The complement system and endometriosis: what's new?

Full Text

Согласно клиническим рекомендациям «Эндометриоз» (2020), «эндометриоз (ЭМ) – это патологический процесс, при котором определяется наличие ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию вне полости матки». Самыми яркими клиническими симптомами являются тазовая боль, бесплодие, дисменорея и диспареуния, однако в большинстве случаев эндометриоз протекает бессимптомно [1]. Хотя истинная распространенность ЭМ неизвестна, некоторые авторы утверждают, что им страдают до 10 % женщин репродуктивного возраста [2].

Существует множество теорий патогенеза ЭМ. Теория ретроградной менструации, предложенная J. Sampson в 1928 г., предполагает, что ЭМ возникает из-за ретроградного потока отслоившихся эндометриальных клеток через фаллопиевы трубы в полость малого таза во время менструации, что приводит к инвазивной имплантации и эктопическому росту ткани эндометрия [3; 4]. Однако, эта теория не может полностью объяснить его происхождение, например, у мужчин или у девочек препубертатного возраста, поэтому стали появляться другие теории, такие как метапластическая теория, теория изменений клеточного иммунитета, теория метастазирования, теория оксидативного стресса, а также генетическая предрасположенность, экологические сдвиги и эпигенетическая теория. Кроме того, рассматривается многофакторный вариант развития [5–10].

Несмотря на такое разнообразие этиологических факторов, доказано, что при ЭМ существует дисфункция иммунной системы [11]. Однако неизвестно, является ли эта дисфункция причиной или следствием заболевания [12]. К иммунным факторам, влияющим на патогенез эндометриоза, относят: окислительный и нитрозативный стресс, хроническое иммунное воспаление, повышенную иммунную толерантность, аутоиммунные нарушения, изменение уровней Т-хелперов и интерлейкинов (IL) [13; 14].

Система комплемента является частью врожденного иммунитета и представляет собой систему с более чем 50 растворимыми и мембраносвязанными белками, включая рецепторы и регуляторные белки, которые действуют совместно, чтобы обеспечить соответствующую защиту хозяина и иммунный надзор [13; 15]. Она может быть активирована тремя путями: классическим, альтернативным и лектиновым.

После активации какого-либо пути комплемента образуются активные ферментативные комплексы (конвертазы С3 и С5) и мембранный атакующий комлекс (MAК), который внедряется в мембрану-мишень, приводя к лизису клеток. Кроме того, комплемент индуцирует другие важные функции иммунного ответа, включая опсонизацию и фагоцитоз клеток-мишеней/патогенов, хемотаксис и активацию лейкоцитов, лизис бактерий и клеток, а также удаление апоптотических клеток и иммунных комплексов из тканей [16]. Следовательно, эта система должна иметь тонкий баланс между активацией и регулированием, так как чрезмерная активность системы комплемента потенциально опасна и может приводить к развитию иммунных и воспалительных заболеваний [17; 18].

Цель данного обзора – систематизировать накопленный опыт научных исследований в поиске новых неинвазивных маркеров системы комплемента для возможности ранней диагностики эндометриоза. Представлен обзор статей по ключевым словам: наружный генитальный эндометриоз, компоненты системы комплемента. При поиске статей использовались ресурсы Pubmed, ResearchGate, Elibrary, Medline Complete и eBook Clinical Collection. Повторяющиеся источники были исключены. Преимущественно рассматривались работы за период 2017–2022 г., но также использовались отдельные, более ранние источники, если они имели диагностическую ценность.

ЭМ – это хроническое воспалительное заболевание, часто с несвоевременной диагностикой из-за отсутствия соответствующих дополнительных обследований и биомаркеров, которые могут указывать на наличие заболевания [2]. Воспаление является ключевым процессом в патогенезе ЭМ. Давно известно, что клеточный иммунитет активизируется при ЭМ, но исследования, касающиеся гуморального ответа, встречаются нечасто [19]. Различные пути активации комплемента могут меняться при развитии ЭМ и часто связаны с ранними стадиями заболевания [20].

Активация системы комплемента тщательно контролируется на каждой стадии как активаторами, так и ингибиторами. Одним из таких средств контроля является ингибитор C1 (C1-INH). Это циркулирующий белок, регулирующий систему комплемента, который может инактивировать C1r, C1s, MASP-1 и MASP-2, тем самым предотвращая или ограничивая активацию комплемента как по классическому, так и по лептиновому пути [21]. Уровни С1 и ингибитора C1-эстеразы (С1-INH) в перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ сравнивали с таковыми у пациентов без ЭМ, а также у пациентов с ранней (I и II по AFS) и распространенной (III и IV по AFS) стадиями ЭМ. Было показано, что у женщин с ЭМ наблюдалось значительное увеличение уровней С1 и С1-INH по сравнению с таковыми у женщин без ЭМ. Наблюдалась более высокая концентрация C1q и 

C1-INH в перитонеальной жидкости у женщин с ранней стадией ЭМ, по сравнению с распространенными формами. Эти результаты свидетельствуют, что комплекс иммуноглобулинов и эктопических клеток эндометрия инициирует классический путь развития эндометриоза, особенно на ранних стадиях заболевания [22]. Кроме того, наблюдалась повышенная экспрессия генов C1Q, C1Q, C1R и C1 у женщин с ЭМ, по сравнению со здоровыми женщинами [23].

C3-компонент системы комплемента является наиболее изученным белком комплемента при эндометриозе. Первая опубликованная статья, в которой исследовались белки комплемента у женщин с ЭМ, датируется 1980 г. Было показано, что С3 присутствует в эндометрии большинства женщин с ЭМ, но отсутствует в эндометрии женщин без ЭМ [24].

Самое последнее исследование показало, что уровни С3 в сыворотке крови были значительно выше у пациентов с ЭМ, чем в контрольной группе. Кроме того, ткань эндометрия пациенток с минимальной ЭМ производит значительно большее количество С3, чем у пациентов без ЭМ или с тяжелой ЭМ [25]. Сравнение сывороточных уровней iC3b и C3c и содержания их в перитонеальной жидкости показало, что у пациентов с ЭМ уровни C3b как в перитонеальной жидкости, так и в сыворотке крови были выше, чем у здоровых. Однако для iC3b наблюдалась противоположная тенденция: уровень этого белка был ниже в перитонеальной жидкости и сыворотке крови женщин с ЭМ, чем у женщин без ЭМ. Кроме того, уровень iC3b у женщин на ранней стадии ЭМ был выше, по сравнению с таковым у женщин с прогрессирующим ЭМ в обеих биологических жидкостях [26]. На метаболизм эутопического эндометрия влияет эктопический эндометрий. К. Ahn et al. в своем исследовании предположили, что экспрессия гена C3 повышена в эктопических тканях, по сравнению с эутопическим эндометрием [23].

Signorile и Baldi в 2015 г. предложили C3 в качестве потенциального биомаркера ЭМ. Они также пришли к выводу, что оценка С3 с помощью сывороточного альбумина и Zn-альфа-2-гликопротеина может помочь в раннем выявлении пациентов с ЭМ [27].

Следовательно, С3 и компоненты его расщепления могут быть потенциальными биомаркерами ЭМ. Кроме того, C3b может быть изучен в качестве биомаркера и возможного целевого препарата для специфического лечения воспаления при ЭМ.

Еще одним из наиболее исследуемых компонентов системы комплемента является С4-компонент. Взаимосвязь между C4 и ЭM противоречива. Kabut et al. сообщили, что уровни C4 были выше в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у женщин с ЭМ, чем у женщин без ЭМ. Кроме того, они обнаружили более высокий уровень С4 у женщин с распространенной стадией ЭМ [26].

С другой стороны, Steele et al. [28], Matalliotakis et al. [29] и Meek et al. [30] не обнаружили статистической разницы между уровнями С4 в сыворотке крови у женщин с ЭМ и без него. Но нужно отметить, что эти три исследования включали небольшое число случаев.

Оценка уровня экспрессии C4a в перитонеальной жидкости женщин с ЭМ брюшины и яичников и без ЭМ показала, что у женщин с ЭМ брюшины и яичников наблюдается пониженная регуляция C4a [31]. Еще одно исследование выявило, что уровни экспрессии гена C4A/B были выше в эктопических тканях, чем в эутопическом эндометрии [23].

Мембрано-атакующий комплекс MAК – sC5b-9 – это структура, образованная на поверхности патогенных клеток в результате активации одного из путей системы комплемента и являющаяся одним из эффекторных белков иммунной системы. Есть только два исследования, в которых измерялся уровень МАК у пациентов с ЭМ. Kabut et al. показали, что уровни sC5b-9 были выше в перитонеальной жидкости и сыворотке крови женщин с ЭМ, чем в контрольной группе. Повышенная концентрация sC5b-9 наблюдалась у женщин с распространенной стадией ЭМ. Это исследование также показало, что концентрация МАК в перитонеальной жидкости была ниже, чем в сыворотке крови [26].

Riley et al. сравнили концентрацию sC5b-9 в перитонеальной жидкости у женщин с ЭМ и без него. Они не обнаружили разницы в его концентрации между исследуемой и контрольной группами [32].

Интересно, что Аслан et al. исследовали экспрессию 84 генов иммунного ответа у пациентов с ЭМ. Они обнаружили значительное увеличение экспрессии 23 генов и значительное снижение экспрессии двух генов в группе с ЭМ по сравнению с соответствующими данными контрольной группы. Среди сверхэкспрессированных генов экспрессия гена C5 была значительно повышена [33].

Лектин, связывающий маннозу (mannose-binding lectin – MBL), является растворимым компонентом иммунной системы. Структурно MBL представляет собой коллектин, состоящий из тройной спиральной коллагеновой области и лектиновой области, которая распознает углеводные фрагменты. Лектин, связывающий маннозу, активирует комплемент, вызывает комплементнезависимую опсонизацию и фагоцитоз, модулирует воспаление и связывается с апоптотическими клетками для усиления их клиренса. Kavoussi et al. сравнили концентрацию MBL в перитонеальной жидкости женщин с ЭМ и без такового и не обнаружили статистической разницы [34]. Напротив, Sikora et al. продемонстрировали более высокую концентрацию MBL в перитонеальной жидкости у женщин с ЭМ, чем у женщин без такового. Они также обнаружили более высокую концентрацию на ранней стадии ЭМ (стадии I и II AFS), чем на распространенной стадии (III и IV AFS) [22]. Kruse et al. исследовали связь между ЭМ и низкими уровнями MBL и не обнаружили статистической разницы [35].

При исследовании генов других белков комплемента наблюдалась повышенная экспрессия генов компонентов комплемента C2, C5, C6, C8A, фактора В системы комплемента (Complement factor B – CFB), фактора H системы комплемента (Complement factor H – CFH) и фактора I системы комплемента (Complement factor I – CFI) в эктопических тканях, по сравнению с эутопическим эндометрием, тогда как экспрессия гена C4 связывающего протеина альфа (Binding Protein Alpha – C4BPА) была снижена [23]. Кроме того, при сравнении паттернов экспрессии генов у женщин с ЭМ с теми, у кого не было ЭМ, было показано, что CFB, CFD и CFH сверхэкспрессируются, тогда как манноза-связывающая лектиновая протеаза (Mannan-binding lectin serine protease 1 – MASP-1) подавляется [36; 37].

Выводы

Таким образом, существуют исследования, которые показывают, что ЭМ обладает важными иммунологическими факторами и что система комплемента оказывает большое воздействие на течение данного заболевания. Доказано, что врожденная иммунная система участвует в патофизиологии ЭМ. Мы считаем, что определение уровня компонентов системы комплемента может быть перспективным для неинвазивной диагностики ЭМ и определения степени его тяжести. Тем не менее на сегодняшний день этих исследований крайне мало, и некоторые из них противоречивы, а определение компонентов системы комплемента при эндометриозе не включено в клинические рекомендации.

About the authors

Anna V. Chizhova

State Clinical Hospital № 14

Email: AnnaBobina17@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5693-0264

postgraduate student, Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Yekaterinburg

Yana A. Mangileva

State Clinical Hospital № 14

Email: yanaamangileva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3413-1685

postgraduate student, Department of Obstetrics and Gynecology, obstetrician-gynecologist

Russian Federation, Yekaterinburg

Elena V. Kudryavtseva

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: elenavladpopova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2797-1926
SPIN-code: 7232-3743

MD, PhD, Associate Professor, Associate Professor of Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, 3, Repina st., 620028, Yekaterinburg

References

Supplementary files