Modern aspects of hemostasis state for fevers of rickettsiosis etiology

Full Text

Введение

В конце ХХ в. стремительное экономическое развитие эндемичных территорий привело к изменению их нозологии, что оказало значительное влияние на увеличение заболеваемости природно-очаговым риккетсиозом из группы клещевых пятнистых лихорадок (КПЛ) во многих регионах мира [1–4]. Циклическое нарастание эпизоотической активности природных очагов инфекции приводит к наличию постоянного высокого риска заражения человека. Диагноз зачастую упускается из вида из-за ошибочного представления об эпидемиологии, запутанной терминологии и неспецифической клинической картины. Географические условия Волго-Каспийской области создали оптимальные условия для формирования природных очагов на территории Астраханской области (АО) некоторых риккетсиозов [5; 6]. Первые сведения об этом заболевании датированы 1972 г., когда были зафиксированы первые необычные эпизоды высокой лихорадки с экзантемами среди сельского населения АО, не поддающиеся стандартному лечению. Детальное изучение клинической картины представленного заболевания позволило включить его в категорию КПЛ среди риккетсиозов, таких как Астраханская риккетсиозная лихорадка (АРЛ) [1; 2; 4; 5; 7; 8]. Актуальность выбранной темы также подтверждается наличием зарегистрированных случаев АРЛ за пределами России. В 2001 г. французские войска ООН в Косово собрали двух клещей у «бессимптомных» солдат (R. sanguineus и Hyalomma marginatum) и 10 клещей у собак (R. sanguineus, Ixodes ricinus и H. marginatum) в районе Морина. Результаты, полученные из этих продуктов при помощи ПЦР-диагностики, идентифицировали со 100%-ной гомологией риккетсии Астраханской лихорадки. Обнаружение R. сonorii caspia из клещей, обитавших на территории Косово, а также описание единичных клинических случаев в Северной Африке и Франции свидетельствует о возможности возникновения случаев данной лихорадки в других странах, что в очередной раз подчеркивает необходимость более тщательного изучения клинико-эпидемиологической картины, патогенетических аспектов для выделения критериев ранней диагностики и своевременного назначения адекватной терапии [9].

Цель исследования – проанализировать полученные данные из научных работ на интернет-ресурсах и отследить характерные изменения гемостаза при различных видах риккетсиозных лихорадок, что позволит лучше понимать патогенез риккетсиозов и, как следствие, более грамотно подходить к лечению данной патологии.

Материалы и методы исследования

В ходе работы были использованы многочисленные научные труды иностранных и отечественных ученых с различных интернет-ресурсов (PubMed, CyberLeninka, Elibrari и т.д.), которые позволили проанализировать изменения гемостаза и обобщить их в данной работе.

Результаты и их обсуждение

Бактерии клещевой лихорадки Rickettsia известны как внутриклеточные паразиты, которые в большинстве случаев обитают внутри микроциркуляторного русла и ретикулоэндотелиальной системы [10]. Научно доказано, что риккетсии прикрепляются к восприимчивым клеткам уже через 10–20 мин после проникновения в организм и приступают к формированию характерных для них колоний. По мере усиления внутриклеточного роста патогена клетки-мишени переполняются риккетсиями, вследствие чего начинают набухать и значительно увеличиваться в размерах, после чего отторгаются или уничтожаются в просвете сосуда. Массивная инвазия эндотелиальных клеток сосудов в новые участки сопровождается образованием большого количества очагов деструктивных пролиферативных изменений в периваскулярной ткани с воспалительным инфильтратом. Универсальное воспаление всех слоев стенки кровеносного сосуда с деструктивными тромботическими поражениями и веррукозной гиперплазией эндотелия наблюдается исключительно в крайне тяжелых вариантах клещевого риккетсиоза и затяжного коксиеллеза [1; 11].

