Email this article Treatment of chronic viral hepatitis c in perm Krai
- Authors: Yakusheva M.V.1, Nebolsina A.P.1, Charushina I.P.1, Masalev V.V.1, Vorobyova N.N.2, Sumlyvaya O.N.2, Nikolenko V.V.2
-
Affiliations:
- Perm Regional Clinical Infectious Diseases Hospital
- E.A. Vagner Perm State Medical University
- Issue: Vol 40, No 6 (2023)
- Pages: 31-39
- Section: Original studies
- URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/508728
- DOI: https://doi.org/10.17816/pmj40631-39
- ID: 508728
Cite item
Full Text
Abstract
Objective. To analyze the effectiveness of etiotropic antiviral therapy with direct antiviral drugs against chronic viral hepatitis C in the adult population of the Perm Krai.
Materials and methods. In the regional register of Perm Krai, 20095 patients with chronic viral hepatitis C were registered. In 2019–2021, antiviral therapy with direct antiviral drugs, registered in the Russian Federation, and included in the list of vital and essential medicines for medical use was prescribed to 282 patients with chronic hepatitis C. There were 137 men (48.6 %), 145 (51.4 %) – women. The age of the patients ranged from 26 to 82 years, the duration of the disease – from 3 to 25 years.
Results. All the therapy regimes we used showed 100 % effectiveness in the population of patients suffering from chronic hepatitis C associated with mild liver fibrosis regardless of genotype, whereas in the population of patients with grade 3 fibrosis or liver cirrhosis, 100 % effectiveness was achieved only after the use of sofosbuvir-containing schemes. The pangenotypic schemes resulted in 100 % achievement of a stable virological response among patients with genotype 1 regardless of the stage of liver fibrosis and previous therapy experience. In the treatment of patients infected with genotype 3 of hepatitis C virus with severe fibrosis, the effectiveness of 100 % was noted after the use of sofosbuvir-containing regimes.
Conclusions. Among the adult population of Perm Krai, the overall effectiveness of therapy in patients with chronic hepatitis C, who used direct antiviral drugs, was 97.8 %.
Full Text
Введение
Во всем мире насчитывается около 58 млн человек, страдающих хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС). Глобальная стратегия Всемирной организации здравоохранения по борьбе с вирусными гепатитами предполагает элиминацию этой инфекции к 2030 г. [1–17].
В настоящее время лечение ХВГС является одной из важных задач отечественного здравоохранения. Длительное время в качестве стандарта лечения ХВГС применялась комбинация пегилированного интерферона (ПегИФН) и рибавирина (РБВ). Устойчивый вирусологический ответ (УВО) при стандартной двойной терапии удавалось достичь только у 50–70 % больных, остальным пациентам требовались повторные курсы противовирусной терапии (ПВТ). Появление препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) открыло новые возможности в лечении ХВГС, повысив эффективность до 95–99 % и изменив взгляды на его излечимость [1; 2].
Конечной целью лечения ХВГС является элиминация вируса гепатита С (ВГС), что позволяет предупредить развитие осложнений, включая цирроз печени (ЦП), гепатоцеллюлярную карциному и, как следствие, смерть пациента, улучшение качества жизни и предотвращение дальнейшей передачи ВГС в популяции. Показателем элиминации возбудителя из организма является стойкое достижение неопределяемого уровня РНК ВГС в крови, которое оценивают через 12 недель после окончания терапии (УВО12) [12; 13].
В региональном регистре Пермского края зарегистрировано 20 095 пациентов с ХВГС. В структуре Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Пермского края «Пермская краевая клиническая инфекционная больница» функционируют консультативно-диагностическое отделение и дневной стационар, приоритетной задачей, которых является проведение ПВТ взрослым пациентам с ХВГС.
Цель исследования – проведение анализа эффективности этиотропной противовирусной терапии ПППД ХВГС у взрослого населения Пермского края.
Материалы и методы исследования
В 2019–2021 гг. ПВТ ПППД, зарегистрированными в Российской Федерации и внесенными в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, была назначена 282 пациентам с ХВГС. Использовались следующие режимы ПВТ: дасабувир 250 мг, омбитасвир + паритапревир + ритонавир 12,5/75/50 мг с применением и без применения рибавирина (ДСБ, ОБВ + ПТВ/р ± РБВ или 3D-терапия) курсом 8–12 недель – у 92 человек (32,6 %); гразопревир + элбасвир 100/50 мг (ГРА + ЭЛБ) 8–12 недель – у 79 (28,05 %); глекапревир + пибрентасвир 100/40 мг (ГЛЕЕ + ПИБ) 8–12 недель – у 45 (16 %); даклатасвир 60 мг + софосбувир 400 мг (ДАК + СОФ) 12 недель – у 42 (14,9 %); велпатасвир + софосбувир 100/400 мг (ВЕЛ + СОФ) 12 недель – у 24 (8,5 %). Все препараты назначены соответственно инструкции. Применение разных схем ПВТ проводилось с учетом опыта предшествующей терапии, генотипа (ГТ) ВГС, стадии фиброза печени по шкале METAVIR, коморбидного фона пациента. Также при выборе схемы ПВТ мы опирались на опубликованные результаты отечественных и международных исследований [4; 7; 10–17].
Мужчин было 137 (48,6 %), женщин – 145 (51,4 %). Возраст пациентов колебался от 26 до 82 лет, средний возраст составил 55,6 ± 1,34 года. Давность заболевания ХВГС была от 3 до 25 лет, в среднем – 8,7 ± 2,3 года.
Опыт предшествующей терапии ПегИФН имели в анамнезе 43 человека (15,3 %), 239 (84,7 %) ПВТ ХВГС ранее не проводилась.
Перед назначением ПВТ всем проведено обследование: контроль общего и биохимического анализов крови [3; 15; 20], уровня альфа-фетопротеина в крови [8], исследование крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью выявления РНК ВГС, определение ГТ [9], ультразвуковое обследование органов брюшной полости, проведение эластометрии печени для определения стадии фиброза печени по шкале METAVIR [5; 6; 27].
Результаты и их обсуждение
При проведении биохимического анализа крови у 186 человек (65,8 %) показатели не имели отклонений от нормальных уровней, у 96 (44,2 %) трансаминазы были повышены в 2–4 раза. Концентрации альбумина и билирубина в сыворотке крови были в пределах нормальных значений.
При эластометрии печени у 62 человек (22 %) выявлен низкий фиброз печени (F0 – F2 по шкале METAVIR), у 85 (30,1 %) – средний уровень фиброза (F3), у 21 (47,9 %) диагностирован ЦП (F4).
Определение ГТ показало, что 179 человек (60 %) были инфицированы 1b ГТ ВГС, 25 чел. (8,9 %) – 1а ГТ ВГС, 31 (11 %) – 2 ГТ ВГС, 47 (20,1 %) – 3а ГТ ВГС.
Генотипспецифичный режим ДСБ, ОБВ+ ПТВ/р+РБВ был назначен 92 пациентам (32,6 %) и показал себя высокоэффективным у инфицированных 1а ГТ ВГС, независимо от опыта лечения ПегИФН и степени фиброза печени. В популяции инфицированных 1b ГТ ВГС без опыта предшествующей терапии на ранних стадиях фиброза печени УВО12 был достигнут у всех пациентов. У 2 человек (8,3 %) с ГТ 1b с выраженным фиброзом печени (F3) и у одного (4,5 %) с компенсированным ЦП достичь УВО12 не удалось (табл. 1). В целом эффективность схемы ДСБ, ОБВ+ ПТВ/р+РБВ составила 96,7 %.
Генотипспецифичная схема ГРА+ЭЛБ, назначенная 79 обследованным (28,1 %), показала себя высокоэффективным режимом в различных популяциях пациентов, инфицированных 1 ГТ ВГС. УВО12 удалось достичь у 78 человек (98,7 %) (табл. 2). Но у одного (2,3 %) с 1b ГТ ВГС и компенсированным ЦП без опыта предшествующей терапии вирусологический ответ не получен.
Известно, что режим ГЛЕ+ПИБ является пангенотипным и может быть применим в популяции пациентов независимо от ГТ ВГС. Его назначили 45 пациентам (16 %) (табл. 3). УВО12 получилось достичь у всех инфицированных 1 ГТ или 2 ГТ ВГС, вне зависимости от стадии фиброза печени и опыта предшествующей терапии. У одного пациента (2,2 %) с фиброзом печени F3, инфицированным 3а ГТ ВГС, результат лечения был отрицательным; еще у одного (2,2 %), инфицированного 3а ГТ ВГС, с компенсированным ЦП на 4-й неделе приема ГЛЕ+ПИБ-терапия была отменена из-за развития декомпенсации ЦП, и вирусологический ответ не был получен. Эффективность режима ГЛЕ+ПИБ составила 95,6 %.
