A clinical case of familial cutaneous amyloidosis

Full Text

Введение

Амилоидоз – редкое метаболическое заболевание, при котором происходит образование атипичного белка амилоида с последующим отложением его в тканях мезенхимального происхождения [1]. Термин «амилоидоз» предложил в 1854 г. Рудольф Вирхов, который выявил изменение окраски амилоидных поражений головного мозга на фиолетовую при добавлении серной кислоты и светло-голубую при добавлении йода, что характерно для крахмала и растительной целлюлозы (amylon – «содержащий крахмал») [2]. В развитии заболевания принимают участие наследственные, эндокринные, ферментные и иммунные факторы; происходит образование клеток амилоидобластов, которые синтезируют амилоид [3].

Амилоид – фибриллярный белок, трехмерной b-складчатой структуры, который соединяется с полисахаридами плазмы крови, иммунными комплексами, кислыми гликозаминогликанами соединительной ткани, фибрином и кератином. Различают три основных типа амилоида: AL – производное легких цепей иммуноглобулинов, AA – производное белка острой фазы a-глобулина, и амилоид, связанный с кератином, – AK. При амилоидозе кожи преимущественно выявляется амилоид АК, при узловато-бляшечном варианте – амилоид AK и AL [4].

Выделяют системный и местный (локализованный) амилоидоз. При системном процессе амилоид откладывается в различных органах и тканях [5]. Системный амилоидоз может быть первичным (идиопатическим), наследственным, вторичным – связанным с другими заболеваниями (болезнь Бехтерева, ревматоидный артрит, болезнь Рейтера, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, псориатический артрит, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит, лепра, туберкулез, третичный сифилис, болезнь Ходжкина) и ассоциированным с миеломой [6]. При этом развиваются нарушение общего состояния, артралгии, миалгии, поражение периферических нервов с формированием туннельного карпального синдрома, изменения сердечно-сосудистой системы, сопровождающиеся кардиомегалией, аритмией и сердечной недостаточностью, кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции, гепатомегалия, спленомегалия, почечная недостаточность, деменция при поражении головного мозга [7].

Системный амилоидоз сопровождается изменением кожи и слизистых оболочек с образованием плотных отеков, геморрагических высыпаний вокруг глаз, пойкилодермии, пахидермии, склеродермоподобных изменений, алопеции. На лице образуются гладкие полупрозрачные папулы янтарного цвета, имеющие сходство с ксантомами [8]. Язык уплотняется и увеличивается в 3–4 раза, становится малоподвижным, по периферии языка появляются петехии [9].

При поражении одного органа возникает локализованный (местный) амилоидоз. Локализованный амилоидоз кожи может развиваться первично или вторично, как следствие предшествующего кожного патологического процесса (красный плоский лишай, атопический дерматит, хроническая язвенная пиодермия) [10]. Различают пятнистый, узелковый и узловато-бляшечный амилоидоз кожи [8; 11]. Пятнистый амилоидоз характеризуется появлением преимущественно на спине, в межлопаточной области буровато-коричневых гиперпигментированных пятен различных размеров, с четкими границами, овальной формы, сопровождающихся незначительным зудом [12]. При усилении инфильтрации могут образовываться мелкие папулы. Иногда очаг приобретает сетчатый рисунок или напоминает поверхность, покрытую рябью [13].

При узелковом амилоидозе наблюдается формирование на передней поверхности голеней и бедер на фоне плотного отека множественных, близко расположенных друг к другу, но не сливающихся, округлых полупрозрачных папул красно-коричнево-буроватого цвета, диаметром до 0,5 см, поверхность которых остается гладкой или покрывается мелкопластинчатыми сероватыми чешуйками [14]. Субъективно отмечается зуд, что приводит к образованию геморрагических корочек, экскориаций, а потом и лихенификации.

Узловато-бляшечный амилоидоз наблюдается реже двух предыдущих вариантов, его отличает возникновение плотных узлов диаметром 1–2 см, которые могут сливаться между собой с формированием бугристых бляшек с роговыми наслоениями и веррукозными разрастаниями на поверхности [15]. Излюбленной локализацией является разгибательная поверхность голеней. Патологический процесс сопровождается выраженным зудом. В регрессе отмечаются атрофические изменения. 