Научно доказанный факт, что многие заболевания, инициированные риккетсиями, характеризуются нарушениями в сосудистой стенке. Например, при пятнистой лихорадке Скалистых гор поражаются эндотелиальные клетки сосудов, впоследствии происходит некроз, что приводит к образованию пристеночного тромба в месте поражения и клеточной инфильтрации вокруг него [12]. Симптомы обычно неспецифичны и включают острую лихорадку, головную боль, кашель, желудочно-кишечные жалобы, покраснение глаз и миалгию. Небольшие, плоские, розовые, незудящие пятна без струпов на запястьях, предплечьях и лодыжках могут появиться через 2–5 дней после начала лихорадки и распространиться на ладони или подошвы. Характерная петехиальная сыпь, свидетельствующая о более тяжелом течении заболевания, возникает через 5–6 дней после первых симптомов в 60 % случаев. Экзантема может не появиться или сильно отличаться от описанной выше, что может привести к ошибочному диагнозу.

В последнее десятилетие существенно возросла доля пациентов с тяжелой формой заболевания и появились сведения о смертности. Первопричиной летального исхода является дезорганизация гемостаза, например, тромбоз легочной артерии с развитием геморрагической болезни. Гемостаз – комплекс функционально-морфологических и сложных биохимических механизмов, обеспечивающих удержание водянистого состояния крови. В целостном организме при отсутствии патологических влияний жидкое состояние крови представляется последствием равновесия факторов, обусловливающих ход свертывания и мешающих их развитию.

Возбудитель болезни, Rickettsia rickettsii, является паразитом эндотелия сосудов, а также мезотелия и мышечных волокон. Наиболее ярко выраженные сосудистые изменения наблюдаются в миокарде, головном мозге, надпочечниках, легких и коже. В тяжелых случаях развивается тромбогеморрагический синдром, включающий кровотечение из слизистой носа, обильную рвоту кофейной гущей, геморрагическую сыпь, кровоподтеки в местах инъекций и т.д. [12]. Rickettsia sibirica, вызывающая клещевой тиф в Северной Азии, наряду с другими патогенами группы пятнистой лихорадки, является паразитом как цитоплазмы, так и ядра зараженных клеток. При этом заболевании Rickettsia также вторгается в эндотелий сосудов и, хотя не вызывает значительного некроза стенки сосуда, образует специфическую воспалительную гранулему, как это происходит при эпидемическом сыпном тифе. Очаговый васкулит и периваскулит при этой лихорадке локализуются в различных органах, включая сердце, почки, легкие и даже органы центральной нервной системы [13].

Лихорадка Цуцугамуши является одним из наиболее недооцененных и малоизвестных лихорадочных заболеваний и характеризуется, по сравнению с другими риккетсиями, выраженной аллергической трансформацией элементов сыпи, включая розеолу и папулы, слегка приподнятые над поверхностью кожи. В тяжелых случаях существует вероятность геморрагических изменений экзантемы, а элементы сыпи не исчезают полностью при растяжении кожи. От других заболеваний этой группы, особенно от клещевого риккетсиоза Северной Азии, данный риккетсиоз отличается наличием лимфаденопатии (или генерализованным лимфаденитом), обусловленной гематогенной диссеминацией R. orientalis. Вовлекаются практически все группы лимфатических узлов, включая подмышечные, паховые, трахеобронхиальные, мезентериальные и забрюшинные. Также весьма характерно тяжелое поражение центральной нервной системы. В тяжелых случаях наблюдается психотическое состояние с бредом, галлюцинациями и даже ступором [10].

R. conorii, возбудитель Марсельской лихорадки, иммунологически близок к возбудителю эритематозной лихорадки Скалистых гор, клещевого сыпного тифа в Северной Азии и везикулярного риккетсиоза. Групповые антитела к возбудителям клещевого риккетсиоза были выявлены с помощью реакций связывания комплемента, непрямой агглютинации крови, энзим-связанных антител (REMA-ELISA) и РНИФ. Антигенная близость с этими патогенами была также подтверждена в экспериментах на животных, что указывает на наличие перекрестного иммунитета. Эндемичные районы Марсельской лихорадки включают некоторые города в Крыму, Черноморское побережье Кавказа и дельту реки Волги в АО. Возбудитель данной лихорадки локализуется в эндотелии капилляров и вен, как и при эпидемическом сыпном тифе, но особенностью служит наличие гранулемы узелков, и характер некротических изменения выражен незначительно. Характеризуется доброкачественным течением. Смертность крайне низкая, составляет около 2–6 %, в основном у пожилых людей. Гистологические наблюдения, проведенные в случаях летального исхода Марсельской лихорадки, и исследования биоптатов кожных покровов с места геморрагического высыпания подтверждают, что в основе патологических изменений лежат центральные диссеминированные внутрисосудистые поражения с выраженной периваскулярной лимфогистиоцитарной инфильтрацией нервной системы, легких, сердца, почек, селезенки, коры надпочечников и щитовидной железы. Морфологические изменения в этих органах сопровождаются дисфункцией, в частности, системы свертывания крови. Наблюдается обильная сыпь, состоящая из бляшек и папул, особенно выражена на конечностях. В некоторых элементах развиваются геморрагические изменения, а у многих пациентов вместо папул появляются везикулы [10].

На заре изучения риккетсиоза такие симптомы, как слабость, головная боль, снижение работоспособности, головокружение, мышечная и суставная боль, присутствовали в преобладающем большинстве случаев, их связывали с патологическим действием риккетсиозных токсинов и считали проявлениями интоксикационного синдрома. Однако нынешние исследования патологической морфологии элементов сыпи у больных сыпным тифом показали наличие структурных изменений в виде разрушения эндотелиальных клеток и измененной сосудистой проницаемости в капиллярной части кровеносного русла, которые ярко выражены в виде высыпаний разнообразной степени: розеолы, пятна, папулы и петехии [5; 14].

По мнению М.М. Лысковцева, тип поражения сосудов при клещевом риккетсиозе – пролиферативный с набуханием и частичным зарастанием эндотелиальных и перицитарных клеток. Разрушение – обычное явление, которое довольно часто является результатом непосредственно самой диффузии. Деструктивный пролиферативный процесс, происходящий в сосудистом русле, сопровождается дезадаптацией большого количества эндотелиальных клеток, включая частичную гибель макрофагов крови, которые фагоцитируют патогены и продукты клеточного распада [15]. Достоверно изучено, что внутриклеточные риккетсии способны усиливать продукцию факторов, участвующих в процессе свертывания крови, в первую очередь экспрессию тромбоцит-активирующего фактора (PAF) в эндотелии. Повреждение сосудистой стенки происходит при формировании эндопериваскулита, при этом кожные высыпания являются непосредственным результатом деструктивного тромботического атеросклероза [1; 16].

Важно понимать, что сыпь у пациентов с азиатским клещевым риккетсиозом сохраняется в течение длительного времени не только из-за измененной анатомии сосудов, но и из-за аллергического компонента в ее развитии. Анатомо-функциональные поражения сосудистой системы и нарушение нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса приводят к артериальной и венозной гипотензии, которая сохраняется даже в период восстановления организма [15].

Риккетсиозы объединены общими этиологическими, эпидемиологическими и клиническими особенностями. Кроме того, нельзя отрицать идентичность патогенеза и патологических изменений в развитии воспаления. Основу патологии человека составляют поражения сосудистой системы, в основном пролиферативные или деструктивные тромботические изменения. Экспериментальный клещевой сыпной тиф и Астраханская риккетсиозная лихорадка – заболевания, характеризующиеся типичной микроциркуляторной вазопаралитической гиперемией, эндоваскулярными воспалительными явлениями, гранулематозными процессами и гиперсинтезом интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF). Разрушение эндотелиальных клеток и изменение проницаемости сосудов в капиллярах составляют один из элементов клинической картины риккетсиоза с высыпаниями различной степени тяжести (розеолезные, папулезные, петехиальные, геморрагические и т. д.) [1].

Доказано, что возрастание фактора фон Виллебранда (ФВ) гликопротеина плазмы крови непосредственно демонстрирует процесс разрушения эндотелиальных клеток. Гиперфибриногенемия (фибриноген В), повышение уровня ФВ, участвующего в агрегации тромбоцитов, тромбоцитопения и повышение протромбинового индекса могут вызвать тромбоз и геморрагическую кожную сыпь. Длительная активация свертывающей способности крови истощает механизмы антикоагуляции и фибринолитические системы, и у одной трети пациентов АРЛ развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) [1].

Согласно статистическим данным, изложенным в научных трудах Х.М. Галимзянова, экзантема у пациентов с АРЛ была симметричной и состояла из розеолезных, эритематозных, геморрагических пятен и папул. Она была распространена по всей коже, но обычно локализовалась на участках с хорошо развитой скелетной мускулатурой (преимущественно на нижних конечностях и ягодицах). Появление геморрагической кожной сыпи вслед за розеолами и папулами свидетельствует о нарушении целостности стенки сосуда, что указывает на важность гемокоагуляционных нарушений в развитии АРЛ [1; 7].

Многочисленные исследования демонстрируют, что изменения кожи у пациентов с АРЛ были обусловлены развитием продуктивного васкулита в капиллярах в виде отека эндотелия, а при геморрагическом варианте наблюдались явления некроза и десквамации. Доплерографические показатели, полученные Л.Н. Никулиной в 2009 г., показали увеличение вязкости крови и снижение резерва капиллярного кровотока при геморрагическом типе. Метод лазерной доплеровской флоуметрии, в сочетании с тепловыми испытаниями и измерением уровня РКК в 1,4 раза эффективнее традиционных методов диагностики микрососудистых нарушений в коже пациентов с астраханской лихорадкой и позволяет выявить потенциальные микроциркуляторные нарушения, определяющие тактику профилактического лечения. По мнению многих клиницистов, в период разгара болезни на фоне множественных геморрагических высыпаний самочувствие больных значительно ухудшалось: пациенты предъявляли жалобы на нарастающую слабость, появление головных болей и болей в икроножных мышцах. В ряде случаев также регистрировали артралгию, преимущественно запястий и голеностопных суставов. Примечательно, что они были безболезненными при пальпации и не деформированными. Характер этих симптомов дает основание предполагать, что возникновение болевого синдрома связано с нарушениями в системе гемостаза [1; 17].

Е.П. Лукин утверждает, исчезнет ли риккетсиозная сыпь или останется пигментированной, зависит от глубины и выраженности сосудистых и периваскулярных деструктивно-пролиферативных процессов, а также скорости восстановления гемостаза у конкретного организма [11].

Зарубежными авторами давно установлена способность тромбоцитов взаимодействовать с патогенными микроорганизмами, а также непосредственно отвечать на их инвазию. За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в понимании функций тромбоцитов и механизмов коррекции тромбоцитарного гемостаза. Считается, что кровяные пластинки играют важную роль при физиологических и патологических тромбогенных процессах, характерных для различных заболеваний и состояний. Многочисленные исследования показали, что тромбоциты преимущественно локализуются в области микробной инвазии, а также способны накапливаться в тканях, вовлеченных в воспалительные травматические экссудаты и антиген-опосредованные реакции. Продолжение исследований в этом направлении показало, что кровяные пластинки отвечают на защитные действия организма при участии эффекторных клеток воспаления, которые непосредственно занимаются распознаванием и уничтожением различных патогенных клеток, бактерий, грибков и др. [1; 18; 19].

В настоящее время известно, что тромбоциты выполняют защитную роль в отношении инфекций, вызванных бактериями, грибками, простейшими, вирусами и спирохетами. Существуют доказательства того, что взаимодействие между бактериями и иммуно-опосредованными тромбоцитами способствует возникновению защитной реакции организма против вторжения патогена [1; 20]. Одним из самых ранних примеров иммунной защиты, возникших при простейших инфекциях (например, Leishmania promastigotes), является адгезия кровяных пластинок с образованием крупных агрегатов, которая представляется защитным механизмом врожденного иммунитета [1; 18; 19].

Клинические исследования показали, что низкое количество тромбоцитов и/или их функциональная активность являются серьезными факторами риска, предрасполагающими к развитию различного рода инфекций. Согласно научным исследованиям было доказано, что при некоторых иммунокомпрометированных состояниях существует предрасположенность к бактериальной инфекции. Это может привести к вариантному синдрому или дефициту лейкемической адгезии, который не так давно был идентифицирован из-за генетического дефекта лейкемических клеток и тромбоцитов, что приводит к дальнейшему нарушению микроциркуляции и повреждению эндотелия. Установлено, что инвазия эндотелиальных клеток риккетсиями приводит к устойчивому снижению синтеза тромбомодулина, задержке высвобождения ПВ и 20-кратному увеличению синтеза и секреции тромбоцит-активирующих факторов и простациклина [1; 19].

В настоящий момент эндотелиальные клетки характеризуются как медленно регенерирующая ткань организма. Главными действующими факторами в этих процессах являются тромбоциты, функциональная активность которых определяет скорость восстановления сосудистой стенки. В связи с этим значимость риккетсий как патогенов может иметь решающее значение, а их функциональное состояние может определять течение заболевания и тяжесть последствий [1; 21; 22].

При риккетсиозе некоторые ученые фиксируют тромбоцитопению на высоте заболевания, что может быть следствием отравления риккетсиями [1; 9; 22]. Основное внимание уделялось изменениям в коагуляционном компоненте гемостаза. Так, заметное увеличение времени рекальцификации плазмы и протромбинового индекса отслеживалось у пациентов с АРЛ в разгар заболевания. Для фазы восстановления характерны совершенно иные проявления: тромбоцитопения, снижение уровня фибриногена, времени рекальцификации плазмы, толерантности плазмы к гепарину и продуктов деградации фибриногена достигают своего критического пика. Повышенные уровни фибриногена В и общего фибриногена характерны для тяжелого течения заболевания [1].

Л.Н. Никулина установила, что гиперкоагуляция характерна для периода выздоровления, что приводит к развитию серьезных осложнений со стороны микроциркуляторного русла. Для нее характерен высокий риск тромбообразования. Клинические проявления могут полностью отсутствовать. При этом особую опасность представляют инфаркты органов: сердца, головного мозга, почек, кишечника и легких [1; 17].

У пациентов со средиземноморской лихорадкой наблюдались характерные признаки нарушений гемостаза: значительное снижение фибронектина, CRP при тромбоцитопении, повышение IX и VIII факторов, PV, фибриногена, продуктов его деградации комплекса «тромбин – антитромбин-III», что свидетельствует о патологии сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза. Важно помнить, что в связи с редкостью и неспецифичностью клинической картины заболевания существует серьезный риск того, что запоздалый или неправильно поставленный диагноз может привести к необоснованному хирургическому вмешательству или летальному исходу [1].

Выраженность геморрагического синдрома при Марсельской лихорадке не является особенностью заболевания. Однако, по мнению некоторых ученых, риккетсии, попадающие в кровоток, базируются в эндотелии капилляров и вен и впоследствии образуют гранулемы и некротические изменения, как при АРЛ. Этот процесс приводит к появлению сыпи, которая наблюдается у 100 % пациентов [1; 23].

На ранних стадиях исследования патогенеза клещевого риккетсиоза Р.Я. Киреевой были обнаружены изменения в этой биологической системе в виде сокращения протромбинового индекса и проконвертина, подъема активности фибриназы плазмы, фибринолитической активности ТПГ. Был сделан вывод, что при данном риккетсиозе система свертывания крови зачастую подавляется, при этом происходит активизация антикоагуляционной и фибринолитической систем организма [1; 23].

Однако современные академические данные свидетельствуют о серьезных нарушениях гемостаза, представленных тромбоцитопенией, ускоренными ранними стадиями свертывания крови и длительной активацией фибринолитической системы, повышенной агрегационной активностью кровяных пластинок с наличием фибрин-мономерных комплексов и различных продуктов деградации фибрина. Эти нарушения сохранялись на протяжении всего инфекционного процесса, что свидетельствует о длительно продолжающемся тромбогеморрагическом синдроме [1; 16].

В лабораторном исследовании у пациентов с умеренным течением клещевого риккетсиоза был обнаружен скрытый ДВС-синдром, а тяжелое течение болезни сопровождается развитием типичного ДВС-синдрома с характерными ярко выраженными клиническими и лабораторными изменениями организма (петехиально-гематомная экзантема, повышенная кровоточивость, дисфункция органов, шок и т. д.) [8; 16].

Воспалительные заболевания проявляются рядом специфических микроциркуляторных нарушений в виде воспалительных реакций, которые в значительной степени могут способствовать восстановлению пораженных тканей, но также и вызывать повреждение тканей с дальнейшим формированием дисфункции органа [1; 24]. Считается, что такие непосредственные воспалительные нарушения связаны с дисфункцией эндотелиальных клеток и обусловлены адгезией и активацией лейкемических клеток и тромбоцитов в микрососудах. Современные сведения свидетельствуют, что дезорганизация кровотока, мобилизация воспалительных клеток, окислительный стресс и кровоизлияния, зачастую наблюдаемые в воспалительных тканях, могут обнаруживаться при нарушении функциональной активности кровяных пластинок в патологически измененной микрососудистой системе. Повышенная частота тромбозов вследствие адгезии и активации тромбоцитов связана с острыми и хроническими воспалительными процессами и усиливается как зависимыми, так и независимыми механизмами активации эндотелиальных клеток и лейкемических клеток в воспаленных микрососудах [1; 16].

Система гемостаза в целом представляет собой составную часть комплекса коррелирующих подсистем, включая кининообразующую систему, специфические и неспецифические иммунные реакции. Тромбоциты являются связующим звеном между иммунной системой и системой гемостаза. Известно, что кровяные пластинки активируются под воздействием иммунных комплексов и специфических иммуноглобулинов, которые имеют особые рецепторы на своей поверхности [1].

Внутриклеточные риккетсии, определяемые как эффекторы, экспрессирующие кинины из эндотелиальных клеток и макрофагов, способствуют выработке специфического тромбоцитарно-активирующего фактора, опухолевого фактора и простагландина E2-факторов, которые в совокупности участвуют в защитных реакциях организма. В окружающее пространство и просвет сосудистого русла высвобождаются мощные внутриклеточные ферменты и компоненты системы коагуляции, такие как фосфолипаза A2, биогенные амины, пирогены, тромбомодулины и активаторы плазминогена. Это, в свою очередь, приводит к нарушению архитектуры клеток, макрофагов крови и функции эндотелиальных клеток [1; 11].

Выводы

Подводя итоги всему вышеизложенному, можно сделать вывод о сложности постановки правильного диагноза в связи с отсутствием специфической клинической картины риккетсиозов, особенно в начальном периоде. Риккетсиозы требуют более тщательного изучения клинико-эпидемиологической картины, патогенетических аспектов для выделения критериев ранней диагностики и назначения адекватной терапии. Особенности гемокоагуляционной динамики при риккетсиозных лихорадках заслуживают особенного внимания, ведь данный процесс является как пусковым механизмом инфекционного процесса, так и важным фактором воздействия на другие структуры этой биологической системы. Научно доказано, что геморрагический синдром характеризуется преимущественно появлением петехий на фоне элементов розеол, а дезорганизация функциональных связей гемостаза может привести к тяжелым патологическим состояниям организма, заключающимся либо в повышенной кровоточивости, либо во внутрисосудистом образовании тромбов. С другой стороны, гемокоагуляционные нарушения при заболеваниях риккетсиозной этиологии до сих пор остаются в недостаточной степени изученными. Поэтому дальнейшие исследования гемостаза при риккетсиозах необходимы для снижения агрессивности возбудителя, увеличения резервных возможностей пациента, разработки первостепенных принципов терапии и актуальных путей профилактики.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов равноценен.

About the authors

N. R. Bedlinskaya

Astrakhan State Medical University

Email: n.bedlinskaya@yandex.com
ORCID iD: 0000-0001-7626-1918

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Epidemiology

Russian Federation, Astrakhan

A. E. Maslyaninova

Children's City Polyclinic № 4

Email: anna30med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0908-950X

Pediatrician

Russian Federation, Astrakhan

V. Sh. Sangadzhieva

Children's City Polyclinic № 5

Email: dgp5@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-5595-3677

Candidate of Medical Sciences, Doctor of the Highest Category, Chief Physician

Russian Federation, Astrakhan

R. M. Shukataeva

Children's City Polyclinic № 5

Author for correspondence.
Email: dgp5@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-0008-4633

Doctor of the First Category, Deputy Chief Medical Officer

Russian Federation, Astrakhan

References

Supplementary files