Polycystic ovaries: problematics, etiology, pathogenesis (literary review)

Cover Page

Cite item

Abstract

The polycystic ovary syndrome (POS) is a common hormonal disorder in women all over the world; it is characterized not only by reproductive disturbances but by endocrine and metabolic as well. Women with POS are subjected to an increased risk for the development of type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome and sterility. This article presents information on POS problems, its history. The main etiological factors predisposing to the development of polycystic ovaries syndrome are highlighted. Besides, actual data on pathogenetic theories of POS development are presented.

Full Text

Введение

Синдром поликистозных яичников представляет собой одну из самых распространенных эндокринопатий, которая встречается у женщин репродуктивного возраста [1–3]. По данным отдельных исследований [4, 5], распространенность синдрома поликистозных яичников (СПЯ) достигает 21 %. Первое упоминание о проявлениях заболевания, на сегодняшний день известного как СПЯ, было сделано в 1721 г. А. Валлиснери, который описал наличие у молодых женщин умеренного ожирения, бесплодия и «бугристых» яичников [6]. Изучение синдрома поликистозных яичников как самостоятельной нозологической формы берет свое начало с 30-х гг. прошлого столетия, когда два ученых Штейн и Левенталь в 1935 г. представили общественности научную статью, посвященную исследованию вопроса синдрома поликистозных яичников [7–11]. Впервые были подробно описаны клинические симптомы пациенток с ПКЯ, продемонстрировавших триаду: поликистозные яичники, гирсутизм и олиго/аменорея [9, 11, 12].

За прошедшие 85 лет представления об этиологии и патогенезе синдрома поликистозных яичников претерпели значительные изменения [9, 12]. На протяжении всего этого времени выдвигались новые положения, касающиеся данного синдрома, так как неясные причинно-следственные связи позволяли различным научным школам продолжать поиск решения проблем этиопатогенеза. Однако ни одна из известных на сегодняшний день теорий развития СПЯ однозначно не подтверждена [6, 9, 13]. Также были достигнуты успехи в диагностике и лечении СПЯ. Но тем не менее методы диагностики до сих пор остаются несовершенными [3, 14].

На сегодняшний день существуют клинические рекомендации, посвященные данной проблеме [4], а также имеется большое количество статей и научных работ, содержание которых направлено на изучение данного синдрома.

Но, несмотря на наличие обширной теоретической базы и длительную историю изучения (более 85 лет), вопросы этиопатогенеза, а также подходы к диагностике и лечению СПЯ и сегодня остаются актуальными и дискутабельными [3].

Этиология и патогенез

Синдром поликистозных яичников – это сложная и гетерогенная эндокринопатия, характеризующаяся совокупностью симптомов и клинических признаков, включая гиперандрогению (клиническую или биохимическую), дисфункцию яичников (нарушения менструального цикла) и морфологию поликистозных яичников [5, 6].

Экспериментальные исследования этиологии и патогенеза в области синдрома поликистозных яичников характеризуются многофакторностью и отсутствием единого систематизированного взгляда на эту патологию, что приводит к трудностям на этапе своевременной диагностики и лечения СПЯ [15, 16].

Первоначально выделяли пять групп этиологических факторов, лежащих в основе развития СПЯ: генетически детерминированный дефицит ферментов яичников, обеспечивающих ароматизацию андрогенов (но тем не менее гены, участвующие в формировании предрасположенности СПЯ, до конца не выяснены) [10, 11, 15–17]; первичные нарушения функционирования коры надпочечников или транзиторный избыток надпочечниковых андрогенов в период адренархе [10, 11, 18]; острые и хронические инфекции или интоксикации, которые стимулируют выделение эндогенных опиоидов, нарушающих регуляцию секреции гонадотропин-рилизинг гормона [10, 11, 18]; инсулинорезистентность [19, 20, 22]; ожирение и выработка лептина [16, 21, 23].

За весь период изучения синдрома поликистозных яичников различными исследователями выдвигались новые положения, касающиеся этиологии данного синдрома. Поэтому помимо ранее известных этиологических факторов на сегодняшний день выделяют и ряд других причин, которые могут спровоцировать развитие СПЯ: неблагоприятные изменения в составе микробиоты кишечника [9, 16, 21]; аномальный ангиогенез [16, 19–21].

Первоначально существовали две возможные теории развития СПЯ: с одной стороны, рассматривалась теория гонадотропной дисфункции, которая характеризуется нарушением секреции гонадотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе, а с другой – теория инсулинорезистентности [10, 11, 18, 24–28]. Объектом центральной теории, или теории гонадотропной дисфункции, является гипоталамус. В основе теории лежит патологическая выработка гонадолиберина (гормона, стимулирующего секрецию гонадотропинов гипофиза – лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)) на фоне хронических инфекции и интоксикации, а также при психоэмоциональных нагрузках [10, 11, 18]. Физиологически тропность ЛГ к гонадолиберину выше, чем тропность к нему ФСГ. Поэтому в условиях повышенной секреции гонадолиберина отмечается гиперсекреция ЛГ (индекс ЛГ/ФСГ > 2,5) [15, 25]. Еще в первоначальном описании синдрома Штейн и Левенталь подчеркнули, что высокое соотношение ЛГ к ФСГ является одним из основных расстройств при СПЯ [27]. В норме ЛГ стимулирует тека-клетки яичников, способствуя выработке андрогенов, которые затем под влиянием ФСГ подвергаются действию ароматазы и трансформируются в эстрогены (эстрадиол) [10, 11, 18, 23]. Но так как наблюдается гиперсекреция ЛГ, происходит гиперплазия тека-клеток и атрезия фолликулов, а на фоне дефицита ФСГ нарушается ароматизация андрогенов в эстрогены и происходит атрофия клетки гранулезы, что еще сильнее угнетает выработку ФСГ. То есть образуется такая концентрация ФСГ, которая недостаточна для подавления активности антимюллерова гормона (АМГ), затрудняющего рост фолликула за счет ингибирования ФСГ. Все это приводит к гиперандрогении и нерегулярному формированию доминантного фолликула (нарушение овуляции) [15, 23, 24].

В последнее время все большее значение отводится влиянию инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) на яичники [14, 28–32]. Влияние инсулина и ИФР-1 на яичники увеличивается [30] либо на фоне снижения общей чувствительности к инсулину при нормальной чувствительности к нему яичников (например при ожирении), либо на фоне нормальной общей чувствительности при повышенной чувствительности к нему яичников (так как не исключена роль наследственной предрасположенности, то есть существует вероятность того, что у женщины с СПЯ есть ген или комбинация генов, которые способствуют повышению чувствительности яичников данной женщины к инсулину) [15]. Таким образом, на фоне возникшей инсулинорезистентности (ИР) формируется компенсаторная гиперинсулинемия [30–33]. Это избыточное количество инсулина отдельно или совместно с ЛГ воздействует на тека- и стромальные клетки яичников, стимулируя повышенную секрецию андрогенов, что также приводит к развитию гиперандрогении [30, 31, 33]. Кроме того, на фоне избытка инсулина снижается синтез белка, связывающего половые гормоны (глобулин), в результате чего в крови значительно увеличивается уровень андрогенов (свободный тестостерон), что опять же приводит к гиперандрогении [15, 23]. Так, при ожирении наблюдается снижение общей чувствительности к инсулину при нормальной чувствительности к нему яичников, это приводит к повышению концентрации лептина, который совместно с инсулином может воздействовать на рецепторы гипофиза, изменяя соотношение ЛГ и ФСГ [15, 33–35].

В последнее время внимание направлено на изучение влияния кишечной микробиоты на развитие синдрома поликистозных яичников [36, 39]. В своем исследовании группа ученых из Китая продемонстрировала влияние дисбактериоза кишечной микробиоты на предрасположенность к развитию СПЯ [36, 37, 38]. Представители кишечной микробиоты подразделяются на три категории в зависимости от их взаимодействия с хозяином: полезные, условно-патогенные и патогенные микроорганизмы [36]. В случае преобладания патогенной микробиоты происходит увеличение проницаемости слизистой оболочки кишечника, вследствие чего грамотрицательные бактерии мигрируют в кровоток и стимулируют активацию иммунной системы, что в свою очередь подавляет функцию рецепторов инсулина. Поэтому развивается гиперинсулинемия, которая приводит к избыточной выработке андрогенов и к нарушению фолликулогенеза [9, 16, 22, 36]. Кроме того, у пациенток с синдромом поликистозных яичников и ожирением преобладание патогенных микроорганизмов в кишечной микробиоте было еще более выраженным в сравнении с теми пациентками, у которых отмечалось наличие только СПЯ [37, 39, 40].

В последнее время также изучается влияние аномального ангиогенеза на развитие СПЯ [19–21, 40, 41]. Ангиогенез сосудов яичников – одно из перспективных научных направлений, так как адекватное образование и регрессия сосудов в течение каждого цикла необходимы для правильного и полноценного развития фолликулов, поддержания процессов овуляции и формирования желтого тела [20, 41–43]. Для ангиогенеза сосудов яичников необходим баланс ангиогенных и антиангиогенных факторов, который у женщин с СПЯ нарушен [19, 44, 45]. Нарушение баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами влечет изменение ангиогенеза и способствует формированию патологического фолликулогенеза, характеризующегося увеличением количества мелких фолликулов, ановуляцией и образованием кист [21, 46]. Формирование и регрессия сосудистой сети регулируются ангиогенными факторами, которые синтезируются главным образом клетками яичников [19, 20, 47, 48]. К ангиогенным факторам относят фактор роста эндотелия сосудов, являющийся основным ангиогенным фактором, способствующим пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [20, 21, 49, 50]. Весь ангиогенный процесс также регулируется антиангиогенными факторами, которые ингибируют пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и контролируют завершение процесса, избегая чрезмерного роста кровеносных сосудов и образования извилистой сосудистой сети [19, 48]. Основными антиангиогенными факторами являются тромбоспондины, эндостатин и ангиостатин [19, 20, 43]. Современные исследования демонстрируют, что нарушение развития кровеносных сосудов является центральной особенностью патофизиологии СПЯ, способствующей развитию наиболее важных проявлений синдрома, таких как бесплодие [19, 45, 46, 50]. Поэтому стимуляция и поддержание ангиогенеза яичников у женщин с СПЯ является одним из перспективных направлений, направленных на усиление овуляции и фолликулярного развития у этих пациенток [46, 48, 49]. Тем не менее, изучение влияния аномального ангиогенеза на развитие СПЯ еще не закончено, поэтому необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли ангиогенеза и разработки новых потенциальных методов лечения.

Выводы

Анализ литературных данных показывает, что СПЯ – это многофакторная патология, которая требует дальнейшего изучения и выявления вызывающих ее причин, а также усовершенствование знаний, касающихся патогенеза данного заболевания, так как новые знания в вопросах этиопатогенеза позволят разработать наиболее результативные методы своевременной диагностики и эффективного лечения.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

A. B. Bakurinskikh

Ural State Medical University

Email: tenar79@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology of Medicoprophylactic Faculty

Russian Federation, Yekaterinburg

A. M. Yakushev

Ural State Medical University

Email: tenar79@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology of Medicoprophylactic Faculty

Russian Federation, Yekaterinburg

A. R. Ten

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: tenar79@mail.ru

Assistant, Department of Obstetrics and Gynecology of Medicoprophylactic Faculty

Russian Federation, Yekaterinburg

A. A. Kolesova

Ural State Medical University

Email: tenar79@mail.ru

fifth year student, Medicoprophylactic Faculty

Russian Federation, Yekaterinburg

References

  1. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society Disease State Clinical Review: Guide to the Best Practices in the Evaluation and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome - Part 1. AACE/ACE Disease state clinical review 2015; 21 (11): 1129–1300.
  2. Renate K., Meier M.S. Polycystic Ovary Syndrome. Nursing Clinics of North America 2018; 53 (3): 407–420.
  3. Grodnitskaya E.E, Il'ina N.A., Dovzhenko T.V., Latyshkevich O.A., Kurtser M.A., Mel'nichenko G.A. Polycystic ovary syndrome is an interdisciplinary problem. Ginekologiya Endokrinologiya 2016; 3 (120): 59–65 (in Russian).
  4. Polycystic ovary syndrome: clinical guidelines. Ros. Society of Obstetricians and Gynecologists; Grew up. Association of Endocrinologists. Moscow 2021 (in Rus-sian).
  5. Neven A., Laven J. Teede H.J., Boyle J.A. A summary on Polycystic Ovary Syndrome: Diagnostic Criteria, Prevalence, Clinical Manifestations, and Management According to the Latest International Guidelines. Semin Repord Med. 2018; 36 (1): 5–12.
  6. Sosnova E.A. Polycystic ovary syndrome/ Arkhiv akusherstva i ginekologii im. V.F. Snegireva 2016; 3 (3): 116–129 (in Rus-sian).
  7. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven .J, Moran L., Piltonen T., Norman R.J. International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2018; 110 (3): 364–379.
  8. Artymuk N.V., Tachkova O.A. New about the pathogenesis and treatment of polycystic ovary syndrome. Mat' i ditya 2021; 4 (1) (in Russian).
  9. Damdinova L.V., Leshchenko O.Ya. Polycystic ovary syndrome – 80 years of research and new directions in the study of this issue (literature review). Byulleten' VSNTs SO RAMN 2016; 1 (5) (in Russian).
  10. Gynecology: textbook. Ed. V.E. Radzinskogo, A.M. Fuksa. Moscow: GEOTAR – Media 2014; 1000 (in Russian).
  11. Baisova B.I. i dr. Gynecology: textbook. Ed. G.M. Savel'evoy, V.G. Breusenko. 4th ed., Rev. and add. Moscow: GEOTAR-Media; 2012: 432 (in Russian).
  12. Rodgers R.J., Suturina L., Lizneva D. et al. Is polycystic ovary syndrome a 20th Century phenomenon? Med Hypotheses 2019; 124: 31–34.
  13. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society Disease State Clinical Review: Guide to the Best Practices in the Evaluation and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome – Part 2. AACE/ACE Disease state clinical review 2015; 21 (12): 1415–1426.
  14. Panarina O.V., Rashidova M.A., Belen'kaya L.V., Trofimova T.A., Sholokhov L.F. Modern views on the pathogenesis of polycystic ovary syndrome (literature review). ACTA BIOMEDICA SCIENTIFICA 2017; 2 (4): 9–14 (in Russian).
  15. Milekhina S.A., Karlina V.P., Korenkov P.G. New about the etiology and pathogenesis of polycystic ovary syndrome. Process management and scientific developments 2021.
  16. Mykhalchenko K., Lizneva D., Trofimova T. et al. Genetics of polycystic ovary syndrome. Expert. Rev. Mol. Diagn. 2017; 17 (7): 723–733.
  17. Aylamazyan E.K. Gynecology: a textbook for medical universities. 2-e ed. Saint Petersburg: SpetsLit 2013; 415 (in Russian).
  18. Gustovarova T.A., Bril' Yu.A. Syndrome with many unknowns. Status Praesens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodnyy brak 2018; 4 (49): 51–57 (in Russian).
  19. Di Pietro M., Pascuali N., Parborell F. et al. Ovarian angiogenesis in polycystic ovary syndrome. Reproduction 2018; 155 (5): R199– R209.
  20. Alcazar J.L., Kudla M.J. Ovarian stromal vessels assessed by spatiotemporal image correlation-high definition flow in women with polycystic ovary syndrome: A case-control study. Ultrasound Obstet. Gynecol 2012; 40: 470–475.
  21. Zhao X., Jiang Y., Xi H., Chen L., Feng H. Exploration of the Relationship Between Gut Microbiota and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): a Review. Geburtshilfe Frauenheilkd 2020; 80 (02): 161–171.
  22. Chernukha G.E., Udovichenko M.A., Naydukova A.A. Mechanisms of the formation of insulin resistance in polycystic ovary syndrome and the therapeutic effects of myo-inositol. Ginekologiya 2019; 11 (166): 55–60 (in Russian).
  23. Bednarska S., Siejka A. The pathogenesis and treatment of polycystic ovary syndrome: What's new? Adv Clin Exp Med. 2017; 26 (2): 359–3.
  24. Azizova M.E. Polycystic ovary syndrome from the standpoint of modern ideas. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal 2015; 96 (1): 77–80 (in Russian).
  25. Ibragimova N.S., Ibragimov B.F., Mamadierova M.A. Polycystic Ovary Syndrome Highlights. Vestnik nauki i obrazovaniya 2021; 2 (105) (in Russian)
  26. Shestakova I.G., Ryabinkina T.S. PCOS: a new look at the problem. Symptom Variation, Differential Diagnosis and Treatment of PCOS: A Fact Sheet. Ed. V.E. Radzinskogo. Moscow: StatusPraesens, 2015 (in Russian).
  27. Kalugina L.V. Myo-inositol: therapeutic possibilities and pregravid preparation in polycystic ovary syndrome (literature review). Reproduktivnaya endokrinologiya 2018; 4 (42): 31–32 (in Russian).
  28. Yakovlev P.P., Kogan I.Yu. Endometrium and Polycystic Ovary Syndrome. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney 2018; 67 (4): 60–66 (in Russian).
  29. Il'ina I.Yu. Peculiarities of treatment of patients with polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome. Russian Journal of Woman and Child Health 2020; 3 (4) (in Russian).
  30. Jeanes Y.M., Reeves S. Metabolic consequences of obesity and insulin resistance in polycystic ovary syndrome: diagnostic and methodological challenges. Nutr Res Rev. 2017; 30 (1): 97–105.
  31. Zhylkichieva Ch.S., Tukhvatshin R.R., Askerov A.A. Polycystic ovary syndrome: a modern perspective on the problem. Vestnik KGMA im. I.K. Akhunbaeva 2016; 6: 47–52 (in Russian).
  32. Rocha A., Oliveira F., Azevedo R., Silva V. Recent advances in the understanding and management of polycystic ovary syndrome. F1000Research. 2019; 8.
  33. Zaslavskiy D.V., Prokopenko A.D., Danielyan D.A. Dermatological aspect of the significance of hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Sovremenney problemy nauki i obrazovaniya 2018; 4 (in Russian).
  34. Blesmanovich A.E., Petrov Yu.A., Alekhina A.G. Polycystic ovary syndrome: classics and modern nuances. The Journal of scientific articles «Health and Education Millenium» 2018; 20 (4): 33–37 (in Russian).
  35. Zhao L., Guo Y., Qi Y., Yang X., Wen S., Liu Y., Tang L. Association between Polycystic Ovary Syndrome and Gut Microbiota. PLoS ONE, 2016; 11 (4).
  36. Tremellen K., Pearce K. (2012) Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA) – a novel theory for the development of Polycystic Ovarian Syndrome. Medical Hypotheses 2012; 79 (1).
  37. Chernukha G.E., Miroshina E.D., Priputnevich T.V. Polycystic Ovary Syndrome and Gut Microbiota. Akusherstvo i Ginekologiya 2021; 3 (in Russian).
  38. Jobira B., Frank D.N., Pyle L., Silveira L.J. Obese Adolescents With PCOS Have Altered Biodiversity and Relative Abundance in Gastrointestinal Microbiota. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2020; 105 (6): 2134-2144.
  39. Liu R., Zhang C., Shi Y. Microbiota Associated with Clinical Parameters in Polycystic Ovary Syndrome. Front. Microbiol. 2017; 28.
  40. Ma T., Cui P., Tong X., Hu W. Ovarian Angiogenesis in Polycystic Ovary Syndrome-Like Rats Induced by Low-Frequency Electro-Acupuncture: The CLARITY Three-Dimensional Approach. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (11): 3500.
  41. Wei J., Zhao Y. MiR-185-5p Protects Against Angiogenesis in Polycystic Ovary Syndrome by Targeting VEGFA. Front. Pharmacol 2020; 15.
  42. Tal R., Seifer D.B., Arici A. The Emerging Role of Angiogenic Factor Dysregulation in the Pathogenesis of Polycystic Ovarian Syndrome. Semin Reprod Med 2015; 33 (03): 195-207.
  43. Kuzina O.V., Sosnova E.A. The value of insulin-like and vascular endothelial growth factors in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome (literature review). Arkhiv akusherstva i ginekologii im. V.F. Snegireva 2019; 6 (2) (in Russian).
  44. Podzolkova N.M., Koloda Yu.A. Modern understanding of polycystic ovary syndrome. FARMATEKA dlya praktikuyushchikh vrachey 2016; 3 (in Russian).
  45. Pietro M., Parborell F. Metformin Regulates Ovarian Angiogenesis and Follicular Development in a Female Polycystic Ovary Syndrome Rat Model. Endocrinology 2015; 156 (4): 1453-1463.
  46. Bahramrezaie M. et al. Effects of resveratrol on VEGF & HIF1 genes expression in granulosa cells in the angiogenesis pathway and laboratory parameters of polycystic ovary syndrome: a triple-blind randomized clinical trial. J Assist Reprod Genet 2019; 36: 1701-1712.
  47. Henríquez S. Significance of pro-angiogenic estrogen metabolites in normal follicular development and follicular growth arrest in polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 2020; 35 (7): 1655-1665.
  48. Patil K. Alteration in angiogenic potential of granulosa-lutein cells and follicular fluid contributes to luteal defects in polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 2021; 36 (4): 1052-1064.
  49. Ibragimova N.S., Ibragimov B.F., Mamadierova M.A. Polycystic Ovary Syndrome Highlights. Vestnik nauki i obrazovaniya 2021; 2 (105): (in Russian).

Copyright (c) 2022 Bakurinskikh A.B., Yakushev A.M., Ten A.R., Kolesova A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies