PATHOGENETIC AND CLINICAL PECULIARITIES OF DISSEMINATED SCLEROSIS
- Authors: Baidina TV1, Kuklina EM1, Trushnikova TN1, Pichkaleva Y.A1, Sursyakova NV1, Danchenko IY.1, Medvedeva EL1, Foteeva AV1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 33, No 4 (2016)
- Pages: 17-22
- Section: Articles
- URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/5683
- DOI: https://doi.org/10.17816/pmj33417-22
- ID: 5683
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
Введение Рассеянный склероз (РС) - заболевание, различные аспекты которого активно изучаются. Однако многие вопросы, касающиеся его патогенеза, клинических особенностей и лечения, остаются нерешенными, вследствие чего болезнь остается неизлечимым, инвалидизирующим процессом. Вследствие этого актуальным представляется изучение нейрохимических [2, 4], иммунопатологических [3, 5] аспектов болезни в их сопряженности с клиническими проявлениями РС [1] для определения новых терапевтических мишеней. Нуждаются также в разработке вопросы эффективности и переносимости уже имеющихся лекарственных препаратов, используемых для лечения РС. Целью исследования явилось изучение структуры гендера, особенностей синдрома усталости и депрессивных расстройств у пациентов с РС; определение цитокинового статуса, состояния нейротрофических механизмов, серотонинэргической системы и системы семафорина Sema4D (CD100) при изучаемом заболевании. Материалы и методы исследования Основную группу исследования составили пациенты с достоверным диагнозом рассеянного склероза (РС) согласно пересмотренным критериям МакДональда 2010 г. с ремитирующим типом течения заболевания. Диагноз РС был подтвержден магнитно-резонансной томографией головного мозга на томографе мощностью 1,5 Тесла. Группу сравнения составили здоровые испытуемые. Пациентам с РС была проведена оценка уровня инвалидизации по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale). Психометрическое тестирование включало следующие шкалы: шкала MSIS-29 (Multiple Sclerosis Impact Scale) для оценки влияния заболевания на физическое и психическое состояние, опросник FAMS (Functional Assessment of Multiple Sclerosis, функциональная оценка РС) для оценки качества жизни. Тестирование когнитивных функций включало слуховой тест на сложение в заданном темпе PASAT-3 (Paced Auditory Serial Addition Test). Для оценки синдрома усталости были использованы шкала оценки выраженности утомляемости (Fatigue Severity Scale - FSS), шкала оценки влияния утомляемости на разные сферы жизни пациента (Fatigue Impact Scale - FIS). Оценка диссомнических нарушений проводилась при помощи Эпвортской шкалы сонливости (Epworth sleepiness scale - ESS). Выраженность депрессии оценивалась по шкале Бека, реактивной и личностной тревоги - по тесту Спилбергера. Гендер пациентов был определен при помощи полоролевого опросника Сандры Бэм. Количественное определение серотонина, мозгового нейротрофического фактора (BDNF), интерлейкина 4 (ИЛ-4), интерферона-гамма (ИФН-γ), фактора некроза опухолей (ФНО-α) в сыворотке венозной крови проводилось иммуноферментным анализом с применением стандартного набора реактивов ELISA и ЗАО «Вектор-Бест». Методом иммуноферментного анализа определен также тромбоцитарный серотонин и уровень растворимого семафорина. Оценивали экспрессию Sema4D (CD100) Т-лимфоцитов ex vivo и рецептора Sema4D - CD72 - на B-лимфоцитах (CD19+клетках). Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.0. Описательные характеристики количественных признаков представлены в виде медианы с верхней и нижней квартилью. Сравнительный анализ данных в двух независимых группах выполнен с использованием U-критерия Манна-Уитни. При сравнении частот бинарных качественных признаков в двух независимых группах применены критерий χ2 и точный критерий Фишера. При сравнении двух зависимых групп использован критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ произведен с использованием рангового коэффициента Спирмена (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. При значении p меньше 0,01 производили указание в формате p = 0,000. Результаты и их обсуждение Гендерные особенности были изучены у 84 пациентов с РС. Обследованные в основном были фемининного и андрогинного гендерных типов. У данных гендеров при сравнении с больными других типов подтверждены худшее качество физического функционирования (R = -0,23, р = 0,04), меньшая активность (R = 0,25, р = 0,02) и более выраженная инвалидизация (R = 0,24, p = 0,03), особенно по пирамидной и корковой системам. Давность дебюта и степень инвалидизации коррелировали с индексом Сандры Бэм. Таким образом, возрастание длительности РС и тяжести заболевания приводит к отклонению гендера в сторону увеличения числа женственных характеристик. Особенности синдрома усталости анализировались по результатам психометрического тестирования 66 пациентов, которое выявило синдром усталости более чем у половины обследованных (по шкале MFIS - у 53 %, по шкале FSS - у 38 %) - у 57,6 % больных. Среднее значение усталости по MFIS у больных РС составило 39,5 (24-53) балла, что существенно (р = 0,001) превысило контрольное значение (12; 8-26 баллов), по шкале FSS - 39,5 (23-55) (в контрольной группе - 16; 15-26 баллов, р = 0,000). При одинаковой частоте встречаемости у мужчин и женщин синдром усталости у женщин был более выражен. Установлена прямая корреляционная связь синдрома усталости с возрастом больных (R = 0,47, p = 0,000) и длительностью заболевания (R = 0,43, p = 0,000). Нарастание неврологического дефицита сопровождалось увеличением выраженности усталости по шкалам MFIS (R = 0,43, p = 0,000) и FSS (R = 0,28, p = 0,024). Анализ связи синдрома усталости с выраженностью нарушений различных функций нервной системы, оцененных по EDSS, показал, что усталость ассоциируется с пирамидными (R = 0,41, р = 0,000), координаторными (R = 0,28, р = 0,025), тазовыми (R = 0,45, р = 0,000) симптомами и когнитивными (R = 0,47, р = 0,000) расстройствами. Выявлена прямая корреляционная связь между усталостью и эмоциональными нарушениями (с депрессией - R = 0,76, р = 0,000; с реактивной тревогой - R = 0,50, р = 0,000; с личностной тревогой - R = 0,67, р = 0,000). Анализ результатов исследования эмоционального состояния 287 больных РС показал, что при этом заболевании имеются аффективные нарушения в виде депрессии и тревоги, развивающиеся на фоне особенностей личностного реагирования и часто имеющие субклинический, маскированный характер. Выраженность их зависит от пола, возраста, образования, социальной занятости больных, а также от особенностей заболевания - длительности, тяжести, типа течения, наличия и выраженности основных неврологических синдромов. Анализ связи психометрических параметров с выраженностью нарушений различных функций нервной системы, оцененных по EDSS, показал, что тревожно-депрессивные расстройства ассоциируются с пирамидными, координаторными, тазовыми симптомами. Такая связь кажется закономерной, так как именно эти симптомы максимально влияют на качество жизни больных, ограничивая их функциональные возможности. Содержание серотонина в сыворотке крови определено у 71 больного РС. Средняя концентрация этого нейромедиатора у пациентов с РС (210,11 ± 134,19 нг/мл) была достоверно (p = 0,014) ниже, чем в группе контроля. Дефицит гуморального серотонина был характерен для обоих полов и для всех возрастных групп, но более отчетливое его снижение произошло в возрастной группе старше 50 лет (56,1 ± 47,0 нг/мл). Это может свидетельствовать как о нарастающих изменениях в веществе головного мозга (увеличение количества и размеров очагов и общей площади атрофии в процессе заболевания), так и об истощении физиологической активности серотонинэргической системы с возрастом. Свидетельством продолжающихся и нарастающих изменений в серотонинэргической системе, выраженных уже при легкой степени тяжести заболевания (содержание серотонина в сыворотке крови 209,3 ± 132,6; p = 0,044), является то, что серотонин был особенно низким при тяжелом течении заболевания (57,51 ± 40,7 нг/мл; p = 0,001; p = 0,033 и p = 0,023) при сравнении с контролем и разными степенями тяжести соответственно. При корреляционном анализе выявлена обратная связь сывороточного серотонина с балльной оценкой зрительных расстройств по EDSS (R = -0,25; p = 0,037). У пациентов со зрительными, тазовыми расстройствами и спастичностью гуморальный серотонин был ниже, чем у больных без патологии этих систем. Проведено сопоставление серотонина и выраженности эмоциональных нарушений у больных РС. Установлено, что у пациентов с низким его содержанием в крови (< 50 нг/мл) тревожные расстройства выражены сильнее. Концентрация серотонина в тромбоцитах определена у 60 больных РС, среднее ее значение составило 206,1 (124-334,6) нг/109, что было достоверно (p = 0,000) ниже, чем в группе контроля (641,7; 611,5-712,9 нг/109). Анализ концентрации серотонина в крови больных не выявил различий между мужчинами (150,2; 115,3-335,1 нг/109) и женщинами (230,9; 135,5-334,6 нг/109) по этому признаку (р = 0,230). Содержание серотонина в тромбоците у больных РС не зависело от возраста (R = -0,14, p = 0,257) и продолжительности заболевания (R = -0,04, p = 0,748). По содержанию серотонина в тромбоците пациенты были разделены на две группы: с низкими значениями серотонина ≤ 100 нг/109 (первая группа) и с содержанием тромбоцитарного серотонина >100 нг/109 (вторая). В первой группе усталость по FSS была достоверно (р = 0,046) выше, чем во второй (средний балл по FSS 53; 45-59 и 37; 19-53 соответственно). Выявленная взаимосвязь дефицитарности серотонинэргической системы с синдромом усталости демонстрирует роль данного нейротрансмиттера в патогенезе и симптомообразовании этого тяжелого клинического проявления заболевания. Уровень противо- и провоспалительных цитокинов определен у 39 больных РС. Среднее значение ИЛ-4 у пациентов было ниже, чем в группе сравнения (0,21 ± 0,50 пг/мл, р = 0,001). Низкие его значения отмечены как в фазу ремиссии (0,27 ± 0,62 пг/мл, р = 0,002), так в фазу обострения (0,13 ± 0,20 пг/мл, р = 0,004) заболевания. Значения провоспалительных цитокинов у больных РС были выше (ИФН-γ - 4,3 ± 2,79 пг/мл, р = 0,003, ФНО-α - 1,38 ± 2,57 пг/мл, р = 0,003), чем в группе сравнения. Это повышение отмечено в обе фазы патологического процесса: при ремиссии (ИФН-γ - 3,87 ± 2,91 пг/мл, р = 0,05, ФНО-α - 0,93 ± 0,46 пг/мл, р = 0,02) и при обострении (5,53 ± 2,39 пг/мл, р = 0,000 и 3,04 ± 5,02 пг/мл, р = 0,001 соответственно). Сравнительный анализ цитокинового статуса у больных с ремитирующим РС в различные фазы патологического процесса показал, что уровни провоспалительных цитокинов в фазу обострения (р = 0,048, р = 0,02) выше, чем в период ремиссии заболевания. Определена концентрация BDNF в сыворотке крови у 82 пациентов с РС. Индивидуальные значения этого показателя колебались в диапазоне от 0,64 до 34,88 нг/мл, его среднее значение составило 14,68 нг/мл (7,14-21,95) при контрольном - 27,79 нг/мл. Исследуемый параметр не зависел от возраста пациентов (R = 0,05, p = 0,64) и их возраста в начале заболевания (R = 0,13, p = 0,25). Не выявлено взаимосвязи содержания BDNF и таких характеристик болезни, как скорость прогрессирования (R = -0,08, p = 0,48) и длительность РС (R = -0,08, p = 0,47). Не обнаружено достоверной связи BDNF с количеством очагов на МРТ в режиме Т1 (R = -0,03, p = 0,89), в режиме Т2 (R = 0,16, p = 0,55), а также с количеством очагов, накапливающих контрастное вещество (R = 0,13, p = 0,60). Проведенный корреляционный анализ выявил обратную связь стволовых функций (R = 0,23, p = 0,039) и амбулаторного индекса (R = 0,26, p = 0,016) с содержанием BDNF в сыворотке крови: чем хуже были стволовые функции и ходьба (выше балл), тем ниже концентрация BDNF. Изучение экспрессии мембранной и растворимой формы семафорина Sema4D/CD100 у 76 пациентов с РС показало, что как в стадию ремиссии, так и в стадию обострения этого заболевания имеется повышенный уровень экспрессии семафорина Sema4D/CD100 на мембране Т-лимфоцитов при оценке ex vivo, а также более интенсивное отщепление этой молекулы от мембраны в случае активации клеток в культуре. Уровень растворимого семафорина (sSema4D) повышен в плазме крови у пациентов с РС и растет в условиях, моделирующих иммунный ответ (при активации клеток в 18-часовой клеточной культуре). Кроме того, у таких больных снижена экспрессия рецептора для Sema4D/CD100, CD72, на мембране В-лимфоцитов (CD19+ клеток), что, учитывая негативную роль молекулы CD72 в активации В-клеток, может быть одним из механизмов их гиперактивации при данной патологии. Sema4D/CD72-зависимый сигнал задействован в контроле продукции цитокинов B-лимфоцитами, индуцируя у пациентов с РС синтез провоспалительных цитокинов и препятствуя синтезу противовоспалительных цитокинов. Уровень экспрессии мембранной формы семафорина Sema4D/CD100 ассоциирован со значением FS2 стволовых функций, а концентрация растворимого семафорина в плазме крови имеет обратную корреляцию с продолжительностью заболевания у больных с РС в стадии ремиссии и прямую - с количеством контрастируемых очагов в головном мозге у таких пациентов в стадии обострения болезни. Выводы Известные клинические данные о рассеянном склерозе могут быть дополнены новыми характеристиками: заболевание характеризуется не только численным преобладанием женщин, но и высокой распространенностью гендерных типов с превосходством фемининных черт или равной долей маскулинных и фемининных характеристик среди больных обоих полов. Выраженность фемининности возрастает с увеличением продолжительности заболевания и усилением неврологического дефицита. Один из тяжелых симптомов заболевания - усталость, которая при РС является самостоятельным (первичным) симптомом. Усталость более выражена у женщин, ее проявления усиливаются при увеличении длительности и тяжести рассеянного склероза и ассоциируются с наличием и выраженностью пирамидных, координаторных и тазовых симптомов. Имеющиеся у пациентов с рассеянным склерозом аффективные расстройства часто носят маскированный характер. Особого внимания требуют больные старших возрастных групп с исходно более высокими значениями показателей тревоги и депрессии, с выраженным неврологическим дефицитом. Одной из нейрохимических особенностей рассеянного склероза является сниженная концентрация гуморального и тромбоцитарного серотонина, которая ассоциируется с рядом клинических характеристик заболевания - усталостью, эмоциональными нарушениями, выраженностью зрительных, тазовых симптомов и спастичностью. Дефицитарность серотонинэргической системы, таким образом, участвует в механизмах симптомообразования рассеянного склероза. Исследование цитокинового профиля пациентов с рассеянным склерозом подтверждает известные данные о том, что воспалительный ответ при этом заболевании опосредован преобладанием Тх1-ответа на фоне недостаточной активности Тх2-клеточного звена и дополняет их представлением о продолжении воспалительных реакций в фазу клинической ремиссии. У больных рассеянным склерозом имеется нейротрофическая несостоятельность, которая сопряжена с неблагоприятным течением заболевания. В качестве одного из вероятных звеньев иммунопатологии РС можно рассматривать белковые молекулы семафорины и их рецепторыAbout the authors
T V Baidina
Email: tatiana_baidina@mail.ru
E M Kuklina
T N Trushnikova
Yu A Pichkaleva
N V Sursyakova
I Yu Danchenko
E L Medvedeva
A V Foteeva
References
- Акинцева Ю.В., Трушникова Т.Н., Байдина Т.В. Влияние синдрома усталости на качество жизни больных с рассеянным склерозом. Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева 2010; 42 (1): 132.
- Байдина Т.В., Акинцева Ю.В., Трушникова Т.Н. Тромбоцитарный серотонин при рассеянном склерозе и его связь с синдромом усталости. Нейрохимия 2013; 30 (3): 254.
- Куклина Е.М., Байдина Т.В., Данченко И.Ю., Некрасова И.В. Семафорин Sema4D в иммунной системе при рассеянном склерозе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2014; 157 (2): 198-201.
- Трушникова Т.Н., Медведева Е.Л., Байдина Т.В., Данилова М.А. Мозговой и цилиарный нейротрофические факторы у больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2014; 114 (10-2): 33-36.
- Трушникова Т.Н., Байдина Т.В., Данченко И.Ю., Куклина Е.М., Некрасова И.В. Экспрессия семафорина CD100 на лимфоцитах периферической крови пациентов с ремитирующим течением рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2013; 113 (10-2): 47-51.