Cervical muscular dystonia. Modern approaches to treatment

L. R. Akhmadeeva; Ахмадеева Л. Р.; D. I. Khalilov; Халилов Д. И.; N. B. Akhmerov; Ахмеров Н. Б.; M. I. Kazikhanova; Казиханова М. И.; A. F. Nasibullina; Насибуллина А. Ф.; E. M. Bagirov; Багиров Э. М.

doi:10.17816/pmj41386-97

Cervical muscular dystonia. Modern approaches to treatment

Authors: Akhmadeeva L.R.¹, Khalilov D.I.¹, Akhmerov N.B.¹, Kazikhanova M.I.¹, Nasibullina A.F.¹, Bagirov E.M.¹
Affiliations:
1. Bashkir State Medical University
Issue: Vol 41, No 3 (2024)
Pages: 86-97
Section: Review of literature
Submitted: 23.02.2024
Published: 19.07.2024
URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/627387
DOI: https://doi.org/10.17816/pmj41386-97
ID: 627387

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Cervical dystonia is a disease of the nervous system characterized by forcible discoordinated abnormal postures of the head and neck. There are several approaches to the treatment of dystonia: conservative drug treatment, botulinum therapy and neurosurgery. The latter includes deep brain stimulation, radiofrequency ablation, focused ultrasound, gamma knife. Literature data on this problem from open statistical and information databases such as Web of Science, PUBMED, Movement Disorders Society; International Association of Parkinsonism and Related Disorders were analyzed. Through a comparative approach, the advantages and disadvantages of modern approaches and interventions used in the treatment of cervical dystonia are noted. Among the modern methods of treating cervical dystonia, there are a large number of approaches that improve the methods of managing such patients. This review allowed us to summarize the experience of their application. A significant growth of abilities of stereotactic techniques used in the treatment of cervical dystonia was also noted.

Keywords

Cervical muscular dystonia, focused ultrasound, deep brain stimulation, radiofrequency ablation, gamma-knife, botulinum therapy

Full Text

Введение

Цервикальная дистония (ЦД) – это распространенный неврологический синдром, который характеризуются непроизвольными сокращениями мышц шеи, приводящих к насильственным дискоординированным, скручивающим и повторяющимся движениям с неестественной патологической установкой позы головы и шеи, составляя до 50 % всех случаев фокальных дистоний (по данным Mark S. LeDoux, S. Fahn [1]). Распространенность ее в популяции составляет до 30–60 случаев на 100 000 населения [2]. Истинные патогенетические механизмы заболевания до сих пор не выяснены. Ряд авторов отводят роль аномалиям процессов торможения, сенсомоторной интеграции, нейронной пластичности и нарушениям работы кальциевых каналов [3].

Клинически цервикальная дистония классифицируется согласно рекомендациям EFNS-MDS по шкале спастической кривошеи Западного Торонто (TWISTRS) в зависимости от наличия экзогенного или наследственно-дегенеративного генеза на соответственно приобретенную и идиопатическую формы (последние связаны с мутациями в локусах генов семейства DYT) [4]. Среди моторных проявлений выделяются позные и акционные паттерны, включающие дистоническую установку головы и шеи (тортиколлис, латероколлис, антероколлис, ретроколлис, антерокапут, ретрокапут, латерокапут, тортикапут), дистонический тремор (обычно акционный тремор, не купирующийся в «нулевой точке»). Среди немоторных симптомов статистически значимо выделялись тревожно-депрессивные расстройства (48–53 % пациентов, больше среди женщин), болевой синдром в мышцах (97,5 % пациентов) [5; 6]. Также некоторые авторы выделяют диссомнию, когнитивные и эмоциональные нарушения, подчеркивая их первичную имплементированность в патогенез дистонии [7]. Патогномоничны специфические корригирующие жесты и движения (в том числе при их представлении) как результат включения в патогенез сенсорного компонента [8; 9].

Лечение дистонии изначально состояло из физиотерапевтической и лекарственной терапии, включая центральные холинолитики, миорелаксанты, препараты бензодиазепинового ряда и леводопы. Прием пероральные препаратов обычно малоэффективен и сопровождается выраженными побочными явлениями, поэтому на сегодняшний день золотым стандартом лечения являются инъекции хемоденервирующих ботулотоксинов типа А (БТА), классическими примерами которых являются абоботулотоксин, инкоботулотоксин и онаботулотоксин. Использование препаратов БТА показало значимое снижение баллов TWISTRS в среднем от –12,9 до –3,2, (соответственно на 4-й неделе и в конце цикла) с периодичностью инъекций в 3–4 месяца [10; 11]. Также описано их использование в лечении спастичности, депрессии, головных болей и других состояний [12; 13]. По данным Кохрейновского обзора (n = 1144), при применении ботулотоксинов доказанное улучшение к исходному уровню TWISTRS (в среднем 43,5) составляет от 18,4 до 56 % (соответственно к 4-й неделе и к концу применения). При этом резюмируется, что частота неудовлетворительных результатов во многом зависит от анатомической верификации мышц, пораженных дистоническим паттерном, стартовой дозы препарата, уровнем комплаенса, наличием или отсутствием титра нейтрализующих антител.

Среди современных возможных путей, позволяющих улучшить результаты ботулинотерапии можно отметить использование комбинативного синергизма двух методов – ЭМГ-ассистирования и УЗИ-навигации (так называемый метод «двойного контроля»), так как до 37 % неудачных случаев лечения зависит от неточной верификации целевых мышц [14]. Методика позволяет значительно снизить частоту травматизации сосудисто-нервных пучков и повысить частоту точных инъекций, что достоверно повышает эффективность терапии [15; 16]. При этом установлено, что комбинация двух методик эффективнее каждой, взятой отдельно [17]. Также декларирован опыт проведения ботулинотерапии с помощью данных 18F-ФДГ- ПЭТ/КТ-навигации (n = 78) с положительным ответом у 50 % больных, редукцией симптоматики, оцененной с использованием шкалы TWISTRS более чем на 30 % (на 15,0 баллов соответственно). Достоинства ПЭТ-навигации дали возможность предсказывать ответ на терапию путем оценки степени гиперметаболизма в мышцах и визуализировать глубокие мышцы шеи [18]. «Функциональная изотопная навигация» открыла перспективы выполнения таргетного оперативного вмешательства по селективной денервации с миотомией в случае дистонии, рефрактерной к ботулинотерапии [19]. Согласно двойным рандомизированным исследованиям (n = 122), использование Tc⁹⁹^m-сестамиби ОФЭКТ также позволило идентифицировать пораженные мышцы с чувствительностью и специфичностью 93,2 и 88,5 % соответственно. Доказано, что в отдаленном периоде визуализация позволила улучшить результативность с оценкой по шкале TWISTRS до –4,86 (95 % ДИ от –9,40 до –0,32; Р = 0,036) у пациентов, по сравнению с группой, где ботулотерапия проводилась классическим способом. Первый документированный опыт КТ-ассистирования с улучшением долгосрочных результатов лечения был приведен именно российскими авторами [20]. Проблему отсутствия у 20 % больных выраженного эффекта W. Poewe et al. объясняют неодинаковой эффективностью различных дозировок (на примере плацебо), подтверждая лучшие результаты высоких стартовых доз в начале терапии, однако стоит помнить о прецедентах общих реакций [21; 22]. Помимо этого, предлагаются методы комбинирования терапии препаратами БТА с венлафаксином, корригирующие в большей мере болевой синдром, комплаенс и показывающие положительную динамику лечения [23]. О.Р. Орловой и соавт. отмечено, что, помимо локального синаптотропного действия ботулотоксина, редукция немоторной симптоматики, в частности болевого синдрома, связана с дополнительными центральными афферентными механизмами, опосредованными ретроградным аксональным транспортом, обусловливающим влияние на сенсомоторный патогенетический компонент на сегментарном и надсегментарном уровне, что подтверждается с данными З.А. Заляловой и соавт. [7; 24]. Применение венлафаксина, по-видимому, усиливает данные эффекты на определенном уровне, однако стоит иметь в виду случай индуцирования им дистонических симптомов [25]. Известно, что от 39 до 83 % пациентов в течении цикла лечения испытывают снижение действия БТА и возврат симптомов в среднем на сроке 10,5 недели (при цикле в 12 недель), что ведет к снижению удовлетворенности результатами, низкому комплаенсу и, как следствие, отказу от продолжения терапии [26]. Так с течением времени теряется контроль за тяжестью заболевания, усугубляющего свою форму. Публиковались работы с небольшим числом наблюдений о разной длительности эффекта разных форм препаратов БТА, что важно для подбора времени проведения последующей инъекции [27]. Ряд исследований отмечает, что субъективное улучшение качества жизни пациентов могут увеличить дополнительные инъекции в нижнюю косую мышцу [28]. Следует учитывать, что такая немоторная симптоматика, как хронический болевой синдром и тревожно-депрессивные расстройства (усугубляемые приемом алкоголя), часто сопутствующие ЦД, существенно влияют на субъективное восприятие эффективности ботулинотерапии, например пессимистично оценивая ее результаты [4; 29].

