Cervical intraepithelial neoplasia: the current state of the problem in Yekaterinburg

Full Text

Введение

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) представляют собой атипическую трансформацию плоскоклеточного эпителия без инвазии в строму и являются предикторами рака шейки матки (РШМ). По данным литературы, у женщин репродуктивного возраста CIN занимают от 10,7 до 38,8 % в структуре гинекологических заболеваний. Кроме того, ряд исследований показывает, что резко выраженная дисплазия шейки матки в 0,2–0,4 % случаев в течение года прогрессирует с развитием карцином [1]. РШМ является четвертым наиболее распространенным раком у женщин во всем мире с оценкой заболеваемости 569 847 случаев и 311 365 смертей согласно последнему отчету Globocan [2]. В Российской Федерации по состоянию на 2018 г. РШМ занимает 5-е место в структуре онкопатологии [1].

Ведущая роль в патогенезе развития CIN и РШМ принадлежит вирусу папилломы человека (ВПЧ). В течение жизни ВПЧ инфицируются более 80 % сексуально активных мужчин и женщин. Несмотря на это, большинство инфекций, вызванных ВПЧ шейки матки, проходят спонтанно; тем не менее у меньшей части женщин вирус сохраняется и прогрессирует до дисплазии шейки матки и рака. Известными факторам риска развития CIN являются: раннее начало половой жизни, большое количество половых партнеров, длительное использование комбинированных оральных контрацептивов, курение, наличие микст-инфекций, ассоциированных с вирусом простого герпеса второго типа или вирусом иммунодефицита человека, а также другими инфекциями, передающимися половым путем, бактериальный вагиноз, дисплазия вульвы и заднего прохода в анамнезе [3].

В зависимости от степени поражения тканей CIN можно классифицировать как CIN I (низкодифференцированная неоплазия), CIN II и CIN III (наиболее тяжелая форма). Хотя CIN I может регрессировать, она также может прогрессировать до дисплазии высокой степени и, что еще хуже, до РШМ [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 99 % внутриэпителиальных поражений высокой степени тяжести и инвазивных форм РШМ могут быть обнаружены на ранней стадии с помощью хорошо организованных программ скрининга [4]. ВОЗ одобрил три основных метода: вирусологический, цитологический и визуальный [5]. Цитология шейки матки является предпочтительным методом скрининга РШМ и его предшественников во многих странах, так как является дешевым и доступным тестом. Несмотря на свою высокую специфичность, он обладает низкой чувствительностью. Ложноотрицательные результаты могут быть вызваны неадекватными сбором и фиксацией материала [4]. Двойное окрашивание p16 и Ki67 помогает идентифицировать действительно злокачественные клетки. По сравнению с тестированием на ВПЧ или однократным окрашиванием p16 чувствительность двойного окрашивания при обнаружении CIN II и выше значительно повышается при сохранении той же специфичности. Женщины с ВПЧ+/р16+ были подвержены высокому риску развития CIN III+ после трех лет персистирующей инфекции. Данные крупного итальянского скринингового исследования предполагали немедленное направление на кольпоскопию женщин с ВПЧ 16/18+ в сочетании с двойным окрашиванием положительных тестов p16 и Ki67. Это может снизить частоту ложноположительных результатов тестирования на ВПЧ и позволить эффективно выявлять пациенток с ВПЧ, которым требуется оперативное лечение с целью предотвращения РШМ.

