Significance of depression and androgen deficiency in development of myocardial infarction in young males

Full Text

 

Научный поиск последних десятилетий убедительно свидетельствует о патогенности зачастую нераспознанных психосоциальных факторов (ПСФ). Это понятие включает широкий спектр психических и поведенческих расстройств, социальных факторов и психологических особенностей личности, повышающих риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осложнений, ухудшающих прогноз и выживаемость пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), вместе с тем затрудняющих диагностику, лечение, профилактику ССЗ и коморбидных состояний [1; 2]. Кроме того, в работах последних лет появляются убедительные свидетельства наличия гормонально-ассоциированных различий, влияющих на миокардиальную перфузию, причем ведущая роль отводится тестостерону. Среди публикаций, анализирующих влияние уровня андрогенов на течение ишемической болезни сердца, большая часть исследований посвящена изучению содержания андрогенов в сыворотке крови у мужчин со стабильной стенокардией, тогда как работ, оценивающих андрогенный статус при остром инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе, сравнительно мало. В связи с этим цель исследования – представить обзор современной литературы, обобщающий клинические данные о роли депрессии и андрогенодефицита в развитии инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста.

Впервые ПСФ были выделены в Европейских рекомендациях по профилактике ССЗ в 2012 г., где было определено их влияние на сердечно-сосудистый риск и прогноз [3]. В Европейских рекомендациях пересмотра 2021 г. (далее – рекомендации) было показано, что как факторы хронического социального стресса (стресс на работе и в семейной жизни), так и негативные психоэмоциональные состояния (враждебность, депрессия, тревога и другие психические расстройства) вносят вклад в развитие ИБС и худший прогноз заболевания, тогда как отсутствие этих состояний ассоциировано с более низким риском ИБС и лучшим прогнозом [4]. Стресс создается повторяющимся опытом неудовлетворяющей зависимости между усилиями, затрачиваемыми на работе, например темпом работы, рабочей нагрузкой, временем, проведенным на работе, и полученным вознаграждением, материальным и нематериальным [5]. Связь между неблагоприятной психосоциальной рабочей средой и ИБС была продемонстрирована в когорте из 90 164 человек (мужчины и женщины) без ИБС на момент начала исследования. В течение среднего периода наблюдения 9,8 года было зарегистрировано 1078 коронарных событий и установлено, что у индивидуума, имеющего дисбаланс между усилием и вознаграждением, в 1,16 раза повышается риск возникновения ИБС (относительный риск (ОР) составил 1,16; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,34) [5].

В основу современных российских рекомендаций по профилактике ССЗ положены принципы профилактических вмешательств, направленные на выявление, контроль и коррекцию как известных факторов сердечно-сосудистых расстройств (ССР), так и психосоциальных факторов [6; 7]. Подтвержденные результатами крупных клинико-эпидемиологических исследований и данными метаанализов в рекомендациях представлены следующие доказанные психосоциальные факторы: низкий социально-экономический статус, стресс острый и хронический (на работе и в семейной жизни), низкая социальная поддержка (социальная изоляция), враждебность, тип личности D, тревожные и депрессивные состояния (и даже симптоматика) [7; 8]. Следует подчеркнуть, что современные Рекомендации по изучению соотношений сердечно-сосудистых и психосоциальных факторов помогают врачам – терапевтам и кардиологам – в приобретении опыта и навыков выявления, оценки и интерпретации симптомов психической и психологической дезадаптации, а также освоению компетенций по вопросам диагностики, лечения и коррекции коморбидных состояний у пациентов с ССЗ [1]. В соответствии с клиническими рекомендациями оценка психосоциальных факторов риска с целью идентификации возможных барьеров для изменения образа жизни и приверженности к лечению у лиц с высоким ССР или уже имеющимися ССЗ должна проводиться с помощью клинического интервью или стандартизованных опросников [7]. В научной литературе показано, что актуальным с точки зрения рисков развития ССЗ является изучение частоты встречаемости ПСФ не только с гендерных позиций, но и с учетом демографических тенденций к росту распространенности сердечно-сосудистой патологии в молодых возрастных категориях [9].