Несмотря на эффективность ботулинотерапии и значительный опыт её применения, у части пациентов стойкий контроль симптоматики заболевания не достигается либо развивается индивидуальная рефрактерность [30]. К тому же лечение не лишено значительных недостатков. К ним относятся необходимость периодических инъекций (каждые 3–4 месяца), неодинаковая эффективность при различных формах ЦД, например, при антероколлисе, ретроколлисе, шифте. До 46,5 % пациентов отказываются от терапии ввиду развития мышечной слабости, дисфагии, сухости во рту и головной боли [31]. Это приводит к рассмотрению нейрохирургических вмешательств в тактике ведения пациентов с ЦД.

Первые хирургические операции, датируемые XIX в., обычно включали заднюю ризотомию по Foerster, одно- или двустороннюю перерезку двигательных или чувствительных корешков или декомпрессию добавочного нерва [32]. Они использовались лишь ограниченно в связи с такими известными осложнениями, как высокая летальность, и наряду с этим, низкой эффективностью. Опыты W. Hess и R. Hassler, использовавших функциональную паллидотомию в области H1-поля Фореля и таламотомию в проекции вентрооральных, вентроинтермедиальных ядер и внутреннего ядра бледного шара (GPi), открыли эру стереотаксических вмешательств при дистониях [33].

Deep Brain Stimulation (DBS)

Это глубокая стимуляция мозга – широко распространенное в настоящее время инвазивное имплантационное вмешательство для высокочастотной хронической стимуляции при фокальных, сегментарных, цервикальных и генерализованных дистониях. Оно подразумевает наличие подкожного стимулятора, устанавливаемого на переднюю грудную стенку, воздействуя на интересуемую мишень путем ингибирующей стимуляции, а также посредством воздействия на А1-аденозиновые рецепторы, десинхронизируя патологическую импульсацию ядер, при этом позволяя осуществлять коррекцию подаваемых частот и частично управлять симптоматикой заболевания. Также посредством нейромодулятивного эффекта происходит локальное изменение метаболизма, что осуществляет терапевтическое воздействие за счет влияния на процессы нейропластичности. Основной мишенью для цервикальной дистонии является паллидоталамический тракт (PTT), вентроинтермедиальное ядро (Vim) (при дистоническом треморе) и вентрооральное (Vo).

В ретроспективных исследованиях, проведенных в 2012 г., описан анализ положительных ответов после процедуры DBS-GPi по поводу первичной идиопатической сегментарной дистонии через 6 месяцев, 3 и 5 лет соответственно у 83; 94 и 81 % взрослых пациентов (n = 40) с редукцией симптоматики согласно шкале оценки Берка – Фан – Марсдена (Burke – Fahn – Marsden Dystonia Rating Scale, BFMDRS или BFM) на 54,5; 49,4 % [34]. Упомянутый анализ также включал материалы французского многоцентрового исследования (Stimulation du Pallidum Interne dans la Dystonie, SPIDY) (n = 31). Они включали соответствующий ответ после операции 67 и 60 % за сравнимые 3 и 5 лет наблюдения и регресс симптомов дистонии на 44,8 % в первые 6 месяцев и на 67,0 % к концу срока долгосрочного наблюдения. По тем же шкалам другие авторы получали улучшение результатов лечения, оцененные по количественным шкалам на 69 и 79 % соответственно [35].

