Late diagnostics of hereditary nephrogenic diabetes insipidus: clinical case

Full Text

Введение

Несахарный диабет (НД) – гетерогенное заболевание, известно ещё со времен Древнего Египта. Упоминание о нём встречается в трудах британского ученого Томаса Виллиса в 1674 г. Он отметил разницу во вкусе мочи у пациентов с выраженной полиурией и мочи здоровых людей. Немецкий клиницист J. Frank впервые в 1794 г. ввёл термин «несахарный диабет» [1]. До 1920 г. это заболевание ассоциировалось исключительно с патологией гипофиза, и лишь в 1928 г. голландский педиатр C. de Lange, изучив опыт итальянского врача F. Farini (1913) по использованию экстракта задней доли гипофиза для лечения НД, отметил, что, по-видимому, существуют разные по патогенезу, но практически одинаковые по симптомам заболевания, так как предложенный метод лечения оказался неэффективным для ряда больных со схожей симптоматикой [2].

Намного позднее H. Forssman (Швеция) и A. Waring (США) (1945) предположили, что, скорее всего, почки являются ключевым механизмом резистентности к лечению при определенных видах несахарного диабета. Продолжая изучать это заболевание, R. Williams и C. Henry в 1947 г. описывают резистентность к антидиуретическому гормону (АДГ) при лечении пациентов с полиурией, делают вывод о наследственном характере этого заболевания и вводят новый термин «нефрогенный несахарный диабет» [3; 4]. Несколько десятилетий, вплоть до 1953 г., посвятил биохимик Vincent du Vigneaud изучению структуры и синтезу АДГ. И лишь в 1992 г., используя метод целевого секвенирования генов, были обнаружены миссент/нонсенс-мутации в области структурного гена AVPR2, которые лежат в основе сцепленного с Х-хромосомой аутосомно-рецессивного варианта нефрогенного НД (ННД).

На сегодняшний день в классификации НД выделяют центральный, почечный (нефрогенный), ятрогенный, гестагенный и первичную полидипсию. В структуре нефрогенного НД выделяют первичный (врождённый) несахарный диабет (ВННД), который дебютирует в раннем детском возрасте, и вторичный (приобретённый), диагностируемый обычно у взрослых на фоне ряда заболеваний, нарушающих концентрационную способность почек. ВННД является редкой наследственной тубулопатией, ключевым звеном в патогенезе которой в 90 % случаев лежит генная мутация в рецепторе аргинин-вазопрессина 2 (AVPR2) на хромосоме Хq28 и в 10 % – мутация гена аквапорин 2 (AQP2), кодирующая одноименные трансмембранные белки в апикальной мембране и субмембранных везикулах клеток собирательных трубочек почек [5–7]. Идентифицировали около 280 мутаций, приводящих к структурному «апокалипсису» медуллярных транспортных белков, участвующих в механизме концентрации мочи, и потере функции в AVPR2 [8; 9]. При таком генетическом варианте пациенты мужского пола имеют развернутую клиническую картину, а пациенты женского пола, являющиеся носителями гетерозиготных мутаций, могут не иметь никаких симптомов или иметь лёгкую по степени выраженности полиурию и полидипсию, или (очень редко) полную клиническую картину заболевания, что объясняется искаженной (асимметричной) инактивацией Х-хромосомы [8]. Основные симптомы ННД (полиурия, полидипсия и гипоизостенурия) появляются, как правило, в первые недели жизни ребенка, реже – в более старшем возрасте. Такие дети отличаются излишним беспокойством, снижением потоотделения и слюноотделения, беспричинным подъёмом температуры без катаральных симптомов, снижающейся только после приёма любой жидкости. По мере роста ребёнка из-за постоянной дегидратации развиваются тяжелые метаболические нарушения, и, как следствие этого, появляется и прогрессирует задержка физического и нервно-психического развития, вплоть до умственной отсталости. Присоединяются симптомы ночного, дневного недержания и неудержания мочи, задержки стула. Суточное количество выпиваемой и выделяемой жидкости в зависимости от возраста может достигать 15–20 л. Полиурия приводит к расширению чашечно-лоханочной системы, развитию гидронефроза и последующему тяжёлому нарушению функции почек [10; 11]. Несмотря на столь длительный и успешный период изучения данного заболевания, до сих пор первичная диагностика в ряде случаев вызывает затруднения.

Клинический случай

Представлен клинический случай ранней манифестации, но поздней диагностики ННД.

Мальчик Р., 6 лет поступил в нефрологическое отделение ДКБ имени П.И. Пичугина г. Пермь с жалобами на постоянную жажду (за сутки выпивает до 10 л воды), обильное и учащенное мочеиспускание. Из анамнеза жизни известно, что ребёнок от 1-й беременности (беременность не наступала в течение 6 лет, причина неизвестна), которая протекала с постоянной угрозой прерывания, 1-х срочных родов, оценка по шкале Aпгар 8/8 баллов, масса тела при рождении 3310 г, длина 50 см. Выписан из роддома на 5-й день, группа здоровья новорожденного 2 Б. Возраст матери при рождении ребёнка 27 лет, отца 30 лет. Наследственность отягощена: у мамы и бабушки по материнской линии несахарный диабет (неуточнённый), гипотиреоз. Отец ребёнка здоров. В месяц масса 3860 г (-2SD), длина тела – 52,5 см. (-2SD), ИМТ = 14 кг/м2, процентиль 6,3, затяжная гипербилирубинемия, в последующем – низкие прибавки в массе и росте. Анамнез заболевания: педиатра посещают нерегулярно. В 5 месяцев консультирован эндокринологом по поводу жалоб на отставание в физическом развитии и длительные запоры до 3–5 дней. Обследован:

ТТГ – 5,7516 мкМЕ/мл (N 0,4–4,016 мкМЕ/мл), Hb – 92 г/л, СОЭ – 35 мм/ч. Клинический диагноз: транзиторный субклинический гипотиреоз. Железодефицитная анемия 1-й степени. Назначен эутирокс 12,5 мг/сут. От стационарного обследования родители ребёнка категорически отказываются. Со второго полугодия жизни они замечают повышенную потребность мальчика в жидкости, обильные и частые мочеиспускания, беспричинные подъёмы температуры, слабость, моторную неловкость, однако к врачу не обращаются. При диспансерном осмотре в один год масса 7700 г (-2SD), длина тела 68 см (-3SD), ИМТ 16 кг/м2, процентиль 55,7. Анализы не сдавали. В 3 года масса тела 13 600 г (-0,5 SD), рост 89 см (-2SD), ИМТ 17,2 кг/м2, процентиль 88,6. Общий анализ крови без патологии, впервые после рождения сделан анализ мочи: плотность – 1002, pH – 6,0, микроскопия осадка – мало клеток. На УЗИ органов ЖКТ – реактивные изменения печени и поджелудочной железы. УЗИ мочевых органов не сделано. Контроль анализов мочи не проводился.

Впервые в возрасте 5 лет 8 месяцев с жалобами на постоянную жажду (за сутки выпивал до 10–13 л воды), учащённое, обильное мочеиспускание, физическую слабость, быструю утомляемость, отставание в физическом, нервно-психическом развитии был госпитализирован по направлению участкового педиатра в эндокринологическое отделение КДКБ г. Пермь. Масса тела при поступлении 18 400 г (-1SD), рост – 103 см (-2SD), ИМТ 17 кг/м2, процентиль 84,4. При лабораторном обследовании выявлено повышение осмоляльности крови до 350 мосмоль/кгрН2О, рН крови 7,3, гипернатриемия свыше 150 ммоль/л, АДГ – 6,1 пг/мл (4–12 пг/мл), СКФ – 90 мл/мин/1,73 м2. В общем анализе мочи постоянно низкие показатели осмоляльности (< 200–300 мосмоль/кгН2О) и относительной плотности ( < 1001–1005 г/л), остальные показатели в норме. Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ (г. Москва). После проведённого методом прямого секвенирования анализа экзонов и прилежащих участков интронов генов AQP2 и AVPR2 выявили гемизиготный вариант мутации (в гене AVPR2 замена S3131 (с. 752-755dupGCCGp.T253pfsX7)). На основании анамнеза жизни, обследования и генетического заключения ребёнку поставлен окончательный клинический диагноз: врождённый нефрогенный несахарный диабет, ПН0–1.

Сопутствующие заболевания: задержка роста конституционально-соматогенная, задержка нервно-психического развития, лабильная систолическая артериальная гипертензия. Рекомендована диета с ограничением поваренной соли; обеспечение свободного доступ к питьевой воде; пожизненно, под контролем уровня кальция и калия в крови, кислотно-основного состояния, суточной кальциурии приём гипотиазида в дозе 2 мг/кг/сут и препаратов калия ежедневно; проводить монитор артериального давления. В возрасте 6 лет мальчик поступает для планового обследования в нефрологическое отделение. Состояние по заболеванию – стабильно тяжелое. Сохраняются изменения в лабораторных показателях, характерные для ВННД. Проведена проба с десмопрессином: после введения десмопрессина 60 мкг сублингвально: плотность мочи –1000, через 2 и 4 ч – 1000; суточный диурез 4975 мл, что отвергает диагноз центрального несахарного диабета. Дополнительное обследование: суточный мониторинг артериального давления: лабильная систолическая артериальная гипертензия; R-логическое исследование: костный возраст соответствует 3 годам; УЗИ мочевой системы: двусторонняя пиелоэктазия, признаки хронического цистита. Пациенту рекомендована комбинированная терапия (гипотиазид 2 мг/кг/сут + индометацин 1,5 мг/кг/сут).

С учётом неблагоприятного прогноза по заболеванию (быстрое прогрессирование гидронефротической трансформации почек) после выписки из стационара необходимо обеспечить ребёнку регулярное диспансерное наблюдение и организацию реабилитационных мероприятий педиатром, нефрологом, неврологом, эндокринологом, кардиологом по месту жительства до передачи во взрослую сеть.

Выводы

Представленный клинический случай демонстрирует важность своевременной диагностики НННД на амбулаторно-поликлиническом этапе с дальнейшей генно-молекулярной верификацией заболевания, что в конечном счете позволяет получить информацию об определенном дефекте гена, окончательно поставить клинический диагноз, спрогнозировать течение заболевания и определить дальнейшую тактику ведения больного в плане долгосрочного лечения и диспансерного наблюдения.

About the authors

N. Yu. Kolomeets

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: okolomeets@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Propaedeutics of Children’s Diseases

Russian Federation, Perm

S. G. Shulkina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: okolomeets@mail.ru

MD, PhD, Professor, Department of Polyclinic Therapy

Russian Federation, Perm

N. I. Averyanova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: okolomeets@mail.ru

MD, PhD, Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Children’s Diseases

Russian Federation, Perm

T. I. Rudavina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: okolomeets@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Propaedeutics of Children’s Diseases

Russian Federation, Perm

O. I. Chernyshova

P.I. Pichugin Children's Clinical Hospital

Email: okolomeets@mail.ru

nephrologist

Russian Federation, Perm

A. V. Molokanova

P.I. Pichugin Children's Clinical Hospital

Email: okolomeets@mail.ru

forth-year student, Pediatric Faculty

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files