У 5–10 % пациентов с узловато-бляшечным амилоидозом впоследствии развиваются амилоидные поражения внутренних органов [16].

Диагностика амилоидоза кожи основывается на данных клинической картины и гистологического (в том числе гистохимического) исследования, при котором в результате окрашивания гематоксилином и эозином обнаруживают отложение амилоида в виде кристаллов или аморфных глыбок розового цвета в дерме, вокруг волосяных фолликулов, сосудов, протоков потовых и сальных желез [17]. Вокруг отложений амилоида определяются фибробласты и плазматические клетки, эластические волокна отсутствуют. Воспалительной реакции не наблюдается или она незначительная. В эпидермисе отмечается гиперкератоз и акантоз, более выраженные при узловато-бляшечном варианте.

Применяют исследование в поляризационном микроскопе с окрашиванием конго рот, которое распределяется вдоль амилоидных фибрилл, усиливая их анизотропию и обеспечивая яблочно-зеленое свечение с двойным лучепреломлением [18].

Дифференциальную диагностику амилоидоза кожи проводят с микседематозным лихеном, лишаем Видаля, претибиальной микседемой, веррукозным красным плоским лишаем, узловатой почесухой Гайда, бородавчатым туберкулезом кожи [19].

Амилоидоз кожи сложно поддается лечению. Используют аминохинолиновые препараты (хлорохин, гидроксихлорохин), унитиол, системные ретиноиды (ацитретин). Наружно применяют обкалывание очагов глюкокортикостероидами, окклюзионные повязки с глюкокортикостероидными мазями, кальципотриол, ихтиол, электрофорез с лидазой, компрессы с 10–50%-ным раствором димексида, лазеротерапию [20].

Прогноз определяется вариантом амилоидоза. Локализованный амилоидоз кожи в большинстве случаев имеет доброкачественный характер, однако при узловато-бляшечном варианте рекомендуется регулярное наблюдение для исключения или своевременной диагностики системности патологического процесса. При системном амилоидозе продолжительность жизни составляет от 5 месяцев до нескольких лет; неблагоприятным считается амилоидоз, ассоциированный с миеломой, а также амилоидоз с поражением сердца и почек [21].

Клинический случай

Приводим описание клинического случая амилоидоза кожи у матери и дочери.

Пациентка Л.,1954 г. р., обратилась с жалобами на высыпания на голенях и бедрах, сопровождающиеся периодическим зудом умеренной интенсивности. Впервые высыпания появились в 2012 г., без видимых причин. Пациентка обратилась к дерматовенерологу, было выполнено гистологическое исследование, по данным которого был поставлен диагноз амилоидоза 

кожи. Проводилось лечение гидроксихлорохином, пентоксифиллином и наружно флутиказоном. Кожный патологический процесс разрешился в течение месяца очагами гиперпигментации, впоследствии эти очаги побледнели. В течение 9 лет, до настоящего эпизода, новых высыпаний не отмечалось.

Из анамнеза жизни известно, что у родственников ранее амилоидоза не наблюдалось. Аллергологический анамнез спокоен. Профессиональные вредности и вредные привычки отрицает. Замужем, всего беременностей было 4, из них две закончились срочными родами, две – медицинскими абортами в сроке до 10 недель. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст., узловой зоб I ст., эутиреоз, хронический гастрит с 25 лет, хронический холецистит.

Объективно: состояние удовлетворительное, рост 165 см, масса тела 72 кг, индекс массы тела 26,5 (избыток массы). Тоны сердца ясные, ритмичные, систолический шум на верхушке, ЧСС 72 уд. в мин, АД 135/90 мм рт. ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень определяется у края реберной дуги. Симптом сотрясения поясничной области отрицательный с обеих сторон. Периферические лимфатические узлы не пальпируются.

Выполнено общеклиническое обследование: в общем анализе крови – гипохромная анемия легкой степени тяжести (эритроциты – 3,8·10¹²/л, гемоглобин – 109 г/л, лейкоциты – 6,8·10⁹/л, тромбоциты – 310·10⁹/л, СОЭ – 7 мм/ч). В общем анализе мочи изменений не выявлено. В биохимическом анализе крови незначительное повышение уровня холестерина – 5,5 ммоль/л (норма до 5,2 ммоль/л), остальные показатели в пределах нормальных значений. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек: перегиб шейки желчного пузыря, признаки хронического холецистита. Ультразвуковое исследование щитовидной железы: узловой зоб I степени. Ультразвуковое исследование сердца: гипертрофия левого желудочка. МРТ головного мозга: данных за патологические изменения головного мозга не обнаружено.

