизма (C-344T) и генотипов гена альдостерон синтазы CYP11B2 не было обнаружено статистически значимых различий между группой здоровых респондентов и группой МЗО. В выборке больных с ОО установлена большая частота встречаемости неблагоприятного аллеля Т в сравнении с группой здоровых респондентов (55,6 и 42 % пациентов; c2 = 6,46; р = 0,01; QR = 1,7). Также установлен достоверно больший процент носительства гомозиготы ТТ в группе ОО – 31 % (c2 = 6,35; р = 0,04; QR = 2,0), в сравнении с группой здоровых лиц –18 % (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера альдостерон синтазы CYP11B2 (C-344T) в группах (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df  =  1) 

Аллели и генотипы

Частота аллелей и генотипов

c2

p

OR

 1-я группа (ОО)

контроль (здоровые)

n = 90

n = 100

значение

CI 95 %

С

80,1/0,444

115/0,575

6,46

0,011

0,59

0,39–0,89

Т

100/0,556

85/0,425

1,69

1,13–2,54

С/С

20/0,200

33/0,330

6,35

0,042

0,51

0,26–0,99

С/Т

49/0,489

49/0,490

1,00

0,56–1,76

Т/Т

31/0,311

18/0,180

2,06

1,04–4,05

Аллели и генотипы

2-я группа (МЗО)

(n = 50)

контроль

(n = 100)

c2

p

OR

значение

CI 95 %

С

50/0,500

57/0,575

1,08

0,299

0,74

0,42–1,31

Т

50/0,500

43/0,425

1,35

0,76–2,4

С/С

22/0,226

33/0,330

1,26

0,532

0,59

0,23–1,52

С/Т

54/0,548

49/0,490

1,26

0,56–2,84

Т/Т

22/220

18/0,180

1,33

0,5–3,56

Аллели и генотипы

1-я группа

(n = 90)

2-я группа

(n = 50)

c2

p

OR

значение

CI 95 %

С

80,1/0,444

50/0,500

0,57

0,449

1,25

0,7–2,23

Т

100/0,556

50/0,500

0,80

0,45–1,43

С/С

20/0,200

22/0,226

0,82

0,665

1,17

0,43–3,13

С/Т

49/0,489

54/0,548

1,27

0,56–2,88

Т/Т

31/0,311

22/220

0,65

0,25–1,67

Примечание :   ОО – осложненное ожирение, МЗО – метаболически здоровое ожирение, OR – относительный риск, р – достоверность различий.

 

Исследуя комбинации аллельных вариантов полиморфизма Gly389Arg гена ADRB1, выявлено, что в группе ОО преобладало носительство генотипа СG в 88,7 % (c2 = 16,79; р < 0,001; QR = 7,0) случаев в сравнении с группой здоровых лиц – 52,8 %. Также обнаружено преобладание носительства аллеля G в группе ОО – 46,2 % (c2 = 7,15; р = 0,008; QR = 2,4) в сравнении с группой здоровых – 26,4 %. Достоверных различий между группой МЗО и группой контроля не установлено (табл. 2).

 

Таблица 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 в группах (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) 

Аллели и генотипы

Частота аллелей и генотипов

c2

p

OR

 1-я группа (ОО)

контроль (здоровые)

n = 90

n = 100

значение

CI 95 %

C

53,8/0,538

73,6/0,736

7,15

0,008

0,42

0,22–0,8

G

46,2/0,462

26,4/0,264

2,40

1,25–4,59

C/C

9,4/0,094

47,2/0,472

16,79

0,000

0,12

0,04–0,36

C/G

88,7/0,887

52,8/0,528

7,01

2,4–20,48

G/G

1/0,019

0/0,000

Аллели и генотипы

2-я группа (МЗО)

(n = 50)

контроль (n = 100)

c2

p

OR

значение

CI 95 %

C

59,4/0,594

73,6/0,736

3,10

0,078

0,52

0,25–1,08

G

40/0,406

26,4/0,264

1,91

0,93–3,93

C/C

21,9/0,219

47,2/0,472

5,53

0,063

0,31

0,11–0,91

C/G

75/0,750

52,8/0,528

2,68

0,95–7,55

G/G

3/0,031

0/0,000

Аллели и генотипы

1-я группа

(n = 90)

2-я группа

(n = 50)

c2

p

OR

значение

CI 95 %

C

53,8/0,538

59,4/0,594

0,90

0,343

0,73

0,39–1,39

G

46,2/0,462

40/0,406

1,36

0,72–2,58

C/C

9,4/0,094

21,9/0,219

3,24

0,197

0,36

0,1–1,24

C/G

88,7/0,887

75/0,750

2,28

0,69–7,56

G/G

1/0,019

3/0,031

Примечание :   ОО – осложненное ожирение, МЗО – метаболически здоровое ожирение, OR – относительный риск, р – достоверность различий.

 

Показано, что носительство генотипа СG и минорного гена G увеличивает риски развития осложненного ожирения. При исследовании полиморфизма (Arg16Gly) гена ADRB2 у здоровых участников преобладал генотип АG в 93,33 % и мажорный аллель А в 53,33 %. В группах респондентов с ОО и МЗО установлено преимущественно носительство генотипа GG полиморфизма Arg16Gly в 48,08 % (c2 = 32,66; р < 0,001; QR = 1,83) и 51,61 % (c2 = 29,93; р < 0,001; QR = 3,67) случаев соответственно в сравнении с аналогичными данными группы здоровых. Установлено, что в группах с ожирением преобладает носительство аллеля G в сравнении с группой контроля (46,67 %): 68,3 % (р = 0,002) для группы ОО и 72,6 % (р = 0,002) – для группы МЗО (табл. 3).

 

Таблица 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Arg16Gly гена ADRB2 в группах (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df  =  1) 

Аллели и генотипы

Частота аллелей и генотипов

c2

p

OR

1-я группа (ОО)

контроль (здоровые)

n = 90

n = 100

значение

CI 95 %

А

31,7/0,317

53,3/0,533

9,26

0,002

0,41

0,23–0,73

G

68,3/0,683

46,7/0,467

2,46

1,37–4,41

А/А

11,5/0,115

6,7/0,067

32,66

0,000

1,83

0,43–7,77

А/G

40/0,404

93,3/0,933

0,05

0,01–0,18

G/G

48/0,481

0,000

Аллели и генотипы

2-я группа (МЗО)

(n = 50)

контроль

(n = 100)

c2

p

OR

значение

CI 95 %

А

27,4/0,274

53,3/0,533

10,07

0,002

0,33

0,16–0,66

G

72,6/0,726

46,7/0,467

3,03

1,51–6,06

А/А

6,5/0,065

6,7/0,067

29,93

0,000

0,97

0,15–6,14

А/G

41,9/0,419

93,3/0,933

0,05

0,01–0,2

G/G

51,6/0,516

0,000

Аллели и генотипы

1-я группа

(n = 90)

2-я группа

(n = 50)

c2

p

OR

значение

CI 95 %

А

31,7/0,317

27,4/0,274

0,34

0,558

1,23

0,61–2,46

G

68,3/0,683

72,6/0,726

0,81

0,41–1,63

А/А

11,5/0,115

6,5/0,065

0,58

0,748

1,89

0,36–10,01

А/G

40/0,404

41,9/0,419

0,94

0,38–2,31

G/G

48/0,481

51,6/0,516

0,87

0,36–2,11

Примечание :   ОО – осложненное ожирение, МЗО – метаболически здоровое ожирение, OR – относительный риск, р – достоверность различий.

 

Выявлена ассоциация полиморфной позиции гена ADRB1 (Gly389Arg) и ADRB2 (Arg16Gly) с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (р = 0,004 и р = 0,003), триглицеридов (р = 0,005 и р = 0,008), уровнем систолического АД (р = 0,001 и р = 0,002) и диастолического АД (р = 0,009 и р = 0,01), уровнем мочевой кислоты (р = 0,005 и р = 0,009). Также установлена связь полиморфизма промоторного региона CYP11B2 (C-344T) с уровнем скорости клубочковой фильтрации и общего холестерина (р = 0,01 и р = 0,002).

В работе И. Ма с соавт. [7] установлены ассоциации носительства генотипа ТТ (–344) гена CYP11B2 с риском развития метаболического синдрома у жителей северо-западного региона России. В нашем исследовании также получена связь ТТ генотипа CYP11B2 (C-344T) с развитием осложненного ожирения, кроме того выявлена ассоциация уровня общего холестерина и скорости клубочковой фильтрации, что позволяет рассматривать носительство ТТ генотипа CYP11B2 (C-344T) как неблагоприятный фактор риска развития хронической болезни почек и ССЗ. Японские исследователи показали значимый вклад полиморфизма Gly389Arg гена ADRB1 в развитие метаболического синдрома [8]. В нашем исследовании в группе осложненного ожирения отмечено статистически значимое преобладание генотипа СG и носительства аллеля G в сравнении с группой контроля. Исследование полиморфизма (Arg16Gly) гена ADRB2 в группах пациентов с ожирением позволило установить статистически значимое преобладание носительства генотипа GG в сравнении с группой здоровых. В группах с ожирением установлено значимое преобладание носительства аллеля G в сравнении с группой здоровых. Наши работы согласуются с данными исследователей из Дании и Китая [9, 10]. Полученные сведения о взаимосвязи полиморфизма Gly389Arg гена ADRB1 и Arg16Gly гена ADRB2 с показателями липидного профиля мочевой кислоты и уровнем АД свидетельствуют о значимой связи носительства данных полиморфизмов с развитием ССЗ.