Весьма пристальное внимание в последние годы уделяется исследованию депрессии как предрасполагающего фактора развития ИБС и предиктора коронарной смерти. Взаимосвязь депрессии и, в меньшей степени, тревоги с развитием ССЗ и увеличением смертности от них убедительно продемонстрирована в ряде исследований [10; 11]. Как показывает статистика, в среднем от 40 до 54,4 % больных ИБС имеют признаки депрессии. При этом риск смерти от ССЗ при наличии депрессивных симптомов увеличивается в 2 раза [12]. Симптомы депрессивного спектра выявляются у 10–65 % пациентов, госпитализированных с ОИМ, при этом до 22 % из них имеют выраженную депрессию («большую депрессию»). Известно, что депрессивные расстройства, сочетаясь с соматической патологией, могут значительно ухудшить состояние больного. Например, смертность в течение 6 месяцев после перенесенного ИМ у больных депрессией в 6 раз выше, чем у тех, у которых подобных расстройств не возникало [13]. Исследование INTERHEART, в котором были проанализированы данные пациентов из 52 стран мира, показало, что только психосоциальные факторы, включая тревогу и депрессию, были ответственны за 32,5 % случаев острого ИМ, причем эти факторы были так же важны, как курение, и даже более значимы, чем артериальная гипертония (АГ) и сахарный диабет [2]. ИБС ассоциировалась с повышением частоты развития психических расстройств по сравнению с отсутствием коронарной болезни (35 и 26 % соответственно), в том числе депрессивных и тревожно-депрессивных (16 и 14 % соответственно) в исследовании ELSA-Brasil [14]. У пациентов моложе 40 лет с депрессией и суицидальными попытками при наблюдении в течение 15 лет риск ранней смерти от ИБС был выше в 3,7 и 7,1 раза соответственно в исследовании NHANES III [14].

Патогенетически столь тесная связь, в первую очередь, объясняется с позиций активации симпатической нервной системы и развития дисбаланса регуляции артериального давления, особенно с отсутствием ночного снижения, нарушения вариабельности сердечного ритма, утраты барорефлекса и снижения функционального резерва миокардиального кровотока, гиперкортизолемии с повышенным кортикотропин-рилизинг фактором (увеличение свободных жирных кислот) [10; 15]. Однако и поведенческие факторы, ассоциированные с депрессией, также могут влиять на течение кардиоваскулярных заболеваний: например, депрессия может приводить к снижению физической активности, нежеланию отказаться от курения, нарушению приема лекарственных препаратов [15]. Российскими исследователями доказано, что частичное выполнение рекомендаций врача повышает годовую смертность на 44 %, а полное пренебрежение – на 80 % [13]. Интересным является тот факт, что на формирование депрессии в незначительной степени оказывает влияние экономический уровень государства, тогда как значимы мужской пол и проживание в городских агломерациях [16].

Множество данных указывает, что взаимосвязь депрессии и атеротромбоза реализуется посредством активации процессов воспаления, сопровождающихся повышением уровня С-реактивного белка, амилоида А, фибриногена, интерлейкина-6, лейкоцитов, фактора некроза опухоли и других воспалительных белков, причем независимо от традиционных факторов риска ССЗ [15–18]. Получены доказательства, что именно повышение уровня провоспалительных цитокинов провоцирует многие типичные соматические симптомы, связанные с депрессией, например, слабость, нарушение сна, снижение аппетита и массы тела. Другое патофизиологическое последствие стресса и депрессии – дисфункция эндотелия, которая может быть обусловлена нарушениями адгезии и пролиферации клеток сосудов [19].

Что касается тревоги, ее связь с развитием ССЗ и негативными исходами не столь велика [15; 20]. Исключение составляет феномен замедленного коронарного кровотока, при котором тревоге отводится значимая роль [17]. Как правило, это объясняется частым сосуществованием тревоги с депрессией, и при достижении контроля в последнем случае негативное влияние тревоги нивелируется. По данным крупного немецкого исследования (n = 11643, возраст опрошенных 40–80 лет) тревога была более присуща молодым женщинам, тревожные люди чаще курили, имели наследственную отягощенность по ССЗ. При этом хроническая форма тревоги была ассоциирована с развитием ССЗ только у мужчин [21]. Похожие результаты получены и в исследовании P. Serpytis et al. [22], при этом количество баллов по шкале депрессии коррелировало с наличием СД и низкой физической активностью, а уровень тревоги – с курением. Гиперхолестеринемия ассоциировалась и с тревогой, и с депрессией, что в очередной раз доказывает «встраиваемость» психоэмоционального фактора во взаимодействие с классическими ФР ССЗ.