Таблица 1 Опыт применения ДСБ, ОБВ+ПТВ/р у взрослых пациентов Пермского края в зависимости от ГТ ВГС и фиброза печени
ГТ ВГС | Фиброз печени по шкале METAVIR | Всего | ||||||
F0, F1, F2 | F3 | Компенсированный цирроз печени | ||||||
Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | |
1а | 0 | 0 | 6 | 6 (100) | 6 | 100 | 12 | 12 (100) |
1b | 34 | 34 (100) | 24 | 22 (91,7) | 22 | 21 (95,5) | 80 | 77 (96,3) |
Всего | 34 | 34 (100) | 30 | 28 (93,3) | 28 | 27 (96,4) | 92 | 89 (96,7) |
Таблица 2 Опыт применения ГРА+ЭЛБ у взрослых пациентов Пермского края в зависимости от ГТ HCV и фиброза печени
ГТ ВГС | Фиброз печени по шкале METAVIR | Всего | ||||||
F0, F1, F2 | F3 | Компенсированный цирроз печени | ||||||
Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. (%) | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. (%) | Получен УВО12, абс. (%) | |
1а | 2 | 2 (100) | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 2 (100) |
1b | 13 | 13 (100) | 21 | 21 (100) | 43 | 42 (97,7) | 77 | 76 (98,7) |
Всего | 15 | 15 (100) | 21 | 21 (100) | 43 | 42 (97,7) | 79 | 78 (98,7) |
Таблица 3 Опыт применения ГЛЕ+ПИБ у взрослых пациентов Пермского края в зависимости от ГТ HCV и фиброза печени
ГТ ВГС | Фиброз печени по шкале METAVIR | Всего | ||||||
F0, F1, F2 | F3 | Компенсированный цирроз печени | ||||||
Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | Число пролеченных больных, абс. | Получен УВО12, абс. (%) | |
1а | – | – | 2 | 2 (100) | 1 | 1 (100) | 3 | 3 (100) |
1b | – | – | 13 | 13 (100) | – | – | 13 | 13 (100) |
2 | – | – | 6 | 6 (100) | – | – | 6 | 6 (100) |
3 | 3 | 3 (100) | 5 | 4 (80) | 15 | 14 (93,3) | 23 | 21 (91,3) |
Всего | 3 | 3 (100) | 26 | 25 (96,2) | 16 | 15 (95,8) | 45 | 43 (95,5) |
Пангенотипный режим ДАК+СОФ применен у 42 пациентов (14,9 %) (табл. 4). При всех ГТ ВГС, независимо от стадии фиброза печени и опыта предшествующей терапии, у всех пациентов был достигнут УВО12.
Пангенотипный режим ВЕЛ+СОФ использовали у 24 пациентов (8,5 %) (табл. 5). Независимо от ГТ ВГС, стадии фиброза печени и опыта предшествующей терапии, также у всех пациентов был достигнут УВО12.
Итак, все используемые нами режимы терапии показали эффективность 100 % в популяции пациентов с ХВГС с низким фиброзом печени, независимо от ГТ ВГС (рис. 1), тогда как в популяции пациентов с фиброзом F3 или ЦП 100 % эффективность была достигнута лишь после применения софосбувир-содержащих схем (ДАК+СОФ и ВЕЛ+СОФ).
Пангенотипные схемы привели к 100%-ному достижению УВО12 у пациентов с генотипом 1 вне зависимости от стадии фиброза печени и опыта предшествующей терапии ПегИФН. Напротив, при использовании ДСБ, ОБВ+ПТВ/р+РБВ или ГРА+ЭЛБ в популяции пациентов с высоким фиброзом и компенсированным циррозом печени были неудачи лечения у 4 человек (98,6 %) (рис. 2).
Таблица 4 Опыт применения ДАК+СОФ у взрослых пациентов Пермского края в зависимости от ГТ ВГС и стадии фиброза печени
ГТ HCV | Фиброз печени по шкале METAVIR | Всего | ||||||
F0, F1, F2 | F3 | Компенсированный цирроз печени | ||||||
абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
1а | 2 | 100 | – | – | 5 | 100 | 7 | 100 |
1b | 6 | 100 | – | – | – | – | 6 | 100 |
2 | 1 | 100 | 2 | 100 | 22 | 100 | 25 | 100 |
3 | – | – | 4 | 100 | – | – | 4 | 100 |
Всего | 9 | 100 | 6 | 100 | 27 | 100 | 42 | 100 |
Таблица 5 Опыт применения ВЕЛ+СОФ у взрослых пациентов Пермского края в зависимости от ГТ ВГС и фиброза печени
ГТ ВГС | Фиброз печени по шкале METAVIR | Всего | ||||||
F0, F1, F2 | F3 | Компенсированный цирроз печени | ||||||
абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
1а | – | – | 0 | – | 1 | 100 | 1 | 100 |
1b | – | – | 2 | 100 | 1 | 100 | 3 | 100 |
2 | – | – | – | – | – | – | – | – |
3 | 1 | 100 | 2 | 100 | 17 | 100 | 20 | 100 |
всего | 1 | 100 | 4 | 100 | 19 | 100 | 24 | 100 |
Рис. 1. Эффективность ПППД у пациентов с ХВГС в зависимости от стадии фиброза печени
Рис. 2. Эффективность ПППД у пациентов с ХВГС в зависимости от ГТ ВГС
При лечении пациентов, инфицированных 3 ГТ ВГС, с выраженным фиброзом и компенсированным циррозом печени эффективность 100 % была отмечена после применения софосбувир-содержащих режимов (ДАК+СОФ и ВЕЛ+СОФ), тогда как схема ГЛЕ+ПИБ у 2 человек (4,4 %) оказалась неэффективной.
Выводы
Таким образом, нами получен успешный опыт применения ПППД, который в дальнейшем поможет использовать с максимальной эффективностью схемы ПВТ в различных популяциях пациентов с ХВГС. ПППД дали возможность расширить популяцию пациентов для лечения ХВГС. Все применяемые схемы показали 100%-ную эффективность у пациентов с низким фиброзом печени (F0–F2 по шкале METAVIR) и без такового, независимо от ГТ ВГС и опыта предшествующей терапии ПегИФН. При назначении пангенотипных схем УВО12 в 100 % случаев удалось достичь в популяции пациентов с ГТ 1 вне зависимости от стадии фиброза печени и опыта предшествующей терапии. При лечении генотип-специфичными схемами (ДСБ, ОБВ+ПТВ/р и ГРА+ЭЛБ) пациентов с высоким фиброзом и компенсированным ЦП в 3,3 % случаев УВО12 достигнут не был. Терапия пациентов, инфицированных 3а ГТ HCV, с выраженным фиброзом и компенсированным ЦП была эффективна во всех случаях при назначении СОФ-содержащих схем (ДАК+СОФ и ВЕЛ+СОФ), тогда как схема ГЛЕ+ПИБ была эффективной лишь у 95,5 % пациентов. Общая эффективность ПВТ ХВГС ПППД у взрослого населения Пермского края составила 97,8 %. Полученные нами результаты совпали с результатами крупных международных исследований.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов равноценен.
About the authors
M. V. Yakusheva
Perm Regional Clinical Infectious Diseases Hospital
Email: son-2005@yandex.ru
Candidate of Medical Sciences, Head of the Consultative and Diagnostic Department
Russian Federation, PermA. P. Nebolsina
Perm Regional Clinical Infectious Diseases Hospital
Email: son-2005@yandex.ru
Candidate of Medical Sciences, Deputy Chief Physician for Medical Activity
Russian Federation, PermI. P. Charushina
Perm Regional Clinical Infectious Diseases Hospital
Email: son-2005@yandex.ru
MD, PhD, Deputy Chief Physician for Organizational and Methodical Work
Russian Federation, PermV. V. Masalev
Perm Regional Clinical Infectious Diseases Hospital
Email: son-2005@yandex.ru
Candidate of Medical Sciences, Non-staff Chief Infectiologist of Perm Krai
Russian Federation, PermN. N. Vorobyova
E.A. Vagner Perm State Medical University
Email: son-2005@yandex.ru
MD, PhD, Professor, Head of the Department of Infectious Diseases
Russian Federation, PermO. N. Sumlyvaya
E.A. Vagner Perm State Medical University
Author for correspondence.
Email: son-2005@yandex.ru
MD, PhD, Professor, Department of Infectious Diseases
Russian Federation, PermV. V. Nikolenko
E.A. Vagner Perm State Medical University
Email: son-2005@yandex.ru
MD, PhD, Professor, Department of Infectious Diseases
Russian Federation, PermReferences
- Pimenov N.N., Komarova S.V., Karandashova I.V., Tsapkova N.N., Volchkova E.V., Chulanov V.P. Hepatitis C and its outcomes in Russia: analysis of incidence, prevalence and mortality before the start of the infection elimination program. Infectious diseases 2018; 3: 37–45 (in Russian).
- Yushchuk N.D., Klimova E.A. Treatment of chronic hepatitis C in Russia: modern possibilities and immediate prospects. Infectious diseases: news, opinions, training 2017; 2: 86–95 (in Russian).
- Bhamidimarri K.R. Safety, efficacy and tolerability of half-dose sofosbuvir plus simeprevir in treatment of hepatitis C in patients with end stage renal disease. J. Hepatol. 2015; 63: 763765.
- Bourgeois S. et al. Prescription and efficacy of daclatasvir and sofosbuvir ± ribavirin for hepatitis C infection, including patient-reported outcomes, in routine practice in three European countries: The CMPASS-EU cohort study. COGENT MEDICINE 2020; 7 (1).
- Castera L. Noninvasive evaluation of portal hypertension using transient elastography. J. Hepatol. 2012; 56 (3): 696–703.
- Chen T. et al. Occult cirrhosis diagnosed by transient elastography is a frequent and under-monitored clinical entity. LiverInt. 2015; 35 (10): 2285–2293.
- Chung Feng Huang et al. An open-label, randomized, active control trial of 8 versus 12 weeks of elbasvir/grazoprevir for treatment-naïve chronic hepatitis C genotype 1b patients with mild fibrosis (EGALITE): Impact of baseline viral loads and NS5A resistance-associated substitution. J. Infect. Dis. 2019; 220 (4): 557–566.
- Di Bisceglie A.M. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with advanced hepatitis C: results from the HALT-C Trial. J. Hepatol. 2005; 43: 434–441.
- EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J. Hepatol. 2020; 73 (5): 1170–1218.
- Eric Lawitz et al. Short-duration Treatment With Elbasvir/Grazoprevir and Sofosbuvir for Hepatitis C: A Randomized Trial. Hepatology 2017; 65 (2): 439–450.
- Forns X., Lee S.S., Valdes J. et al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet Infect. Dis. 2017; 17: 1062–1068.
- Freiman J.M., Tran T.M., Schumacher S.G. et al. Hepatitis C core antigen testing for diagnosis of hepatitis C virusinfection: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med. 2016; 165: 345–355.
- Heidrich B., Pischke S., Helfritz F.A. et al. Hepatitis C virus core antigen testing in liver and kidney transplant recipients. J. Viral Hepat. 2014; 21: 769–779.
- Pol S. et al. Safety and efficacy of daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-monoinfected patients. J. Hepatol. 2017; 66 (1): 39–47.
- Saxena V. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis Cinfected patients with impaired renal function. Liver Int. 2016; 36: 807–816.
- Sulkowski M.S., Gardiner D.F., Rodriguez-Torres M. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 211–221.
- Tarik Asselah et al. Efficacy and safety of elbasvir/grazoprevir for 8 or 12 weeks for hepatitis C virus genotype 4 infection: a randomized study. Liver Int. 2020; 40 (5): 1042–1051.
- Tarik Asselah et al. Efficacy of Elbasvir and Grazoprevir in Participants with Hepatitis C Virus Genotype 4 Infection: A Pooled Analysis. Liver Int. 2018; 38 (9): 1583–1591.
- WHO Global hepatitis report, 2018, available at: https://www.who.int/news-room/ factsheets/detail/hepatitis-C.
- Zohair A.U. Liver function tests in identifying patients with liver disease. ClinExp Gastroenterol. 2018; 11: 301–307.
Supplementary files