Выводы

  1. Анализ вариантов полиморфизма генов ADRB1 (Gly389Arg), ADRB2 (Arg16Gly) может использоваться в качестве дополнительного маркера для оценки риска развития ожирения и АГ.
  2. С целью определения риска предрасположенности к развитию АГ значимо носительство генотипа ТТ гена CYP11B2 (C-344T), GС-варианта гена ADRB1 (Gly389Arg) и GG-генотипа гена ADRB2 (Arg16Gly).

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

S. G. Shulkina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: shulkina-s@mail.ru

MD, PhD, Professor, Department of Polyclinic Therapy

Russian Federation, Perm

O. S. Larina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

student

Russian Federation, Perm

S. V. Alikin

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

student

Russian Federation, Perm

V. G. Zhelobov

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

MD, PhD, Professor, Head of Department of Polyclinic Therapy

Russian Federation, Perm

E. N. Smirnova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

MD, PhD, Professor, Head of Department of Clinical Endocrinology and Clinical Pharmacology

Russian Federation, Perm

A. A. Antipova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Polyclinic Therapy

Russian Federation, Perm

N. Yu. Kolomeets

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Propaedeutics of Children’s Diseases

Russian Federation, Perm

M. Yu. Kobernik

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Dermatovenerology

Russian Federation, Perm

References

  1. Drapkina O.M., Eliashevich S.O., Shepel R.N. Obesity as a risk factor for chronic non-communicable diseases. Russian Journal of Cardiology 2016; (6): 73–79 (in Russian), available at: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2016-6-73-79
  2. Micheu M.M., Scarlatescu A.I., Tautu O.F., et al. Molecular markers in arterial hypertension. J Hypertens Res. 2016; 2 (2): 52–60.
  3. Chernyavina A.I., Surovtseva M.V. Impact of polymorphism of cardiovascular risk genes on arterial remodelling development depending on presence of systemic hypertension. Russian Journal of Cardiology 2018; 1 (153): 43-50 (in Russian), available at: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-1-43-50
  4. Konradi A.O. Current knowledge in hypertension genetics: mosaic theory, candidate genes and genome-wide association studies. "Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension"). 2020; 26 (5): 490–500 (in Russian), available at: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2020-26-5-490-500
  5. Russian Society of Cardiology. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020, (in Russian), available at: https://scardio.ru/content/Guidelines/Clinic_rek_AG_2020.pdf
  6. Diagnosis, treatment, prevention of obesity and associated diseases. Clinical recommendations. St. Petersburg 2017 (in Russian), available at: https://scardio.ru/content/Guidelines/project/Ozhirenie_klin_rek_proekt.pdf
  7. Ma I., Ulitina A.S., Ionin V.A., Zaslavskaya E.L. et al. C (-344) T-polymorphism of the aldosterone synthase gene, the risk of metabolic syndrome and atrial fibrillation in residents of the North-West region of Russia. Scientific notes of St. Petersburg State Medical University. acad. I.P. Pavlova 2016; 2 (22): 46–49 (in Russian).
  8. Kazuko Masuo. Roles of Beta2- and Beta3-Adrenoceptor Polymorphisms in Hypertension and Metabolic Syndrome. International Journal of Hypertension 2010; 832821, available at: https://doi.org/10.4061/2010/832821
  9. Gao Y., Lin Y., Sun K., Wang Y. et al. Orthostatic blood pressure dysregulation and polymorphisms of β-adrenergic receptor genes in hypertensive patients. J Clin Hypertens 2014; 3 (16): 207–213, available at: https://doi.org/10.1111/jch.12272
  10. Zhang H., Wu J., Yu L. Association of Gln27Glu and Arg16Gly polymorphisms in beta2-adrenergic receptor gene with obesity susceptibility: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9 (6): e100489, available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100489

Copyright (c) 2022 Shulkina S.G., Larina O.S., Alikin S.V., Zhelobov V.G., Smirnova E.N., Antipova A.A., Kolomeets N.Y., Kobernik M.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies