RESULTS OF STUDYING ISOSORBIDE MONOTITRATE PHARMACODYNAMICS IN PATIENTS WITH FUNCTIONAL CLASS 1 AND 2 STABLE ANGINA BY HEART RATE VARIABILITY ANALYSIS


Cite item

Abstract

Aim. To study the effect of isosorbide monotitrate (ISMN) on heart rate variability (HRV) in patients with functional class 1 and 2 (FC) stable angina (SA). Materials and methods. Eighty five male patients with FC 1 and 2 SA at the age of 53,1±5,56 years old were examined. The control group included 42 healthy men. All the examined subjects underwent rhythmocardiographic investigation ( RCI ). HRV in 1 and 2 FC SA was assessed before and 1 hour after taking ISMN in the dose of 20 mg. Results. In the group of 1 and 2 FC SA patients, there was observed dysregulation of sinoatrial node manifested by 2,5 fold decrease in total HRV at the expense of fall in humoral-metaboic amplitude ( l ) on average by 1,5 times, sympathetic ( m ) – 2,5 times, parasympathetic ( s ) – 3–4,5 times, shift of vegetative regulation to the side of humoral-metabolic one with decreased parasympathetic one, reduced manifestation of reaction to stimulus. After taking ISM, total HRV increase at the expense of growth of σl, σm amplitude with decreased σs, shift of vegetative regulation pattern to the side of humoral-metabolic effect, sympathetic effect with reduced protective parasympathetic peripheral regulation link was registered. At the same time, under ISMN effect, reaction to stimulus in Valsalva test significantly increased from 17,056±8,609 to 25,411±12,681%, in active orthostatic test – from –20,733±9,508 to –23,522 9,886%, in stress – ( PWC 120) rehabilitation time after stimulus effect decreased from 45,177±10,732 to 42,198±6,251 that is beneficial from positions of HRV. Conclusion. Thus, taking into account peripheric vegetative dysregulations arising with ISMN, it is rational to use RCG-investigation for choosing and monitoring the conducted therapy with organic nitrates, in particular ISMN.

Full Text

Среди различных заболеваний сердечно-сосудистой системы ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое «почетное печальное» место. Актуальность проблемы ИБС обусловлена тем, что данное заболевание весьма широко распространено и является основной причиной смертности, а также хронической сердечной недостаточности (ХСН). ИБС – многофакторное заболевание, а сложность его диагностики на ранних стадиях развития общеизвестна. Одним из наиболее частых проявлений ИБС является стабильная стенокардия. Ее распространенность в значительной степени зависит от возраста и пола. Она наблюдается у 2–5% мужчин и 0,5–1% женщин в возрасте 45–54 лет, у 11–20% мужчин и 10–14% женщин в возрасте 65–74 лет. У 20% пациентов приступы стенокардии предшествовали развитию инфаркта миокарда (ИМ). В России почти 10 млн лиц трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стенокардию [5]. При данном заболевании используются основные группы антиангинальных препаратов – b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и органические нитраты. По данным российской части исследования ATP Survay, 63% пациентов со стенокардией переносят более пяти приступов в неделю, а доля тех, кто испытывает 10–20 приступов, составляет 25,14% [8, 9]. Следует помнить, что именно ишемические приступы являются главной причиной снижения качества жизни пациента, страдающего стенокардией. При этом заболевании снижена вариабельность сердечного ритма (ВСР), уменьшена доля периферической парасимпатической регуляции сердечного ритма [7]. Стоит отметить, что недостаточно изучено воздействие органических нитратов, в частности изосорбида мононитрата (ИСМН), на ВСР, что и определяет актуальность проводимого исследования. Целью работы явилось изучение воздействия ИСМН на ВСР у пациентов со стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов. Материалы и методы исследования Обследовано 85 пациентов со стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов в возрасте 53,1±5,66 г. Критерии включения в основную группу наблюдения: наличие признаков стабильной стенокардии согласно национальным рекомендациям всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. [3], возраст 40–65 лет, мужской пол, информированное согласие пациента на участие в исследовании (протокол этического комитета № 9 от 11.09.2006 г.). Группу контроля составили 42 человека (средний возраст – 52,0 ± 3,34 г.), у которых при проведении профессиональных осмотров не было выявлено отклонений в состоянии здоровья. Критерии исключения для основной группы наблюдения: абсолютные и относительные противопоказания к назначению органических нитратов; сопутствующая патология, способная исказить результаты исследований; аллергия в анамнезе на продукты и любые лекарственные средства; анемия (Hb<100 г/л); острые и хронические инфекции; застойная сердечная недостаточность; сахарный диабет; наличие артериальной гипертензии; алкоголизм; лекарственная зависимость; сопутствующее снижение функции почек; заболевания костного мозга, печени, центральной нервной системы; женский пол. Всем больным проводились электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ (ХМ) и ЭКГ с велоэргометрией (ВЭМ), допплер-эхокардиографическое исследование сердца (ДЭхоКГ). ДЭхоКГ выполнялось на ультразвуковом аппарате Sonoline L40 фирмы Simens (Германия) с определением структурно-геометрических параметров миокарда и систолической функции левого желудочка, ХМ на аппаратно-программном комплексе Holter Win P-W700. Помимо стандартных методов использовался метод ритмокардиографии (РКГ) высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» (Т. Ф. Миронова, В. А. Миронов, г. Челябинск, регистрационное удостоверение № ФС 02262005/2447.06) с временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца. Регистрация и анализ производились в записях по 300 интервалов RR с точностью в 1000 Гц (до 1,0 мс). Одновременно с построением РКГ на мониторе в реальном текущем времени регистрировалась ЭКГ. Основу метода составляет оценка периферической вегетативной регуляции в синоатриальном водителе ритма и степени влияния на нее гуморально-метаболического фактора. Частотный анализ был непараметрическим, с быстрым преобразованием Фурье. Использовались стандарты российских рекомендаций [7]. ВСР исследовалась исходно лёжа (Ph), а также в четырех стимуляционных пробах: Vm – Вальсальвы–Бюркера с парасимпатической стимуляцией; рА – проба Ашнера, направленная на гуморально-метаболическую регуляцию; Аор – активная ортостатическая проба, направленной на симпатическую стимуляцию; PWC120 – проба с физической нагрузкой, дозированной по частоте сердечных сокращений (ЧСС) 120 в минуту, синхронно с ЭКГ в реальном текущем времени. Проводилась регистрация РКГ до и через 1 ч после приема 20 мг изосорбида мононитрата (ИСМН) – моносана. Исследование проходило утром до выполнения прочих назначений. Определялись следующие показатели: RR – средняя величина межсистолических интервалов; SDNN – общая дисперсия волновой структуры сердечного ритма; ARA – величина дыхательной аритмии; sl – среднеквадратичное отклонение гуморально-метаболических колебаний ВСР; sm – среднеквадратичное отклонение симпатических колебаний ВСР; ss – среднеквадратичное отклонение парасимпатических колебаний ВСР. Для оценки соотношения регулирующих факторов с учётом акцентированного антагонизма в синусном узле определялись спектральные доли гуморально-метаболического влияния VLF%, симпатического LF% и парасимпатического HF% [6, 7]. Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы прикладной статистики StatPlus 2009. Была выполнена проверка на нормальность распределения по критериям Колмогорова–Смирнова, Лиллифорса, Шапиро–Уилка, асимметрии Д'Агостино. Использовался параметрический двухвыборочный Т-тест с разными дисперсиями (гетероскедастический) для независимых выборок – при сравнении больных основной и контрольной групп, а также парный двухвыборочный Т-тест для зависимых выборок – одной и той же группы пациентов до и после приема нитропрепарата. Результаты и их обсуждение В табл. 1 представлена сравнительная характеристика показателей ВСР пациентов основной и контрольной групп. Учитывая нормальность распределения и независимость выборок, использовался двухвыборочный Т-тест с разными дисперсиями (гетероскедастический). У пациентов со стенокардией 1-го и 2-го функционального класса в сравнении с контрольной группой отмечалось снижение межсистолических промежутков (RR) достоверно во всех пробах, значительное, почти в 2,5 раза, уменьшение общей ВСР во всех периодах за счет уменьшения амплитуды всех волн вегетативной регуляции: гуморально-метаболической (sl) в среднем в 1,5 раза, симпатической (sm) в 2,5 раза, парасимпатической (ss) – в 4–4,5 раза (в Аор – в 3). Более чем в 2 раза (в Аор – в 1,5) выросла доля гуморально-метаболического влияния в изучаемой группе по сравнению с контрольной. Симпатическая спектральная характеристика (LF%) не претерпела значимых сдвигов в Ph, Vm, pA, достоверно в 1,5 раза уменьшилась в Аор и увеличилась в PWC120. Почти в 3 раза (в Аор – в 2) произошел спад парасимпатической спектральной характеристики (HF%) у больных основной группы по сравнению с контрольной. Также у данной категории пациентов в 1,5 раза понизилась выраженность реакции на стимул. Достоверно удлинилось время достижения максимальной реакции на стимул по сравнению с контрольной группой в Аор, в то же время в PWC120 регистрировалась тенденция к увеличению этого показателя. Статистически значимо увеличилось время восстановления после действия стимула (tr) в Аор. В целом по сравнению с контрольной группой больных стенокардией 1-го и 2-го функционального класса наблюдалась дисрегуляция САУ, проявлявшаяся в виде снижения SDNN, сдвига вегетативной регуляции в сторону гуморально-метаболической при снижении парасимпатической, снижении выраженности реакции на стимул. Под влиянием ИСМН у пациентов со стенокардией (табл. 2) отмечалось укорочение межсистолических интервалов (RR) во всех пробах, статистически значимо в Ph (p<0,05) и Аор (p<0,01), увеличение SDNN в Vm и PWC120 за счет роста sl, sm в этих пробах при снижении ss во всех периодах (достоверно в Ph, Aop), в то же время в Ph sl, sm не изменились. В рА и Аор регистрировалось понижение амплитуды гуморально-метаболических и парасимпатических волн при повышении симпатических. Достоверно возросла доля гуморально-метаболических волн (VLF%) в Ph, симпатических (LF%) в Vm, pA, PWC120 при статистически значимом уменьшении парасимпатических во всех периодах. Повысилась реакция на стимул во всех пробах, в то же время удлинилось время достижения максимальной реакции в рА и Аор при уменьшении данного показателя в Vm и PWC120, время восстановления после действия стимула повысилось во всех пробах, кроме PWC120. Положительные моменты после принятия ИСМН – повышение SDNN в Vm, PWC120, повышение реакции на стимул во всех пробах, ускорение максимальной реакции на стимулы в Vm и PWC120, восстановления на стимул в PWC120. Отрицательные стороны: снижение парасимпатических флуктуаций во всех Таблица 1 Результаты сравнения ВСР у больных со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов (n1=85 – верхняя строка) и у обследованных из контрольной группы (n2=41 – нижняя строка) (М±s) Показатель ВСР Исходные данные в покое Рh Проба Вальсальвы– Бюркера Vm Проба Ашнера pA Активная ортостатическая проба Аор Проба с субмаксимальной физической нагрузкой PWC120 Средняя величина межсистолических интервалов RR, с 0,866±0,142 0,987±0,162 Т=3,021** 0,866±0,138 0,95±0,139 Т=2,275* 0,87±0,138 1,002±0,138 Т=3,739*** 0,73±0,099 0,737±0,119 Т=0,248 0,88±0,177 0,994±0,169 Т=2,45* Стандартная дисперсия всех волн ВСР SDNN, с 0,024±0,011 0,058±0,018 Т=9,091**** 0,022±0,009 0,058±0,019 Т=8,975**** 0,024±0,009 0,054±0,019 Т=8,315**** 0,02±0,008 0,038±0,013 Т=7,235**** 0,023±0,009 0,062±0,019 Т=10,591**** Величина дыхательной аритмии ARA, с 0,026±0,013 0,094±0,036 Т=10,248**** 0,022±0,01 0,094±0,037 Т=10,004**** 0,022±0,008 0,084±0,036 Т=10,182**** 0,016±0,006 0,044±0,018 Т=8,669**** 0,027±0,013 0,104±0,038 Т=11,087**** Среднеквадратичное отклонение гуморальных волн ВСР sl 0,018±0,008 0,028±0,01 Т=3,945*** 0,017±0,008 0,027±0,013 Т=3,559*** 0,019±0,008 0,028±0,011 Т=3,652*** 0,015±0,007 0,023±0,009 Т=3,936*** 0,016±0,007 0,029±0,013 Т=4,67**** Среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР sm 0,01±0,005 0,025±0,01 Т=7,556**** 0,01±0,004 0,026±0,009 Т=9,13**** 0,01±0,004 0,025±0,008 Т=10,009**** 0,009±0,003 0,024±0,01 Т=7,936**** 0,011±0,004 0,024±0,012 Т=5,718**** Среднеквадратичное отклонение парасимпатических волн ВСР ss 0,01±0,005 0,042±0,016 Т=10,60**** 0,009±0,004 0,041±0,017 Т=9,818**** 0,009±0,004 0,036±0,017 Т=10,013**** 0,006±0,003 0,015±0,007 Т=6,84**** 0,01±0,004 0,046±0,018 Т=11,39**** Доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР VLF% 58,314±15,394 25,95±10,296 Т=8,674**** 58,582±17,01 23,903±12,985 Т=8,58**** 64,239±12,152 28,155±9,605 Т=12,673**** 60,031±16,627 40,576±17,276 Т=4,525**** 50,144±16,279 26,589±14,778 Т=5,167**** Доля низкочастотных симпатических волн ВСР LF% 21,819±10,442 21,7±10,425 Т=0,033 23,563±15,499 23,887±11,675 Т=0,088 20,658±10,35 25,45±12,004 Т=1,646 30,362±12,232 42,674±18,148 Т=2,935** 26,844±12,922 16,583±9,48 Т=2,874** Доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР HF% 19,862±9,258 52,298±17,008 Т=8,063**** 17,878±7,426 52,213±17,875 Т=8,253**** 15,069±5,710 46,392±15,139 Т=9,83**** 9,612±4,798 16,766±8,523 Т=3,292** 23,017±10,824 56,856±21,193 Т=7,23**** Величина максимальной реакции на стимул DRR, % – 12,096±6,087 16,776±8,932 Т=1,998* 10,715±5,2 16,105±9,063 Т=1,996* –21,758±8,816 –33,819±9,317 Т=5,222**** –17,309±8,439 –28,909±14,286 Т=3,708*** Абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки tAB, с – 4,8±2,114 6,658±4,062 Т=1,7 8,228±3,234 9,028±5,026 Т=0,806 17,94±8,505 13,507±6,083 Т=2,162* 30,399±13,061 29,803±12,699 Т=0,171 Абсолютное время восстановления после действия стимула tr, с – 9,162±4,514 12,372±9,855 Т=1,83 13,776±6,928 23,993±16,208 Т=2,873** 24,465±10,692 10,835±7,346 Т=3,897*** 52,424±22,84 66,806±26,526 Т=1,615 П р и м е ч а н и е : * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001; **** – p<0,0001. Таблица 2 Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики ИСМН (разовая доза 20 мг) в парном клинико-фармакологическом тесте в показателях статистического и спектрального анализа ВСР у больных со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов (М±s) Показатель Исходные данные в покое Ph Проба Вальсальвы– Бюркера Vm Проба Ашнера pA Активная ортостатическая проба Аор Проба с субмаксимальной физической нагрузкой PWC120 Средняя величина межсистолических интервалов RR, с 0,858±0,113 0,812±0,123 Т=2,691* 0,862±0,116 0,817±0,122 Т=1,948 0,875±0,111 0,845±0,14 Т=1,383 0,724±0,094 0,658±0,062 Т=3,393** 0,858±0,11 0,834±0,159 Т=1,3 Стандартная дисперсия всех волн ВСР SDNN, с 0,02±0,007 0,019±0,009 Т=0,701 0,02±0,007 0,023±0,01 Т=0,62 0,019±0,008 0,018±0,008 Т=0,833 0,02±0,008 0,019±0,009 Т=0,769 0,019±0,007 0,021±0,006 Т=2,0* Величина дыхательной аритмии ARA, с 0,024±0,008 0,02±0,009 Т=2,264* 0,02±0,008 0,021±0,011 Т=0,206 0,021±0,006 0,022±0,015 Т=0,118 0,02±0,01 0,021±0,01 Т=0,466 0,022±0,01 0,021±0,011 Т=0,643 Среднеквадратичное отклонение гуморальных волн ВСР σl 0,017±0,005 0,017±0,007 Т=0,547 0,016±0,005 0,017±0,008 Т=0,348 0,018±0,007 0,015±0,007 Т=1,242 0,016±0,008 0,015±0,006 Т=0,338 0,014±0,005 0,015±0,004 Т=1,19 Среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР σm 0,01±0,004 0,01±0,006 Т=0,001 0,01±0,004 0,012±0,007 Т=1,453 0,009±0,004 0,011±0,007 Т=1,006 0,013±0,009 0,014±0,007 Т=0,733 0,009±0,004 0,011±0,005 Т=1,557 Среднеквадратичное отклонение парасимпатических волн ВСР σs 0,009±0,004 0,007±0,003 Т=3,367** 0,008±0,003 0,007±0,004 Т=1,204 0,008±0,003 0,007±0,004 Т=0,779 0,005±0,002 0,004±0,002 Т=2,873* 0,009±0,004 0,009±0,005 Т=0,589 Доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР VLF% 59,811±7,81 63,3±10,141 Т=2,518* 61,444±11,582 60,167±13,452 Т=0,462 64,533±10,361 60,756±14,931 Т=0,806 58,378±24,071 60,456±21,032 Т=0,427 54,98±14,06 56,767±17,979 Т=0,404 Доля низкочастотных симпатических волн ВСР LF% 21,989±5,14 23,77±11,44 Т=0,551 22,658±10,368 27,956±12,862 Т=2,94* 18,189±8,29 27,044±14,377 Т=2,596* 34,833±17,238 35,389±18,685 Т=0,133 20,167±7,043 26,043±10,499 Т=3,656** Доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР HF% 18,222±8,89 12,9±7,447 Т=2,01* 15,878±3,862 11,922±6,617 Т=2,628* 17,267±9,311 12,211±5,363 Т=2,227* 6,789±3,352 4,156±3,141 Т=4,932**** 24,867±11,166 17,167±10,587 Т=2,126* Величина максимальной реакции на стимул DRR, % – 17,056±8,609 25,411±12,681 Т=2,665* 10,322±5,394 13,122±8,18 Т=0,597 –20,733±9,508 –23,522±9,886 Т=2,341* –24,0±10,142 –23,05±6,01 Т=1,965* Абсолютное время восстановления после действия стимула tr, с – 7,379±1,991 8,874±3,214 Т=2,464* 14,306±7,816 16,938±8,617 Т=1,103 34,574±17,391 34,823±18,537 Т=1,377 45,177±10,732 42,198±6,251 Т=2,627* П р и м е ч а н и е : * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001; **** – p<0,0001. пробах, кроме PWC120, рост гуморально-метаболической регуляции в Ph и PWC120, падение доли парасимпатического влияния во всех пробах, удлинение периода достижения максимальной реакции на стимул в рА и Аор. Согласно литературным данным отношение к органическим нитратам неоднозначно. При применении нитратов уменьшаются частота и тяжесть приступов стенокардии, однако назначение длительно действующих нитратов после перенесенного ИМ не приводит к улучшению прогноза. При развитии толерантности к нитратам ухудшается контроль за приступами стенокардии [2]. Показаниями к назначению нитратов являются: купирование приступов стенокардии, профилактика ее приступов, в том числе после перенесенного ИМ, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и/или диуретиками). Необходимо отметить, что нитраты у больных ИБС, в отличие от бета-блокаторов и антагонистов кальциевых каналов, не обладают никаким другим действием, кроме антиангинального, поэтому их назначают исключительно при наличии у больного ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления. В исследованиях, посвященных сравнению ИСМН с изосорбидом динитратом, было показано, что ИСМН лучше влияет на такие показатели качества жизни, как подвижность, уменьшение психических расстройств и удовлетворение жизнью [1]. У пациентов с 1-м и 2-м функциональным классом стенокардии пролонгированные нитраты применяются только перед предстоящими физическими нагрузками. Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено. Выживаемость больных может быть оценена только в широкомасштабных проспективных исследованиях. Длительные многоцентровые исследования нитратов при вторичной профилактике ИБС у больных с хронической стенокардией для предупреждения приступов и безболевых эпизодов ишемии миокарда, ИМ и коронарной смерти не проводились. Возможно, это связано с трудностями длительного, непрерывного приема препаратов из-за развития толерантности и синдрома отмены. У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности. Согласно последним рекомендациям ВНОК [3] больным ИБС со стенокардией назначают комплексное лечение, включающее: бета-блокаторы, антитромботическую терапию, ингибиторы АПФ, пролонгированные нитраты, гиполипидемические средства (статины). При таком лечении, направленном на снижение риска смерти больных ИБС с атеросклерозом, «вычленить» роль нитратов довольно трудно [4]. Согласно данным нашего исследования воздействие ИСМН на ВСР было неоднозначным: при повышении общей ВСР, тенденции к уменьшению выраженности гуморально-метаболической регуляции в Vm и рА, усилении выраженности реакции на стимул в пробах Вальсальвы, Ашнера, активной ортостатической, укорочении времени восстановления после действия стимула в пробе с физической нагрузкой, что является благоприятными признаками с позиций вариабельности сердечного ритма, были и негативные моменты, в частности, повышение гуморально-метаболического влияния в фоновой пробе, активной ортостатической, PWC120, рост симпатического паттерна регуляции во всех пробах при снижении парасимпатического. С учетом этого при принятии решения о необходимости назначения органических нитратов, в частности ИСМН, помимо общепринятых клинико-инструментальных методов желательно использовать РКГ-исследование. Выводы 1. Под воздействием изосорбида мононитрата у пациентов со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов отмечаются некоторые положительные сдвиги в периферической вегетативной регуляции: увеличение общей ВСР, снижение доли гуморально-метаболического влияния и усиление выраженности реакции на стимул в ряде проб, уменьшение времени восстановления после действия стимула в пробе с физической нагрузкой. 2. Также регистрируются вегетативные дисрегуляции под влиянием ИСМН: сдвиг вегетативного паттерна регуляции в сторону симпатического и гуморально-метаболического влияния при снижении протективного парасимпатического воздействия. 3. Ритмокардиографическое исследование помогает осуществить подбор терапии органическими нитратами у пациентов со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов.
×

About the authors

E A Safronova

References

  1. Беленков Ю. Н., Чазова И. Е., Ратова А. Г., Дмитриев В. В., Лебедева Н. А., Павлов В. Э., Бишеле Н. А., Демура С. А. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология 2003; 9: 4–7.
  2. Буза В. В., Карпов Ю. А. Чрескожные коронарные вмешательства у больных стабильной ИБС – 2012. Русский медицинский журнал 2012; 25: 1270–1274.
  3. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7 (6): Приложение 4.
  4. Лупанов В. П. Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердца. Трудный пациент 2011; 7: 18–24.
  5. Маколкин В. И. Значение статинов в практике лечения ишемической болезни сердца. Русский медицинский журнал 2012; 3: 92–95.
  6. Малик М., Биггер Д. Т., Камм А. Д., Клейгер Р. Э., Маллиани А., Мосс А. Д., Шварц П. Д. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования / Рабочая группа Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии. СПб.: Ин-т кардиологической техники 2001; 64.
  7. Миронова Т. Ф., Миронов В. А. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца. Челябинск: Рекпол 2008; 173.
  8. Оганов Р. Г., Лепахин Б. К., Фитилев С. Б., Левин А. М., Титарова Ю. Ю., Сычев Е. Н. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология; 5: 9–15.
  9. Eastaugh J. L., Calvert M. J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam. Pract. 2005; 22 (1): 43–50.

Copyright (c) 2013 Safronova E.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies