Анализ связи между впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа и раком поджелудочной железы: ретроспективное исследование

Полный текст

Введение

По данным международного аналитического сервиса онкологической заболеваемости Globocan, рак поджелудочной железы (РПЖ) в 2020 г. впервые установлен у 495 773 больных, что составило 2,6 % от мировой онкологической заболеваемости. На РПЖ приходится 466 003 смерти, что делает его седьмой по значимости причиной смерти от онкологического заболевания среди обоих полов [1]. Основным морфологическим типом среди злокачественных образований поджелудочной железы (ЗНО ПЖ) является протоковая аденокарцинома (ПАПЖ), которая составляет до 90 % всех случаев заболевания [2].

В Российской Федерации в 2021 г. диагноз РПЖ был впервые установлен у 19 106 больных, что составило 3,3 % в структуре онкологической патологии. Средний возраст больных, страдающих РПЖ, – 68,7 года. Удельный вес смертности от РПЖ в 2021 г. составил 7,2 % [3]. Данная локализация отличается одним из наиболее неблагоприятных прогнозов, что во многом обусловлено выявлением на поздних стадиях, несмотря на развитие и совершенствование диагностических возможностей лечебно-профилактических учреждений [4; 5]. Согласно данным, представленным в литературе, более чем у 80 % пациентов с РПЖ при первичном обращении заболевание было представлено III или IV стадией, в то время как удельный вес больных с I и II стадиями составил 6,6 и 15,2 % соответственно [6]. По данным литературы пятилетняя выживаемость больных РПЖ составляет 29 % для I стадии, 11 % – для II–III стадии и менее 3 % для IV стадии [7; 8].

Учитывая крайне негативный прогноз РПЖ, в литературе активно обсуждаются проблемы раннего выявления данной нозологии. В настоящее время среди лабораторных маркеров, которые применяются в раннем выявлении РПЖ, наибольшим клиническим значением обладает углеводный антиген СА19-9 – онкомаркер, чувствительность и специфичность которого достигает 60 и 90 % соответственно. Однако высокие значения этого маркера могут наблюдаться при других заболеваниях (например, при раке толстой кишки, гепатоцеллюлярной карциноме, хроническом панкреатите и др.), что не позволяет использовать его в ранней диагностике РПЖ повсеместно [9]. Различными авторами предлагаются методики, позволяющие определять мутации в генах опухолевой супрессии K-RAS в панкреатическом соке у пациентов с подозрением на РПЖ, однако, по предварительным оценкам, – чувствительность для ПАПЖ составляет около 25 %, специфичность – 13 %. Полученные данные не позволяют предложить данный метод к рутинному использованию [10]. Предпринимаются попытки исследовать циркулирующие опухолевые ДНК и микроРНК, которые могут быть специфичными для РПЖ и потенциально могут определяться в плазме крови и пробах мочи у пациентов на ранних стадиях заболевания, однако сложность выполнения и неоднозначные результаты данного метода также не позволяют применять его при рутинном обследовании пациентов с целью выявления РПЖ на ранних стадиях [11; 12].

В качестве стандартных инструментальных методов диагностики ЗНО ПЖ используются: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, эндоскопическое УЗИ с биопсией, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с внутривенным контрастированием и магнитно-резонансная томография (МРТ) панкреатобилиарной зоны [13]. УЗИ применяется в качестве рутинного метода визуализации, при помощи которого возможно выявить образование в ПЖ, оценить его размеры и структуру, определить наличие метастазов – чувствительность и специфичность для трансабдоминального УЗИ составляют 75–90 и 90–99 % соответственно и зависят от индекса массы тела (ИМТ) пациента, наличия газа в поперечной ободочной кишке, а также от опыта врача, выполняющего исследование. МСКТ с двухфазным протоколом исследования является золотым стандартом в диагностике РПЖ, данный метод позволяет визуализировать образование, его структуру и форму, оценить распространенность процесса и резектабельность – чувствительность и специфичность для РПЖ составляют 81 и 43 % соответственно. Использование МРТ панкреатобилиарной зоны в качестве диагностического инструмента показывает несколько лучшие результаты в сравнении с МСКТ: чувствительность и специфичность данного метода 89 и 63 % соответственно. Однако МСКТ и МРТ применяются для дообследования пациентов, у которых уже имеются клинические проявления РПЖ, что обычно свидетельствует о поздних стадиях заболевания. Наибольшей диагностической точностью обладает эндоУЗИ поджелудочной железы с биопсией, чувствительность и специфичность которого составляет 97 и 90 % соответственно, но поскольку это инвазивный метод, он применяется в качестве уточняющего исследования и не используется для раннего выявления [14].

Учитывая различные ограничения существующих диагностических методов, некоторыми исследователями была предпринята попытка выделить клинико-анамнестические особенности течения РПЖ на ранних стадиях – неоднократно встречались сообщения о взаимосвязи между сахарным диабетом (СД) 2-го типа и РПЖ [15–23]. По данным различных источников, до 75 % пациентов на момент установления диагноза имеют в анамнезе СД 2-го типа [16; 17].

S.T. Chari et al. провели ретроспективное многоцентровое когортное исследование, в котором проанализировали медицинскую документацию 2122 пациентов в возрасте старше 50 лет с установленным диагнозом СД 2-го типа, у 18 из них (0,85 %) был обнаружен РПЖ, однако одним из ограничений данного исследования было отсутствие дифференциации пациентов на группы в зависимости от гликемического профиля [18].

Согласно результатам зарубежных исследований, опубликованных в последующие годы: у пациентов, страдающих РПЖ, в большинстве случаев СД 2-го типа был впервые выявленным [17–20]. Многие авторы отмечали, что наибольшая вероятность обнаружить РПЖ наблюдается у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом (ВВСД) 2-го типа в возрасте старше 50 лет [19–21]. По данным, которые были опубликованы P.A. Hart, больные с ВВСД 2-го типа составляют около 1 % от всех пациентов, страдающих СД 2-го типа в возрасте старше 50 лет [22].

Манифестация СД 2-го типа у лиц в возрасте старше 50 лет, определяемая по уровню глюкозы плазмы крови натощак ≥ 7,0 ммоль/л или уровню глюкозы плазмы крови ≥ 11,1 ммоль/л через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы, или уровню глюкозы плазмы крови ≥ 11,1 ммоль/л в случайном анализе при наличии классических признаков гипергликемии, или уровню гликированного гемоглобина HbA1C ≥ 6,5 %, интерпретируется как ВВСД 2-го типа и может являться ранним проявлением РПЖ [23].

В настоящее время отсутствуют организационные мероприятия, нацеленные на раннее выявление РПЖ. Для реализации таких программ целесообразно формировать группы высокого риска среди населения для направленного обследования. Одним из возможных путей решения является выделение группы высокого риска на основании клинико-анамнестических данных, в том числе возраста и диагноза ВВСД 2-го типа.

Цель исследования – анализ связи впервые выявленного сахарного диабета 2-го типа и развития рака поджелудочной железы.

Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ медицинской документации пациентов с установленным диагнозом ЗНО ПЖ, проходивших лечение в период с 2019 по 2022 г. в ФГБУ «РНЦРХТ им. академика А.М. Гранова» МЗ РФ. Всего были изучены данные 203 человек: морфологически подтвержденная ПАПЖ была у 172 больных (группа I), у 31 пациента образования ПЖ имели другую гистологическую структуру (группа II). Из группы I были исключены 8 пациентов без СД 2-го типа, которые принимали лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемию. Проведен анализ частоты встречаемости СД 2-го типа в группах, далее произведена оценка статистической значимости при помощи расчета точного критерия Фишера. Группа I проанализирована по полу и возрасту, для определения однородности вариационных рядов произведен расчет значения среднего квадратического отклонения (значения отображены в виде М ± 1σ). Пациенты из группы I в возрасте 50–75 лет были разделены на три подгруппы в зависимости от гликемического профиля: 1) больные, длительно страдающие СД 2-го типа (анамнез более 3 лет); 2) больные с ВВСД 2-го типа (анамнез менее 3 лет); 3) пациенты без нарушений метаболизма глюкозы. В подгруппе больных с длительным анамнезом СД 2-го типа дополнительно оценивался факт декомпенсации заболевания.

Диагноз СД 2-го типа устанавливался на основании клинических рекомендаций сообщества эндокринологов ADA (American Diabetes Association) от 2020 г. [22]. В случаях, когда гипергликемия была выявлена впервые на этапе госпитализации в ФГБУ «РНЦРХТ им. академика А.М. Гранова» МЗ РФ, пациентам выполняли несколько последовательных анализов цельной капиллярной крови для определения концентрации глюкозы. Далее больные были консультированы эндокринологом, который устанавливал диагноз ВВСД 2-го типа при наличии всех диагностических критериев.

Результаты и их обсуждение

Морфологически подтвержденная ПАПЖ была у 172 больных (группа I), у 31 пациента образования ПЖ имели другую гистологическую структуру (нейроэндокринный рак, ацинарная карцинома) (группа II). Из группы I исключены 8 пациентов, которые принимали лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемию. Таким образом в группу I вошли 164 пациента.

Проведен анализ частоты встречаемости нарушений метаболизма глюкозы (гипергликемия) у пациентов: в группе I выявлены у 139 человек, в группе II – у 16. Далее произведена оценка статистической значимости наблюдения путем расчета точного критерия Фишера, данные для расчета представлены в табл. 1. Согласно полученным результатам, гипергликемия статистически значимо чаще встречалась у пациентов с ПАПЖ (p = 0,00012). 

 

Таблица 1 Данные для расчета точного критерия Фишера

Группа	Гипергликемия	Нормогликемия	Всего
I	139	25	164
II	16	15	31
Всего	155	40	195

 

Группа I проанализирована по полу и возрасту, результаты представлены в табл. 2. Возраст варьировался от 36 до 81 лет. Средний возраст мужчин составил 61 ± 8,5 года, женщин – 58,9 ± 8,2 года. Таким образом, большинство больных, страдающих РПЖ, – пациенты в возрасте от 50 до 75 лет (n = 114). Полученные нами результаты соотносятся со статистическими данными, которые представлены в исследованиях H. Sung et al., А.Д. Каприна и соавт., В.Е. Моисеенко и соавт. [1; 3; 6].

 

Таблица 2 Распределение пациентов I группы по полу и возрасту, n = 164

Возраст, лет	Мужчины	Женщины
30–39	3	4
40–49	11	12
50–59	29	22
60–69	25	19
70–79	20	14
80 и старше	3	2
Всего, n (%)	91 (55,49)	73 (44,51)

 

На рис. 1 представлено распределение больных из группы I в возрасте 50–75 лет (n = 114) в зависимости от гликемического профиля: сформировано три подгруппы в зависимости от наличия у пациента нарушений метаболизма глюкозы (гипергликемии) и временного интервала с момента их появления. ВВСД 2-го типа встречался у 78 (68,4 %) пациентов, СД 2-го типа с анамнезом более 3 лет зарегистрирован у 19 (16,7 %) больных, в то время как отсутствие нарушений метаболизма глюкозы наблюдалось у 17 (14,9 %) исследуемых.

 

Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от гликемического профиля

 

На рис. 2 представлено распределение пациентов с длительным анамнезом СД 2-го типа: из 19 больных декомпенсация в виде нарушения гликемического контроля с необходимостью коррекции терапии (например, добавление в схему лечения препаратов инсулина) наблюдалась у 12 (63,2 %) человек перед установлением диагноза РПЖ, у 7 (36,8 %) признаков декомпенсации течения СД 2-го типа не зарегистрировано.

