Personalized therapy of type 2 diabetes mellitus

Full Text

Введение

В настоящее время наблюдается «пандемия» сахарного диабета 2-го типа (СД2), что стало глобальной проблемой для большинства стран мира [1]. Количество людей, страдающих СД2, увеличилось со 108 млн в 1980 г. до 463 млн в 2021 г. и продолжает возрастать. Ожидается, что к 2030 г. число пациентов с СД достигнет 578 млн человек [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения СД является одним из пяти приоритетных неинфекционных заболеваний, который значимо увеличивает смертность и инвалидизацию населения экономически развитых стран [3].

Стоит отметить, что высока доля лиц с так называемым предиабетом. За счет этой категории «условно здоровых» людей происходит ежегодное увеличение числа пациентов с СД приблизительно на 10 % [4].

Вклад генетических факторов в развитие заболевания становится все более отчетливым. Однако существуют определенные трудности изучения генетических основ СД2, что связано с полигенным характером данной патологии [5]. Наибольший прорыв в изучении генетических вариантов, связанных с развитием СД2, был сделан благодаря разработке и применению технологии полногеномных исследований Genome wide-associated system (GWAS). Так, в ходе первого полногеномного исследования, опубликованного в 2007 г., было идентифицировано 9 генов, связанных с развитием с СД2 [6]. В настоящее время обнаружено около 100 генов и более 700 полиморфизмов, ассоциированных с СД2 [7].

Учитывая столь быстрые темпы роста числа больных СД, одним из современных направлений развития здравоохранения стала персонализированная медицина, концепция которой подразумевает возможность прогнозирования индивидуального риска развития СД, разработку персонализированной программы профилактики заболевания, а также поиск наиболее эффективного метода лечения с учетом генетических особенностей конкретного пациента.

Гетерогенность сахарного диабета 2-го типа

Среди многообразия типов СД более 90 % всех случаев приходится на СД2. Однако и внутри группы пациентов с СД2 выявляются определенные фенотипические различия, обусловленные не только генетическими вариациями, но и разницей в образе жизни, воздействием других факторов окружающей среды. В обзоре McCarthy (2017) представил концепцию модели СД, в котором развитие СД2 является результатом дефекта множества этиологических путей. Выделены основные звенья патологического процесса: изменение функции и массы β-клеток, действия инсулина, секреция/действие глюкагона, инкретиновый дефект и распределение жировой массы [8]. Каждый пациент с СД2 имеет дефект сразу в нескольких звеньях патологического процесса. У большинства пациентов нарушение отдельно взятого звена может быть малозаметным, однако при поражении достаточного количества этиологических путей развивается СД. В некоторых случаях СД может стать следствием значительного дефекта лишь одного звена, например, при выраженной дисфункции β-клеток. Различный вклад патогенетических звеньев у каждого пациента может обусловливать фенотипическое многообразие СД2 [9].

Причины вариабельности ответа на терапию сахароснижающими препаратами

В настоящее время имеется 9 классов сахароснижающих препаратов, оказывающих воздействие на различные звенья патогенеза СД2. Однако лишь у 35–40 % пациентов удается достичь адекватного гликемического контроля. Современные рекомендации предлагают стандартизированный подход к лечению СД2, но появляется все больше данных о том, что для каждого пациента с СД2 характерен индивидуальный набор полиморфизмов генов, который определяет терапевтический ответ [4]. В связи с этим все большую значимость приобретает фармакогенетика – наука о генетически обусловленной индивидуальной реакции организма на лекарственный препарат.

В организме большинство лекарственных средств подвергаются биотрансформации, что находится под контролем ферментных систем. Изменения в генах, кодирующих эти ферменты, могут обусловливать различия в терапевтических эффектах и нежелательных реакциях одного и того же препарата у разных пациентов [10].

По мнению A.Y. Dawed et al. и M.L. Becker et al., индивидуальная реакция организма на сахароснижающий препарат является результатом сложного взаимодействия биологических и небиологических факторов [11; 12]. Среди небиологических факторов выделяют: индивидуальную приверженность к лечению, сопутствующую терапию, доступность медицинской помощи [12]. Согласно данным литературы, приверженность пациентов с СД2 к лечению не превышает 60 %, однако по мере увеличения комплаентности происходит снижение уровня гликированного гемоглобина и улучшение гликемического контроля [13].

Биологические факторы, оказывающие влияние на терапевтический ответ, можно разделить на генетические и негенетические [11; 12]. К негенетическим факторам относятся пол, возраст, вес пациента, функция почек, печени и кишечника [12]. Учитывая перечисленное, фармакодинамика и фармакокинетика препаратов может значимо меняться [14]. К генетическим факторам, определяющим индивидуальную реакцию на лекарственный препарат, относят однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) генов, представляющие собой однонуклеотидные замены. Продукты транскрипции этих полиморфных участков и обусловливают фармакодинамическую и фармакокинетическую вариабельность одного и того же препарата у разных пациентов [15]. С проведением фармакогенетических исследований открывается возможность прогнозировать фармакологический ответ на прием лекарственного препарата, учитывать индивидуальные генетические особенности при выборе терапии, что позволит увеличить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии [16].

Фармакогенетика метформина

На сегодняшний день наибольшее количество данных накоплено об ОНП, ассоциированных с индивидуальными особенностями метаболизма и сахароснижающей эффективностью метформина. Несмотря на широкое применение этого препарата, далеко не у всех пациентов удается получить хороший терапевтический эффект, что может быть обусловлено полиморфизмами генов, модулирующих действие метформина [17].

В основе антигипергликемического эффекта метформина лежит снижение периферической инсулинорезистентности. Нормализация уровня тощаковой и постпрандиальной гликемии происходит за счет подавления избыточного глюконеогенеза в печени, усиления утилизации глюкозы мышечной и жировой тканями, снижения абсорбции глюкозы в кишечнике [18; 19]. Кроме того, у метформина имеются плейотропные эффекты: подавление липогенеза, снижение уровня свободных жирных кислот, активация фибринолиза и снижение агрегации тромбоцитов [20].

Молекулярные механизмы действия препарата обусловлены активацией АМФ-активированной протеинкиназы, которая приводит к ингибированию ключевых ферментов глюконеогенеза, подавляя синтез глюкозы в печени [21]. Важную роль в этом процессе играет ген ATM, различные варианты которого могут изменять гликемический ответ на метформин [22]. Полиморфизмы данного гена изучались в трех полногеномных исследованиях GWAS, первое из которых было проведено в 2011 г. на европейской когорте пациентов. Выборка была основана на исследовании GoDARTS, куда включили 1024 пациента с СД2. Было выявлено, что аллель С rs11212617 ассоциировалась с хорошим терапевтическим ответом на метформин. Затем, проанализировав данные двух исследований United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) и GoDARTS, были сформированы две когорты пациентов: 1783 и 1113 пациентов соответственно, у которых был генотипирован rs11212617 полиморфизм. Согласно полученным результатам, в обеих когортах была выявлена сильная ассоциация полиморфизма с хорошим гликемическим ответом на метформин [22].

Фармакокинетика метформина осуществляется с участием специфических транспортеров органических катионов – ОСТ. Одним из основных белков, определяющих фармакокинетику метформина, является ОСТ1. С участием ОСТ1 происходит перенос метформина через базолатеральную мембрану энетроцита и его попадание сначала в кровоток, затем через портальную вену в печень, где препарат уменьшает глюконеогенез [23]. В последние годы наиболее активно изучается ген SLC22A1, кодирующий OCT1. При исследовании южноиндийской популяции пациентов с СД2 была выявлена ассоциация rs622342 гена SLC22A1 с эффективностью метформина [24]. В исследовании GoDART пациенты, являвшиеся носителями rs122083571 и rs72552763 полиморфизмов, имели в 4 раза больший риск развития резистентности к метформину [25].

Выводы

Успехи в области генетики позволили обнаружить большое количество полиморфных вариантов, ассоциированных с развитием СД2, что свидетельствует о важности изучения генетических факторов, которые могут повышать риск развития полигенных заболеваний. Идентификация генетических маркеров СД2 позволит разрабатывать индивидуализированные стратегии профилактики, определять подходящую терапию с учетом генетических факторов, а также выявлять потенциальные группы риска, что может значимо повысить эффективность профилактических и лечебных мероприятий.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, анализ литературных данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

About the authors

T. A. Kiseleva

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: tattiana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8959-093X

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Endocrinology

Russian Federation, Kazan

F. V. Valeeva

Kazan State Medical University

Email: tattiana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6000-8002

MD, PhD, Professor, Head of the Department of Endocrinology

Russian Federation, Kazan

D. R. Islamova

Kazan State Medical University

Email: tattiana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3639-6361

Clinical Resident, Department of Endocrinology

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files