PATHOMORPHOLOGICAL CHANGES IN RAT PANCREATIC TISSUES CAUSED BY LONG ADMINISTRATION OF NIMESULIDE

Full Text

Введение Общеизвестно, что длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) сопровождается патологическими изменениями слизистой оболочки желудка [1-3]. В современной научной литературе встречаются сообщения о том, что НПВП может быть фактической причиной развития острого панкреатита. Зарубежными авторами проведен масштабный поиск по результатам исследований, представленных в PubMed/ MEDLINE (использовались полные тексты статей, опубликованных с января 1966 г. по ноябрь 2009 г.), в отношении НПВП как причины острого панкреатита. Обнаружено, что самый высокий риск развития острого панкреатита при приеме НПВП связан с диклофенаком, а самый низкий - с напроксеном [8]. Индуцированные приемом НПВП панкреатиты достаточно редки; как правило, они сопровождаются ростом амилазы (или липазы) в течение 48 часов после приема препарата, а также характерными болями в животе [12]. Чаще встречается панкреатит при пероральном приеме ибупрофена [5, 9]. Тем не менее существует множество препаратов из группы НПВП, употребление которых также является возможной причиной острого панкреатита [4, 5, 7, 10, 11]. На сегодняшний день патогенез этого явления неизвестен; одной из гипотез является возможность индуцирования НПВП окислительной стресс-реакции [6, 8]. Таким образом, сведения о поражении поджелудочной железы у людей и животных при длительном приеме НПВП в современной научной литературе крайне немногочисленны. Тем не менее этот вопрос представляет несомненный интерес. Материалы и методы исследования Моделирование НПВП-индуцированного поражения поджелудочной железы у нелинейных белых крыс осуществляли пероральным введением нимесулида (Найз®) в течение 21 дня в дозах: 0,5 мг/кг (терапевтическая доза), 2,5 и 5,0 мг/кг. Сравнивали с группой контроля. По окончании эксперимента брали гистологический материал (образцы ткани) с соблюдением правил эвтаназии. Гистологические методики выполнены по стандартным протоколам. Результаты и их обсуждение При гистологическом исследовании поджелудочной железы животных контрольной группы (n = 7) ткань имеет дольчатое строение, дольки образованы многочисленными панкреатическими ацинусами, составляющими экзокринную часть поджелудочной железы. Ацинусы включают в себя секреторные отделы, состоящие из панкреатоцитов и вставочных протоков. Внутри ацинуса выявляются мелкие, неправильной формы центроацинарные эпителиальные клетки. Также в экзокринной части железы, кроме вставочных, имеются внутридольковые выводные протоки, выстланные однослойным эпителием, лежащим на хорошо визуализируемой базальной мембране. В междольковых перегородках, образованных соединительной тканью, выявляются кровеносные сосуды и немногочисленные междольковые выводные протоки. Эндокринная часть поджелудочной железы представлена хорошо контурированными островками округлой формы, образованными эндокриноцитами, которые не дифференцируются по типам при обычных методах гистологического окрашивания. В островках отчетливо визуализируются кровеносные капилляры синусоидного типа. При гистологическом исследовании ткани поджелудочной железы крыс, получавших нимесулид в течение 21 дня в терапевтической дозе 0,5 мг/кг (I экспериментальная группа, n = 5), в 60 % случаев отмечалось полнокровие кровеносных сосудов и ограниченные участки белковой (вакуольной) дистрофии экзокриноцитов. В 20 % случаев белковая дистрофия клеток сопровождалась нарушением структуры ацинусов. Также в паренхиме железы выявлялись отдельные клетки с жировой дистрофией (20 %), фиброз междольковой соединительной ткани (20 %) и большое количество в ней тучных клеток. В просветах отдельных выводных протоков у 40 % животных обнаруживались белковые массы и десквамированные эпителиальные клетки; недесквамированные эпителиальные клетки выглядели набухшими. В 20 % случаев отклонений от нормы при проведении гистологического исследования поджелудочной железы в этой экспериментальной группе не было выявлено. В группе у крыс, получавших нимесулид в дозировке 2,5 мг/кг (II экспериментальная группа, n = 4), при проведении гистологического исследования поджелудочной железы полнокровие кровеносных сосудов отмечалось в 75 % случаев. У всех животных в паренхиме железы выявлена вакуольная дистрофия экзокриноцитов, уплощение эпителия внутридольковых и междольковых выводных протоков и фиброз их стенок. В 50 % случаев вакуольная дистрофия сопровождалась некрозом экзокриноцитов и нарушением структуры ацинусов, в местах некроза отмечались реактивные процессы в ткани железы - появление двуядерных клеток. На фоне вакуольной дистрофии экзокриноцитов у 50 % животных выявлены отдельные клетки с жировой дистрофией. У крыс, получавших нимесулид в дозе 5 мг/кг (III экспериментальная группа, n = 12), при микроскопии препаратов в 100 % случаев в паренхиме железы выявлялись обширные участки вакуольной дистрофии экзокриноцитов, в 83,33 % - участки некроза с нарушением структуры ацинусов (66,67 %). Тучные клетки визуализировались в междольковой соединительной ткани поджелудочной железы у животных всех исследуемых групп. В контрольной группе выявляли визуально небольшое количество тучных клеток, отдельные - с дегрануляцией. В группе животных, получавших нимесулид в терапевтической дозе, количество тучных клеток визуально увеличивалось, обнаруживалось большее количество дегранулирующих клеток. У животных, получавших нимесулид в дозе 2,5 мг/кг, в междольковой соединительной ткани поджелудочной железы дегранулирующие тучные клетки выявлялись группами. В группе, получавшей нимесулид в дозе 5 мг/кг, в междольковой соединительной ткани железы тучные клетки также фиксировались в виде скоплений. Тем не менее в одном случае из 12 (8,33 %) тучных клеток в соединительной ткани в поджелудочной железе не выявлено. В целом патоморфологические изменения в паренхиме поджелудочной железы животных опытных групп выглядели следующим образом (таблица). Гистопатологические изменения в паренхиме поджелудочной железы у животных экспериментальных групп Признак Доза 0,5 мг/кг, доля животных в группе, % Доза 2,5 мг/кг, доля животных в группе, % Доза 5,0 мг/кг, доля животных в группе, % 1 2 3 4 Полнокровие сосудов 60 75* 58,33 Вакуольная дистрофия 60 100* 100* Окончание таблицы 1 2 3 4 Некрозы - 25* 83,33* Двуядерные клетки 20 25 25 Нарушение структуры ацинусов 20 50* 66,67* Жировая дистрофия 20 50* 33,33* Фиброз междольковой соединительной ткани 20 25 25 Белковые массы в просвете протоков 40 25* 33,33 Десквамация эпителия протоков 40 50 50 Примечание: *p < 0,05 по отношению к терапевтической дозе (0,5 мг/кг). Метод статистического анализа - критерий χ2. Выводы 1. При пероральном приеме нимесулида в течение 21 дня в паренхиме поджелудочной железы у животных отмечались гистопатологические изменения, характерные для токсического панкреатита (вакуольная дистрофия, некрозы, нарушение структуры ацинусов) с выраженным дозозависимым эффектом. 2. У животных, получавших перорально нимесулид в течение 21 дня, выявлены тучные клетки, количество которых визуально возрастало по мере увеличения дозы препарата.

About the authors

L V Lazarenko

Email: mail@pifsin.ru

P V Kosareva

E I Samodelkin

V P Khorinko

References

Supplementary files