Status localis: кожный патологический процесс распространенный, симметричный, располагается на наружной поверхности бедер и голеней, представлен полиморфными высыпаниями в виде узлов полушаровидной формы, плотной консистенции, буровато-коричневого цвета, диаметром 1,5–2,0 см, некоторые из узлов сливаются между собой с формированием бугристых бляшек 3,0–3,5 см в ширину и 4,5–5,0 см в длину, с четкими границами, неправильной формы; на поверхности узлов и бляшек экскориации, серозно-геморрагические корки и мелкопластинчатое шелушение, грубые чешуйки сероватого цвета (рис. 1).

Ультразвуковое высокочастотное исследование кожи 25 МГц в области задней поверхности правой голени: толщина эпидермиса 120 мкм, дермы – 4200 мкм, дерма гипоэхогенна, неоднородной структуры, диффузно определяются эхогенные образования неправильной формы диаметром 300–700 мкм, отграничение от гиподермы четкое. Гиподерма визуализируется хорошо, толщина от 12 до 15 мм, ультразвуковая плотность однородная. Заключение: данные могут свидетельствовать об амилоидозе кожи.

Гистологическое исследование: в эпидермисе отмечается акантоз и гиперкератоз, в дерме дезорганизация и фрагментация коллагеновых волокон, эозинофильные дольчатые отложения. При окраске конго рот в поляризованном свете определяется светло-зеленое свечение с двойным лучепреломлением. Заключение: амилоидоз кожи.

На основании данных анамнеза болезни, клинической картины, гистологического и ультразвукового исследования кожи был установлен диагноз: узловато-бляшечный амилоидоз кожи.

 

Рис. 1. Пациентка Л.,1954 г.р. (мать). Формирование бугристых бляшек при узловато-бляшечном варианте амилоидоза кожи

 

Назначено лечение: инъекции бетаметазона по 1,0 мл внутримышечно один раз в неделю № 3, гиалуронидаза по 64 УЕ один раз в день в течение двух недель подкожно, прием внутрь ксантинола никотината по 150 мг 3 раза в день и наружно клобетазол один раз в день в течение месяца. После проведенного лечения наблюдался полный регресс высыпаний.

Через 8 месяцев пациентка Е.,1984 г. р., дочь пациентки Л., обратилась с жалобами на высыпания на голенях, сопровождающиеся интенсивным зудом. Ранее изменений кожи не наблюдалось. Начало заболевания ни с чем не связывает.

Из анамнеза жизни известно, что у матери в 2012 г. обнаружен амилоидоз кожи. Аллергических реакций не отмечалось, вредные привычки и профессиональные вредности отрицает. Замужем, всего было 2 беременности, которые закончились срочными родами. Сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит.

Объективно: состояние удовлетворительное, рост 170 см, масса тела 60 кг, индекс массы тела 20,7 (норма). Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 78 уд. в мин, АД 115/70 мм рт. ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень определяется у края реберной дуги. Симптом сотрясения поясничной области отрицательный с обеих сторон. Периферические лимфатические узлы не пальпируются.

Выполнено общеклиническое обследование: в общем анализе крови, общем анализе мочи, биохимическом анализе крови отклонений показателей от нормальных значений не отмечено. При ультразвуковом исследовании сердца, органов брюшной полости, почек, щитовидной железы изменений не обнаружено. МРТ головного мозга: данных за патологические изменения головного мозга не выявлено.

Status localis: кожный патологический процесс распространенный, симметричный, располагается на задней поверхности голеней, представлен высыпаниями в виде единичных узлов полушаровидной формы диаметром 1,0–1,5 см, с четкими границами, без слияния друг с другом, плотноватой консистенции, красновато-коричневого цвета, на поверхности узлов множественные экскориации, корочки серозно-геморрагического характера и умеренное мелкопластинчатое шелушение плотными светло-коричневого цвета чешуйками (рис. 2).

 

Рис. 2. Пациентка Е.,1984 г.р. (дочь). Образование единичных узлов при узловато-бляшечном варианте амилоидоза кожи

 

Ультразвуковое высокочастотное исследование кожи 25 МГц в области задней поверхности правой голени: эпидермис – 110 мкм, толщина дермы – 2700 мкм, средняя ультразвуковая плотность – 35–40 единиц; структура неоднородная, визуализируются эхогенные включения диаметром 200–400 мкм, отграничение от гиподермы четкое. Гиподерма определяется хорошо, толщина от 8 мм, ультразвуковая плотность однородная. Заключение: данные могут говорить об амилоидозе кожи.

Гистологическое исследование: в эпидермисе определяется акантоз и гиперкератоз; в дерме гомогенизация и фрагментация коллагеновых волокон, при окраске гематоксилином и эозином выявляются кристаллы ярко-розового цвета, при окраске генцианвиолетом – кристаллы красного цвета. Выявляются единичные сосуды с периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией, с примесью плазматических клеток.

На основании данных анамнеза, клинической картины и гистологического исследования кожи был установлен диагноз: узловато-бляшечный амилоидоз кожи.

Назначено лечение: внутрь гидроксихлорохин по 200 мг 2 раза в день в течение дыух недель ипентоксифиллин по 100 мг 2 раза в день, наружно клобетазол один раз в день в течение месяца. На фоне проведенного лечения отмечена положительная динамика: узлы регрессировали, с формированием очагов вторичной гиперпигментации.

Результаты и их обсуждение

Представлен случай семейного узловато-бляшечного амилоидоза кожи у матери и дочери. Примечательно, что у матери заболевание возникло в более позднем возрасте (58 лет), чем у дочери (37 лет). Обе женщины начало заболевания ни с чем не связывают. У матери после первого эпизода проявлений амилоидоза кожи ремиссия сохранялась 9 лет. Из сопутствующих заболеваний у матери отмечены гипертоническая болезнь II ст., узловой зоб I ст., эутиреоз, хронический гастрит, хронический холецистит; у дочери – хронический гастродуоденит.

У матери кожный патологический процесс более распространенный, с локализацией в области бедер и голеней, представлен множественными узлами, сливающимися в бугристые бляшки значительных размеров. У дочери патологический процесс расположен только на голенях в виде единичных узлов, меньших по размерам, чем у матери, без склонности к слиянию, однако с более выраженным зудом. У обеих женщин диагноз подтвержден гистологическим и ультразвуковым исследованием. Обращает на себя внимание достаточно быстро развившаяся положительная динамика при лечении у обеих женщин, хотя обычно амилоидоз отличается резистентностью к проводимой терапии [22].

Следует отметить, что у матери и дочери амилоидоз имеет локализованный (местный) характер с поражением кожи, у обеих клинически определен один, наиболее редкий вариант кожного амилоидоза – узловато-бляшечный. Важно помнить, что хотя амилоидоз кожи в целом протекает доброкачественно, именно его узловато-бляшечный вариант может со временем трансформироваться в системный амилоидоз [23].

Выводы

Амилоидоз – редкая патология обменного характера, возникающая вследствие формирования аномального белка амилоида и имеющая сложный патогенез. Данный клинический случай семейного амилоидоза у матери и дочери демонстрирует роль генетических факторов в развитии этого заболевания. Наследственные факторы оказывают влияние на иммунные, ферментные и эндокринные механизмы, способствуя образованию особого клона клеток – амилоидобластов, продуцирующих амилоид. У обеих пациенток выявлен редкий вариант – узловато-бляшечный амилоидоз кожи, который имеет потенциально системный характер и может предшествовать амилоидному поражению внутренних органов. Поэтому обе женщины подлежат диспансерному наблюдению у терапевта для контроля за общим состоянием организма и своевременного выявления и лечения системного процесса.

About the authors

Marina Yu. Kobernik

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: margo110875@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Dermatovenerology

Russian Federation, Perm

Vladimir D. Elkin

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: margo110875@yandex.ru

MD, PhD, Professor, Head of the Department of Dermatovenerology

Russian Federation, Perm

D. M. Denisova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: margo110875@yandex.ru

5-year student, Medical Faculty

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files