Несмотря на достаточное количество эпидемиологических и клинических данных, подтверждающих важность влияния депрессии и тревоги на возникновение и течение сердечно-сосудистых заболеваний, по-прежнему остается открытым вопрос их медикаментозной и немедикаментозной коррекции у кардиологических пациентов. Антидепрессанты эффективно контролируют депрессию у пациентов с ИБС, однако данных об их положительном влиянии на прогноз и риск развития повторных событий недостаточно [14]. Следует также помнить, что широко применяемые ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) обладают свойствами дезагрегантов и способны повлиять на риск тромбозов и кровотечений, особенно при сочетании с другими противотромботическими средствами. Ингибиторы протонного насоса, часто назначаемые вместе с противотромботическими препаратами, повышают экспозицию СИОЗС. Трициклические андидепрессанты при ИБС вовсе нежелательны, так как обладают холинолитическим эффектом и увеличивают интервал Q–Tc на электрокардиограмме [14].

Психотерапевтические программы также способны улучшать качество жизни пациентов с ИБС, однако их влияние в долгосрочной перспективе требует дополнительного изучения [14; 23].

Что касается связи андрогенного статуса с развитием ССЗ и особенностей течения ИБС у мужчин с возрастным андрогенодефицитом (ВАД), до настоящего времени не сформировано однозначного взгляда на этот вопрос [13; 24]. Более того, отсутствует и четкая концепция в отношении молодых мужчин со сниженным уровнем тестостерона [25]. Связь уровня тестостерона (Т) с ФР ССЗ была отмечена еще во Фрамингемском исследовании, причем в сравнении со здоровыми ровесниками мужчины с ССЗ имели более низкий уровень этого гормона, особенно при сочетании болезней сердца с ожирением и диабетом [26]. Неслучайно одна из шкал оценки СС-риска, QRISK3, предлагает наравне с факторами шкалы SCORE оценивать и эректильную дисфункцию у мужчин молодого возраста [27]. C другой стороны, в небольшом иранском исследовании у молодых пациентов с ИБС уровень свободного тестостерона оказался ниже, чем у здоровых ровесников, но это не оказывало влияния на тяжесть ее течения, оцениваемую по шкале Syntax [28]. Что касается лабораторной диагностики, существует ряд ограничений, связанных с методами определения уровня тестостерона, его свободной фракции, которая в основном является расчетной, а также понятием «референсных значений» для мужчин молодого возраста. Масс-спектрометрия, являющаяся золотым стандартом, используется редко, предпочтение отдается иммуноферментным методам [29].

Тестостерон и дегидротестостерон являются основными андрогенами млекопитающих, имеют общий рецептор для связывания, хотя его аффинность к тестостерону в разы выше. В отличие от внезапного снижения уровня эстрогена, связанного с менопаузой у женщин, у мужчин существует непрерывное и постепенное снижение уровня андрогенов с возрастом [30]. Позитивное действие Т может быть связано с мощным вазодилатирующим эффектом, опосредуемым блокадой кальциевых каналов, а также увеличением выносливости, уменьшением инсулинорезистентности и повышением уровня ЛПВП и снижением аполипопротеина В [26; 31; 32]. Следует отметить, что положительное действие этого гормона проявляется только при обсуждении физиологических доз; сверхдозы Т у тяжелоатлетов и спортсменов, наоборот, снижают уровень ЛПВП, ведут к гипертрофии миокарда, утолщению комплекса интима-медиа и сердечной недостаточности [26; 32–36].

Распространенность эректильной дисфункции у мужчин в возрасте 40–70 лет по разным данным может составлять до 52 % с тенденцией к увеличению по всему миру. При этом наблюдается сходство факторов риска ее развития и становления сердечно-сосудистых заболеваний, что, по мнению ряда авторов, обосновывает необходимость ее выявления у кардиологических пациентов [37–40]. Общей платформой, объединяющей эректильную дисфункцию и сердечно-сосудистую патологию, предположительно является эндотелиальная дисфункция, а андрогены способны с помощью генных и негенных сигналов влиять на клетки-предшественницы эндотелия, обеспечивающие его регенерацию и функционирование [38; 41; 42]. Кроме того, продукция оксида азота клетками эндотелия с последующей вазодилатацией также является универсальным механизмом и для коронарных, и для пенильных артерий [39].

Интерес представляет и тот факт, что половые гормоны могут через изменение активности ароматаз стимулировать накопление и активность белой жировой ткани у мужчин. Белый жир, в свою очередь, продуцируя адипокины (IL-6, ФНО, моноцитарный белок-хемоаттрактант-1), также усугубляет дисфункцию эндотелия и стимулирует атерогенез [43].

Наличие депрессии и эректильной дисфункции могут быть взаимосвязаны: с одной стороны, депрессия сама по себе способствует нарушению эрекции, с другой – лекарственные препараты для ее коррекции, в первую очередь СИОЗС, зачастую имеют негативное побочное влияние на эрекцию [44; 45].

Небольшие рандомизированные исследования по заместительной терапии андрогенами показали улучшение суррогатных конечных точек, связанных с сердечно-сосудистым риском [46; 47]. Группой ученых из Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург, Россия) в исследовании с включением мужчин с ИБС и андрогенодефицитом выявлена тесная отрицательная связь между уровнем свободного тестостерона и содержанием общего холестерина и ЛПНП, у мужчин с ИБС выявлена обратная зависимость между уровнем общего тестостерона и концентрацией триглицеридов, ЛПОНП и положительная корреляция между уровнем свободного тестостерона и содержанием ЛПВП. У мужчин с ИБС и нормальным уровнем тестостерона выявлена отрицательная связь между уровнем общего тестостерона и количеством перенесенных операций по реваскуляризации миокарда, а также между уровнем тестостерона и нарушениями углеводного обмена [48]. С другой стороны, G. Loncar et al. также показали, что андрогенный статус у пожилых мужчин с хронической сердечной недостаточностью (без СД) был сходным по сравнению с таковым у здоровых людей, входящих в контрольную группу, и не был предиктором смертности от всех причин в течение шести лет наблюдения [49]. Что касается заместительной терапии тестостероном, то в одном рандомизированном исследовании у пожилых мужчин с ограничениями подвижности сообщалось об избытке побочных эффектов в группе наблюдения, более крупное недавнее исследование у пожилых мужчин не выявило избытка сердечно-сосудистых побочных эффектов при гормональном лечении [50].

Таким образом, предполагается, что возрастной андрогенный дефицит у мужчин среднего возраста с ишемической болезнью сердца может являться компенсаторной реакцией на тяжелое общее заболевание и способствовать лучшим отдаленным результатам реваскуляризации миокарда. С другой стороны, установлено, что мужчины с коронарной болезнью сердца и возрастным гипогонадизмом характеризуются более выраженными проявлениями ишемии миокарда, дисфункцией вегетативной нервной системы, более тяжелым атеросклерозом коронарных артерий. Несмотря на то, что включение андрогенов в лист медикаментов приводит к уменьшению утомляемости, депрессии, увеличению минеральной плотности кости и т.д., вопросы их метаболической нейтральности до настоящего времени остаются до конца не выясненными [51; 52]. Подобные дискуссионные публикации открывают перспективу проведения рандомизированных клинических исследований по оценке влияния заместительной гормональной терапии андрогенами на улучшение течения ИБС, контроля над факторами риска, а также по оценке «кардиобезопасности» такой терапии.

 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов равноценен.

About the authors

N. S. Karpunina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: karpuninapsma@mail.ru

MD, PhD, Associate Professor, Professor of the Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

V. V. Tkachenko

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: karpuninapsma@mail.ru

resident, Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

E. N. Orekhova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: karpuninapsma@mail.ru

MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

О. V. Solovyev

Kirov State Medical University

Email: karpuninapsma@mail.ru

MD, PhD, Professor, Head of the Department of Faculty Therapy

Russian Federation, Kirov

References

Supplementary files