Персистирующая инфекция может привести к интеграции генома ВПЧ в хромосому хозяина, вызывая прекращение нормального жизненного цикла вируса и сверхэкспрессию онкопротеинов Е6 и Е7 путем метилирования сайтов CpG 5'-C-фосфата-G-3'. Интеграция ВПЧ часто происходит на ранней стадии CIN. Тестирование мРНК E6/E7 на основе ПЦР не только обеспечивает количественную оценку вирусной нагрузки, но и указывает на ее транскрипционную активность, что означает, что тестирование мРНК E6/E7 имеет прогностическую ценность. Это биомаркер значительной дисплазии и РШМ [5]. В 2012 г. Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP) опубликовало руководство по проведению скрининговых тестов на РШМ и предвестники рака, в котором была введена новая концепция: использование риска прогрессирования рака у пациентки и шансов на выздоровление от ВПЧ в зависимости от возраста и подтипа ВПЧ (ВПЧ-16, ВПЧ-18 и другие штаммы ВПЧ высокого риска) для принятия клинических решений при направлении на кольпоскопию и планировании последующего наблюдения. Эти рекомендации были обобщены в алгоритмах, которые начинались с результатов цитологии. В апреле 2020 г. ASCCP опубликовал руководство 2019 г. по проведению скрининговых тестов на РШМ и предвестники рака, которые требуют полного перехода к принятию решений, основанных на оценке риска, и ориентированные на растущее число доказательств того, что персистирующая ВПЧ-инфекция является ведущей причиной риска развития РШМ. Кольпоскопия теперь рекомендуется при «любой комбинации анамнеза и текущих результатов тестов, дающих 4 % или более вероятность обнаружения CIN III или хуже».

Биопсия должна быть нацелена на любое поражение, имеющееся на шейке матки, например, 2–4 прицельные биопсии (т.е. биопсии ткани с аномальным внешним видом или ацетобелым эпителием) в пределах плоскоклеточно-железистого перехода улучшают обнаружение CIN II или других. Прицельные биопсии в 8–12 раз чаще выявляют CIN III и более тяжелые поражения, чем случайные биопсии. Если во время кольпоскопии нет поражений и видимой плоскоклеточной метаплазии, следует рассмотреть случайную биопсию или биоптаты в области плоскоклеточно-железистого перехода для пациентов с наибольшим риском CIN II и более. Когда кольпоскопический слепок является аномальным, следует рассмотреть случайную биопсию в области плоскоклеточно-железистого перехода из неотобранных квадрантов, в дополнение к рекомендуемым 2–4 целевым биопсиям. ASCCP не рекомендует проводить случайную биопсию пациентам низкого риска с нормальным кольпоскопическим слепком и отсутствием плоскоклеточной метаплазии (плоскоклеточная метаплазия – нормальное явление, но ее можно спутать с изменениями ацетобелого эпителия) [6].

Выявленные заболевания подвергаются консервативным и хирургическим методам лечения в виде аблации, эксцизии и конизации шейки матки, однако последние могут оказать негативное влияние на фертильность, частоту преждевременных родов, бактериальное инфицирование эндо- и экзоцервикса. Кроме того, было установлено, что у женщин с CIN, подвергшихся хирургическому лечению, риск РШМ всё равно сохранялся. В настоящее время терапевтические меры проводятся дифференцированно в зависимости от стадии поражения эпителия шейки матки и репродуктивных планов женщины [7].

Цель исследования – выявить частоту цервикальной интраэпителиальной неоплазии среди жительниц г. Екатеринбурга.

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели провели ретроспективный анализ отчетных форм кабинета патологии шейки матки Екатеринбургского клинического перинатального центра (ЕКПЦ) в период с января по сентябрь 2022 г.

С 16.03.2022 по распоряжению Министерства здравоохранения Свердловской области пациентки с подозрением и установленным диагнозом CIN I–II степени подлежат наблюдению в кабинете патологии шейки матки ЕКПЦ. Врачи женских консультаций г. Екатеринбурга имеют возможность направить пациентку в кабинет для выполнения кольпоскопии, биопсии шейки матки, эксцизии зоны трансформации, конизации шейки матки, полипэктомии, гистероскопии и некоторых других манипуляций. Пациентки с подозрением на CIN III, РШМ подлежат маршрутизации в Областной онкологический диспансер.

После проведения хирургического лечения патологии шейки матки на базе ЕКПЦ пациентки подлежат диспансерному наблюдению в женской консультации по месту жительства.

Статистическая обработка проводилась с применением описательных методов статистики в программе Excel. Применялся критерий Фишера, считались достоверными различия при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В ЕКПЦ в кабинете патологии шейки матки за период с января по сентябрь 2022 г. всего было выявлено 255 случаев предраковых заболеваний и 7 случаев РШМ. При этом 24 пациентки с впервые выявленной предраковой патологией и 4 с РШМ ранее уже наблюдались у специалиста. Первичная патология шейки матки чаще всего встречалась у пациенток старше 40 лет – 93 случая (38 %), реже всего – у пациенток младше 20 лет – 5 случаев (2 %). Не выявлено статистически значимых различий в частоте встречаемости CIN у женщин до 40 лет (р > 0,05). Зато после 40 лет распространенность предраковых заболеваний достоверно выше, чем у пациенток до 20 лет (p = 0,017), с 21 до 25 лет (p = 0,0017) и с 26 до 30 лет (p = 0,017). Распределение по возрасту пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение пациенток кабинета патологии шейки матки по возрастным группам, %

 

Самое большое количество случаев заболеваний шейки матки было выявлено в Верх-Исетском районе г. Екатеринбурга – 68, меньше всего случаев патологий шейки в Октябрьском районе и по Свердловской области – 3 (рис. 2).

 

Рис. 2. Распределение случаев патологий шейки матки, выявленных впервые, по районам г. Екатеринбурга за период с января по сентябрь 2022 г., %

 

Районы г. Екатеринбурга, где выявляемость предраковых заболеваний низкая (такие, как Октябрьский и Кировский), имеют полный перечень возможностей (кабинет патологии шейки матки, соответствующее оборудование и обученный персонал) для проведения лечебно-диагностических процедур у женщин с CIN и отправляют пациенток только в исключительно сложных случаях. Остальные районы города пользуются возможностью оказания медицинской помощи в равной степени заинтересованности и необходимости. Согласно приказу о маршрутизации, подлежат оказанию медицинской помощи только пациентки, проживающие на территории г. Екатеринбурга. Этим объясняется небольшой процент пациенток Свердловской области в кабинете патологии шейки матки ЕКПЦ – 1,5 % (3 человека), в сравнении с Верх-Исетским и Ленинским районами г. Екатеринбурга этот показатель достоверно ниже (р < 0,0001).

Кировский и Октябрьский районы города направляли значимо реже (p = 0,01 и р < 0,001 соответственно) пациенток в кабинет патологии шейки матки (в сравнении с Верх-Исетским районом) по причине наличия хорошо оснащенной операционной на базе этих учреждений и высококвалифицированного специалиста акушера-гинеколога.

Среди манипуляций, проведенных в ЕКПЦ за данный период, преобладали (рис. 3): кольпоскопия – 27 % (832), биопсия, эксцизия и конизация шейки матки – 21 % (652), абляционные лечебные процедуры – 20,2 % (619), аргоноплазменная коагуляция шейки матки – 15,5 % (475), ультразвуковая кавитация влагалища – 14,6 % (450); меньше всего было проведено диатермокоагуляций шейки матки – 0,2 % (4), удалений внутриматочных спиралей и кондилом – 0,1 % (по 2 случая).

 

Рис. 3. Манипуляции, проведенные в кабинете патологии шейки матки в ЕКПЦ за период с января по сентябрь 2022 г., %

 

К концу сентября 2022 г. на диспансерном учете в кабинете патологии шейки матки состояло 258 женщин (рис. 4). Самая многочисленная диспансерная группа – пациентки с CIN II – 43,5 % (112), чуть меньшая по численности группа женщин с CIN I – 28 % (71), пациентки с CIN III составили 17 % (45). По 2,7 % (7) пациенток состояли на диспансерном учете с цервицитом, VIN, РШМ, 2,3 % женщин – с лейкоплакией шейки матки (6). Самые малочисленные диспансерные группы – пациентки с эктопией шейки матки 0,7 % (2) и полипом цервикального канала 0,4 % (1).

 

Рис. 4. Распределение пациенток с патологией шейки матки внутри диспансерной группы

 

Исследование подтвердило данные литературы о высоком проценте CIN (38 %) у пациенток старше 40 лет [1]. Однако также обращает на себя внимание наличие случаев предраковых заболеваний шейки матки у молодых пациенток, и пусть это только 2 % случаев (что в абсолютном значении соответствует 5 пациенткам), но мы понимаем, что в будущем эти женщины остаются в группе риска по развитию РШМ в течение двух лет после проведения хирургического лечения, у них может быть повышен процент невынашивания беременности (в частности, по причине развития истмико-цервикальной недостаточности), аномалий родовой деятельности (дистоция шейки матки или вторичная слабость родовой деятельности) [8].

Приказ о работе женских консультаций г. Екатеринбурга позволил провести централизацию пациенток с CIN в одном учреждении для проведения полноценной диагностики и адекватного хирургического лечения при необходимости. Все женские консультации мегаполиса направляют пациенток в кабинет патологии шейки матки согласно приказу. При этом мы видим, что в городском учреждении (ЕКПЦ) стали появляться пациентки с CIN, проживающие на территории Свердловской области (1,5 %). В настоящее время это лишь малая часть проживающих в этих населенных пунктах, но мы понимаем, что в перспективе может потребоваться формирование аналогичных структур с возможностью централизации специализированной медицинской помощи в кабинетах на территории городов Свердловской области.

Чаще всего предраковые заболевания шейки матки у жительниц г. Екатеринбурга выявляются на стадии CIN II (43,5 %), чуть реже на стадии CIN I (28 %). РШМ был обнаружен в 2,7 % (n = 7). Таким образом, полагаем, что основная цель создания кабинета патологии шейки матки на базе ЕКПЦ в мегаполисе достигнута: осуществлена централизация пациенток с CIN, выявление предраковых заболеваний шейки матки на ранних стадиях с целью своевременного лечения и предупреждения развития РШМ [9–11].

Выводы

1. Чаще всего (в 38 % случаев) предраковые заболевания шейки матки выявляются в группе женщин старше 40 лет.
2. Все районы г. Екатеринбурга направляют пациенток в специализированный кабинет патологии шейки матки, особенно активны женские консультации Верх-Исетского и Ленинского районов.
3. Пациенткам кабинета патологии шейки матки выполняется весь объем лечебно-диагностических мероприятий: биопсия, эксцизия и конизация шейки матки – в 21 % случаев, кольпоскопия – в 27 %, абляционные лечебные процедуры – в 20,2 %, аргоноплазменная коагуляция шейки матки и ультразвуковая кавитация влагалища – 15,5 и 14,6 %; меньше всего было проведено диатермокоагуляций шейки матки – 0,2 % (4).
4. Диспансерная группа пациенток кабинета патологии шейки матки преимущественно представлена женщинами с CIN II – 43,5 %, с CIN I – 28 % и с CIN III – 17 %.

 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов:

Росюк Е.А. – обработка материала, написание статьи, редактирование.

Шорикова А.И. – обработка материала, написание статьи.

Верба Т.Е. – сбор и обработка материала.

Салимова И.В. – сбор и обработка материала.

Туреева А.В. – сбор и обработка материала.

About the authors

Elena A. Rosyuk

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: elenakdc@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1303-3955
SPIN-code: 9056-0640

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Obstetrician Gynecologist

Russian Federation, Yekaterinburg

Aleksandra I. Shorikova

Ural State Medical University

Email: shorikova1705@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-8004-2730

Medical Student

Russian Federation, Yekaterinburg

Tatyana E. Verba

Yekaterinburg Clinical Perinatal Center

Email: mail@ekpc-info.ru

Obstetrician gynecologist

Russian Federation, Yekaterinburg

Irina V. Salimova

Yekaterinburg Clinical Perinatal Center

Email: mail@ekpc-info.ru

Head of the Polyclinic

Russian Federation, Yekaterinburg

A. V. Tureeva

Yekaterinburg Clinical Perinatal Center

Email: elenakdc@yandex.ru

Head of the Gynecological Department

Russian Federation, Yekaterinburg

References

Supplementary files