 

Рис. 2. Распределение пациентов с длительным анамнезом сахарного диабета 2-го типа (более 3 лет) в зависимости от наличия нарушений гликемического контроля перед установлением диагноза рака поджелудочной железы

 

Проведенный нами анализ указывает, что ВВСД 2-го типа у лиц старше 50 лет ассоциирован с развитием РПЖ, поскольку среди 97 пациентов из группы I, которые имели нарушения гликемического обмена, ВВСД 2-го типа обнаружен у 78 (68,8 %) больных. Полученные данные, свидетельствуют, что декомпенсация длительно существующего СД 2-го типа, которая проявляется нарушением гликемического контроля и необходимостью коррекции терапии, также может являться ранним проявлением РПЖ.

На сегодняшний день представление о симптомокомплексе, который характеризует клиническую картину РПЖ, а именно развитие у пациента механической желтухи, появление болей в эпигастральной области, прогрессирующее снижение массы тела, – является устоявшейся концепцией, однако, по современным взглядам, появление такой симптоматики свидетельствует о поздней стадии заболевания и невозможности радикального лечения в 85 % случаев [4]. В связи с этим рядом исследователей были предприняты попытки выделить клинико-анамнестические особенности, которые могли бы быть проявлением болезни до развития основной клинической картины. Некоторые авторы отметили взаимосвязь РПЖ и СД 2-го типа, в результате чего был обозначен вектор дальнейших исследований в этом направлении.

Интерпретация результатов немногочисленных исследований демонстрирует, что ВВСД 2-го типа может являться ранним проявлением РПЖ [17–22]. A. Sharma и S.T. Chari в рамках обсуждения результатов исследований консорциума по изучению СД 2-го типа и РПЖ неоднократно указывали на необходимость стратификации пациентов в зависимости от наличия факторов риска с целью выделения групп высокого риска, поскольку скрининг этого заболевания на сегодняшний день невозможен [23; 24].

В настоящее время не разработано организационных мер, направленных на раннее выявление РПЖ. Для реализации таких программ целесообразно формировать группы высокого риска среди населения для направленного обследования. К факторам, которые позволят отнести пациента к группе высокого риска РПЖ, согласно результатам, которые были получены нами в ходе исследования, а также данным, представленным в мировой литературе, наряду с курением, ожирением и наличием отягощенного семейного анамнеза, относятся: возраст пациента 50–75 лет, ВВСД 2-го типа в возрасте старше 50 лет, декомпенсация длительно существующего СД 2-го типа (анамнез более 3 лет) в виде нарушения гликемического контроля [17–20].

Выводы

1. Нарушения метаболизма глюкозы статистически чаще встречается у пациентов с ПАПЖ, чем при других ЗНО ПЖ.
2. ВВСД 2-го типа у пациентов старше 50 лет или декомпенсация длительно существующего СД 2-го типа могут являться ранними проявлениями РПЖ.
3. В рамках раннего выявления РПЖ необходимо выделять группу пациентов, требующую направленного обследования.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов равноценен.

 

Об авторах

П. А. Пономарев

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика A.M. Гранова

Автор, ответственный за переписку.
Email: surgepon@gmail.com

хирург, онколог, аспирант кафедры радиологии, хирургии и онкологии

Россия, Санкт-Петербург

В. E. Моисеенко

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика A.M. Гранова; Первый Санкт-Петербургский медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: surgepon@gmail.com

кандидат медицинских наук, хирург, онколог отделения хирургии № 2, доцент кафедры радиологии, хирургии и онкологии, старший лаборант кафедры радиологии и хирургических технологий

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

А. В. Павловский

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика A.M. Гранова

Email: surgepon@gmail.com

доктор медицинских наук, профессор кафедры радиологии, хирургии и онкологии, хирург, онколог отделения хирургии № 2

Россия, Санкт-Петербург

Г. Р. Аванесян

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: surgepon@gmail.com

студент педиатрического факультета

Россия, Санкт-Петербург

А. Г. Манихас

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика A.M. Гранова

Email: surgepon@gmail.com

доктор медицинских наук, хирург, онколог, заведующий кафедрой радиологии, хирургии и онкологии

Россия, Санкт-Петербург

Д. А. Гранов

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика A.M. Гранова; Первый Санкт-Петербургский медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: surgepon@gmail.com

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель, заведующий кафедрой радиологии и хирургических технологий

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы