Etiopatogenesis and possibilities of minimally invasive diagnostics of liver cirrhosis: literature review

Full Text

Цирроз печени как полиэтиологическое заболевание

Цирроз печени (ЦП) – заболевание, при котором развивается диффузное разрастание соединительной ткани с образованием узлов регенерации, возникающих в результате некроза гепатоцитов, что нарушает дольчатую структуру органа. На сегодняшний день ЦП остаётся значимой социально-экономической проблемой здравоохранения во всем мире и имеет самый высокий показатель смертности среди неопухолевой патологии органов пищеварения. В странах с развитой инфраструктурой ЦП входит в число шести основных причин смертности трудоспособного населения среди неопухолевых заболеваний [1].

Доля больных ЦП в России составляет около 30 % от общего числа больных хроническими диффузными заболеваниями печени, а летальность при возникновении осложнений ЦП достигает 70–90 % в течение пяти лет [2]. По эпидемиологическим исследованиям в России ежегодно количество больных с ЦП возрастает на 200 тысяч в год.

Ведущими этиологическими факторами развития ЦП являются злоупотребление алкоголем, хронические вирусные гепатиты В и С и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Ежегодно в мире от этого заболевания погибает более 1 млн пациентов, в том числе в России - около 50 тыс. человек. Среди причин смерти от ЦП в Европе доминируют гепатиты (43,9 %) и алкогольная болезнь печени (40,3 %), а в Российской Федерации первое место занимает алкогольный цирроз (42,8–63,4 % случаев) [3; 4].

Среди больных хроническим гепатитом С (ХГС) в стадии цирроза находятся от 18,5 до 28,5 % больных. Риск развития ЦП у лиц с хроническим гепатитом С (ХГС) составляет 15–30 % в течение 20 лет [5; 6].

Актуальной проблемой являются алкоголь-ассоциированные заболевания печени. По официальным данным в России зарегистрировано более 10 млн больных алкоголизмом, из них более 500 тысяч страдают ЦП, который развивается в среднем через 10–20 лет злоупотребления алкоголем. Особенно отличаются тяжелым течением сочетанные формы алкогольно-вирусных циррозов печени, алкоголь и НАЖБП, вирус и НАЖБП, среди которых отмечаются быстропрогрессирующие формы. Пятилетняя выживаемость больных со смешанным циррозом достигает 43 %. Они же чаще трансформируются в гепатоцеллюлярную карциному [7].

Цирроз печени как многофакторное заболевание

Цирроз печени развивается в исходе хронического повреждения, воспаления, развития фиброза/стеатоза печени. После острого повреждения (например, при инфекции гепатотропными вирусами и др.) клетки паренхимы регенирируют и замещают некротизированные или подвергшиеся апоптозу гепатоциты. Этот процесс ассоциируется с воспалительным ответом и ограниченным накоплением белков экстрацеллюлярного матрикса. В случае персистенции повреждающего фактора регенерация замедляется, и гепатоциты замещаются избыточным количеством белков экстрацеллюлярного матрикса, включая фибриллярный коллаген. По мере прогрессирования заболевания печени наблюдается трансформация коллагеновых волокон в мостовидный фиброз и в конечном счете – развитие цирроза [6; 8].

Ключевая клетка патогенеза фиброза – звездчатая клетка печени (ЗКП), которая является основным продуцентом экстрацеллюлярного коллагенового матрикса в поврежденной печени. Вследствие хронического повреждения наблюдается активация ЗКП или их дифференцировка в миофибробласто-подобные клетки, которые приобретают сократительные, провоспалительные и фиброгенетические свойства. Активированные ЗКП мигрируют и аккумулируются в месте поражения ткани, вырабатывая при этом большое количество коллагена [9]. Патогенез развития цирроза в исходе хронических заболеваний печени вне зависимости от этиологии многофакторный [6; 10–24].

Факторы патогенеза

1. Повреждение гепатоцитов под действием этиологического фактора, сопровождающееся некрозом и воспалением.
2. Воспаление (гистологически – лейкоцитарная инфильтрация) – выработка поврежденными клетками провоспалительных цитокинов.
3. Оксидантный стресс при воздействии этиологического фактора ведет к активации перекисного окисления липидов, белков, нуклеиновых кислот и повреждению мембран и органелл гепатоцитов.
4. Эндотелиальная дисфункция при воздействии этиологического фактора ведет к дисбалансу между вазоактивными соединениями – оксидом азота и эндотелином, нарушает кровоснабжение паренхимы печени, а также повышает сократимость звездчатых клеток печени. Это ведет к сужению синусоидов с развитием динамической портальной гипертензии и нарушению внутрипеченочного кровообращения. На фоне повреждения эндотелия внутрипеченочных сосудов повышается выработка васкулоэндотелиального фактора, который способствует неоангиогенезу с последующей перестройкой сосудистой архитектоники печени и стимулирует совместно с эндотелином развитие фиброза и в последующем цирроза в печени.
5. Нарушение метаболических функций гепатоцитов.
6. Нарушения обмена железа.
7. Формирование порочного патогенетического круга с прогрессированием поражения печени, вторичными некрозами гепатоцитов и активацией их регенерации, а также образованием узлов регенерации с нарушением долькового строения печени.
8. Неоангиогенез с нарушением архитектоники сосудов печени.
9. Развитие цирроза (массивное развитие соединительной ткани, нарушение архитектоники печени с развитием ложных долек).
10. Формирование портальной гипертензии и коллатерального кровообращения между портальной веной с нижней и верхней полыми венами и их сосудистыми системами с развитием осложнений ЦП и дальнейшим усугублением поражения гепатоцитов.
11. Генетические факторы.

Печень является органом, ответственным за гомеостаз всего организма, источником биологических активных веществ, принимающих участие в реализации различных обменных и иммунных процессов [25; 26].

В ходе длительного поражения ткани печени, усиленного фиброгенеза и нарушения сосудистой архитектоники, в основе которых лежат сложные реактивные изменения ретикуло-эндотелиальной системы, дающие толчок воспалительным реакциям, выходящим за пределы допустимых границ, происходит нарушение функции иммунного надзора. Одновременно запускается каскад сигнальных реакций, приводящих к активации антигенпредставляющих клеток (клетки Купфера, синусоидальные эндотелиальные клетки, дендритные клетки) и их рецепторов, а также экспрессии генов и синтезу широкого спектра цитокинов, хемокинов, молекул клеточной адгезии и иммуномодуляторов [27; 28].

Вовлекаясь в патологический процесс, моноцитарные печеночные макрофаги приобретают патологический фенотип, схожий с клетками Купфера, и становятся способными к усиленной пролиферации клеток, обеспечивая замену макрофагов воспалительными фагоцитами. Патологические изменения клеток приводят к нарушению целостности структур эндотелия синусоидов, формируя ситоподобный фенестрируемый эндотелий, тем самым обеспечивая нарушение внутрипеченочной гемодинамики, приводящей к портальной гипертензии, желудочно-кишечным кровотечениям и другим осложнениям [15; 27; 29; 30].

Малоинвазивная диагностика  цирроза печени

На современном этапе диагностика ЦП основывается на лабораторных, инструментальных, морфологических методах исследования и расчетных индексах [31–33].

К наиболее надежным методам диагностики относится пункционная биопсия печени. Гистологические признаки ЦП печени: дистрофия и некроз гепатоцитов, воспалительная инфильтрация, нарушение регенерации, диффузный фиброз, структурная перестройка и деформация органа с формированием узлов регенерации, которые состоят из пролиферирующих гепатоцитов и пронизаны соединительнотканными прослойками (септами). Возникают так называемые ложные дольки, в которых сосуды расположены неправильно (центральная вена отсутствует, портальные триады обнаруживаются непостоянно). Особенности морфологии могут зависеть от основного поражения, которое привело к циррозу, например, тельца Маллори (алкогольный гиалин) при алкогольной болезни печени, обилие жировых вакуолей при НАЖБП, «песочные» ядра гепатоцитов при вирусном гепатите [34].

Однако биопсия печени имеет методологические ограничения: исследуется очень небольшой участок ткани, около 1/50 000 части органа, а также есть субъективизм в оценке результата. К тому же у больных ЦП проведение биопсии ограничено наличием портальной гипертензии, угрозой кровотечений и риском летальности. Возможные расхождения результатов и инвазивность процедуры не позволяют использовать морфологическое исследование для динамического наблюдения, что привело к развитию малоинвазивных методов диагностики цирроза печени [35].

Актуальной задачей гепатологии сегодня остается диагностика ЦП на стадии компенсации патологического процесса, позволяющая выбрать оптимальную тактику ведения пациента. Это обусловлено тем, что на ранней компенсированной стадии ЦП протекает преимущественно латентно и бессимптомно, а его манифестация чаще всего начинается на стадии декомпенсации, для которой характерны необратимые нарушения функций печени и развитие осложнений, сокращающих жизнь пациентов. При этом у 50 % больных декомпенсированным ЦП отсутствуют явные симптомы портальной гипертензии, а в 20 % случаях он выявляется посмертно [2].

По данным ретроспективного международного исследования, в которое вошли 195 стран мира, диагноз декомпенсированного ЦП в 2017 г. был поставлен 10,6 млн больным, а компенсированного цирроза - 112 млн пациентов [4-НВБ] [3].

На сегодняшний день для оценки тяжести ЦП, риска развития осложнений, исхода и определении показаний к трансплантации печени, помимо инвазивных и инструментальных методов, широко применяется малоинвазивная диагностика с определением расчетных индексов, включающих лабораторные и биометрические показатели. Чаще всего для оценки тяжести состояния больных ЦП применяется классификация по Child – Turcotte – Pugh, которая позволяет оценить функцию клеток печени и отнести форму заболевания к одному из трех классов на основании балльной системы учета ряда клинико-лабораторных и инструментальных показателей: концентрации в сыворотке крови альбумина и общего билирубина, протромбинового индекса, выраженности асцита и печеночной энцефалопатии. Сумма баллов от 5 до 7 соответствует классу А (компенсация), 8–10 баллов – классу В (субкомпенсация), 11 и более – классу С (декомпенсация). Кроме того, эта шкала дает возможность прогнозировать исход ЦП: при сумме баллов менее 5 средняя продолжительность жизни пациентов составляет 6,4 г., а 12 баллов и более – 2 месяца [1; 36].

Другая оценочная шкала – MELD (Model for End-stage Liver Disease), включающая определение уровня креатинина, общего билирубина и международного нормализованного отношения и MELD-калькулятор (источник: www.mayoclinic.org/gist/mayomodel15.html), была разработана в 2002 г. в США для определения очередности трансплантации печени. Модификация этой шкалы – MELD-Na, где наряду с вышеуказанными показателями учитывается уровень Na у обследуемого, является еще более точным методом оценки тяжести состояния больного ЦП и его очередности в листе ожидания пересадки печени. При использовании классификации MELD было выявлено, что она обладает большой достоверностью при прогнозировании летального исхода в течение трех месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом. Так, при MELD > 35 баллов летальный исход прогнозируется в 80 % случаев, от 20 до 34 баллов – в 10–60 %, при MELD 1,0 была отмечена большая вероятность ЦП [37].

Наиболее простой, традиционно используемый показатель для диагностики ЦП – коэффициент де Ритиса (AAR): соотношение АСТ/АЛТ более единицы предполагает наличие цирроза и имеет сильную корреляционную связь с морфологической стадией по данным биопсии. Но при алкогольной болезни печени на стадии гепатита коэффициент де Ритиса может быть в пределах 2,0. При хроническом вирусном гепатите В без перехода в цирроз этот показатель также может быть больше 1,0 [38].

В 2003 г. для оценки фиброза и ЦП у больных вирусным гепатитом С был предложен индекс соотношения активности аспартат-аминотрансферазы (АСТ) к числу тромбоцитов (Aspartate-aminotransferase to Platelet Ratio Index, APRI). При значении индекса APRI менее 0,5 выраженный фиброз / цирроз у пациентов отсутствовал, а у больных с APRI > 1,0 была отмечена большая вероятность ЦП [37].

Есть способ диагностики степени тяжести ЦП смешанной этиологии по сывороточному уровню интерлейкина-6 [39]. Недавно предложен индекс КЦП (классификатор цирроза печени) (2021), включающий определение следующих лабораторных показателей в крови: активности АСТ, уровней общего билирубина и альбумина, а также оценку активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), диагностическая чувствительность которого составляет 94,7 % при эффективности 89,4 % [40]. По данным исследований при значении индекса APRI менее 0,38 исключают ЦП с чувствительностью 100 % и специфичностью 80–90 %. При значении APRI от 0,8 до 1,5 и КЦП от 0,5 до 1,4 у пациентов диагностируют класс A цирроза печени, интервалы 1,5 ≤ APRI ≤ 2,0 и 1,5 ≤ КЦП ≤ 2,4 соответствуют ЦП класса B, а величины индексов APRI ≥ 2,0 и КЦП ≥ 2,5 – классу C [41].

Известен способ диагностики класса C алкогольного ЦП, при котором в сыворотке крови определяют количество D-димеров и активность фактора Виллебранда и оценивают их соотношение. При увеличении этого соотношения в 4 раза и более диагностируют декомпенсированную стадию алкогольного ЦП [42].

Для неинвазивной диагностики портальной гипертензии J.C. Gana et al. (2010) предложили формулу, включающую оценку размера селезенки, число тромбоцитов и уровень альбумина в крови [43]. В то же время S.H. Park et al. (2009) описали неинвазивную прогностическую модель клинически значимой портальной гипертензии у пациентов с выраженным фиброзом, включающую следующие параметры: число тромбоцитов и уровень альбумина [44].

Для прогнозирования летального исхода госпитализированных пациентов с ЦП и бактериальными инфекциями в Европе применяется шкала CLIF-C (Chronic LIver Failure- Consortium), которая учитывает число декомпенсированных органов/систем (печень, почки, головной мозг, коагуляция, кровообращение, легкие) по уровням билирубина, креатинина, международного нормализованного отношения и парциального давления газов (www. clifconsortium.com) [45].

С целью исключения гепатоцеллюлярной карциномы, развивающейся на фоне ЦП, сыворотку крови исследуют на содержание альфа-фетопротеина (АФП), который отражает процессы патологической регенерации и пролиферации в печени. Уровень концентрации АФП коррелирует с тяжестью поражения органа и может использоваться в качестве прогностического показателя [46]. М.И. Рачковский с соавт. (2013) установили взаимосвязь АФП с классами ЦП и предложили использовать определение АФП для диагностики декомпенсированной стадии ЦП вирусной этиологии [47].

В работе M.D. Zhu Shao Ming (2017) установлена роль С-реактивного белка как патогенетического фактора на фоне персистирующего воспаления при ЦП для прогнозирования смертности у госпитализированных больных ЦП [48].

Развитие фиброза / цирроза печени взаимосвязано с ремоделированием сосудов, а регрессия фиброза может сопровождаться восстановлением сосудистых изменений. В этом контексте понятна возможность использования определения в качестве теста дифференциальной диагностики между фиброзом при хроническом гепатите и при ЦП уровня васкулоэндотелиального фактора роста, который стимулирует неоангиогенез и ремоделирование сосудистой системы печени. Концентрация этого показателя зависит от степени повреждения эндотелия, которое запускается вирусным или другим поражением гепатоцитов, позволяет диагностировать ЦП с чувствительностью до 90 % и специфичностью 78 % при точке разделения 312 нг/мл [49]. Другие маркеры эндотелиальной дисфункции также могут стратифицировать фиброз и цирроз, так как по мере тяжести поражения печени возрастает и поражение эндотелия. Эндотелин и васкулоэндотелиальный фактор роста непосредственно стимулируют продукцию грубой соединительной ткани звездчатыми клетками печени. Снижение выработки оксида азота и повышение синтеза фактора Виллебранда также прогрессирует с развитием ЦП, в том числе за счет эндогенной интоксикации, поэтому чем тяжелее поражение печени, тем более выражена эндотелиальная дисфункция [50].

Для оценки прогноза пациентов с АБП используют диагностические шкалы [51].

1.mDF (Maddrey score) = 4,6х (протромбиновое время – контрольное время) + общий билирубин, мг/дл; концентрацию билирубина, выраженную в мг/дл, нужно перевести в международную систему единиц СИ (SI), для этого умножить на 18. Плохой прогноз при значении индекса ≥ 21.

Шкала MELD: это модель терминальной стадии болезни печени для определения риска летального исхода в 90-дневный срок, ранее разработанная для больных, нуждающихся в трансплантации печени. MELD (в баллах) вычисляется по формуле: MELD = 11,2 · ln (МНО) + 9,57 · ln (креатинин, мг/дл) + 3,78 · ln (билирубин, мг/дл) + 6,43, где: ln – натуральный логарифм. Нижняя граница нормы для каждого показателя – «1», максимальное значение для уровня креатинина ‒ «4». В случае, если пациент находится на гемодиализе, уровень креатинина считают равным «4». Перевод билирубина из мг/дл в ммоль/л: значение умножить на 18. Перевод креатинина из мг/дл в мкмоль/л: умножить на 88,4. Плохой прогноз при значении индекса ≥ 32.

Gahs (шкала алкогольного гепатита Глазго): в первый или седьмой день госпитализации оцениваются показатели шкалы Глазго (GAHS), включающие возраст, количество лейкоцитов, уровень мочевины, протромбина и билирубина. Более 8 полученных баллов говорит о возможном летальном исходе в ближайшее время.

Шкала Lille: 3,19 – 0,101 · возраст + 0,147 · альбумин в день поступления + 0,0165 · изменение билирубина – 0,206 · почечная недостаточность, оцениваемая как «0» при ее отсутствии и «1» – если присутствует, – 0,0065 · билирубин – 0,0096 · протромбиновое время. Индекс > 0,45 означает потерю ответа на кортикостероиды.

Выводы

Таким образом, в диагностике цирроза печени могут использоваться комбинации различных тестов, которые отражают патогенетические механизмы поражения печени. Оптимизация известных и создание новых подходов к дифференциальной диагностике степени тяжести ЦП дает возможность своевременно проводить лечебные мероприятия, направленные на профилактику прогрессирования этого заболевания.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Вклад автора 100 %.

About the authors

S. V. Paducheva

Author for correspondence.
Email: paducheva_sv@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Head of the Clinical Diagnostic Laboratory

References

Supplementary files