В работах, сравнивающих результаты подвергшихся DBS-вмешательству (n = 102) пациентов, приводилось улучшение, оцениваемое как минимум на 20 % от исходной по двигательной части шкалы оценки кривошеи Западного Торонто (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS) [36]. В совокупности с показателями выраженности болевого синдрома и относительным уменьшением выраженности ЦД по данным других подшкал и проведенным сравнительным доказательством эффективности с DBS-имитацией результаты позволяют приводить данное исследование как клинически успешное. Сообщаемые авторами осложнения от двусторонней имплантации включают уже меньшую долю затронутых пациентов от общего количества (36 %), но, помимо прочего, дополняются послеоперационным инсультом и гемипарезом. При сравнительном анализе результатов 24 неконформных работ (n = 532) с пациентами соотносимого возраста и длительностью наблюдения можно сделать вывод об эффективности вмешательства, так как уменьшение медианы по шкале BFMDRS на 58,6 % отмечено через 6 месяцев (с наибольшим эффектом в 51,8 % у оперированных с первично генерализованными и фокальными цервикальными формами) и 65,2 % – через 3 года соответственно (40 и 70 % аналогично для шкалы TWSTRS) [37]. В осложнениях, перечисленных в приведенных работах, присутствовали как корригируемые (перелом электродов, технические неисправности), так и другие осложнения в виде кровотечения, тем не менее необходимо учитывать сравнительно меньшую долю дизартрии и дисфагии при экстраполировании их частот на спектр осложнений паллидотомий. Как и в предыдущих работах, указывалось на необходимость тщательного подбора пациентов, так как имеется сильная связь между молодым возрастом, дебютом и тяжестью состояния по анализируемым шкалам. В последних аналитических обзорах по цервикальным дистониям выделяются статьи, сравнивающие применение GPi и воздействие на субталамические (STN) ядра. Но если сравнить результативность операций (при этом экстраполируя метаданные на 2020 г.) с редукцией симптоматики по шкале Западного Торонто, то по полученным данным в 59 и 60 % можно сделать вывод об их одинаковой эффективности. DBS зарекомендовала себя как методика, предоставляющая возможность корригирования настраиваемых параметров индивидуально каждому пациенту с последующим регулированием клинических симптомов в динамике. Как правило, клинические фенотипы латероколлис и тортиколлис наиболее благоприятны в плане ответа на стимуляцию, в то время как ретколлис и шифт-формы имеют весьма спорный прогноз, поскольку в вышеперечисленных работах присутствуют указания на осложнения, возникающие с достаточно большой частой.

Основные недостатки DBS – это необходимость периодической замены или подзарядки батарей электростимулятора в зависимости от величины устанавливаемых частот, необходимость подбора программы стимуляции, инвазивность процедуры, дороговизна необходимого оборудования и установка инородных имплантов, не исключающих таких осложнений, как 0,4%-ная летальность. Это вызывает смешанное отношение к результатам данной методики ряда авторов.

Радиочастотная абляция (Radiofrequency ablation, RFA)

Это медицинская процедура, представляющая собой малоинвазивную методику, в основе которой лежит передача с помощью игольчатого зонда радиочастотного переменного тока в различные анатомические структуры с последующей необратимой их деструкцией. Суть метода состоит в создании очага поражения с помощью тепла через внутричерепной изолированный электрод (за исключением острия). Электрическое поле между двумя контактами электродов колеблется и заставляет рядом расположенные ионы в среде электролита перемещаться назад и вперед в пространстве с той же частотой. Ткани нагреваются посредством трения, возникающего в результате радиочастотных колебаний ионов, что приводит к нагреву ткани и индуцирует повреждение интересуемой области. Мишенью при операциях, проводимых посредством RFA, являются такие структуры, как вентрооральное, вентроинтермедиальное ядро, палидоталамический тракт и GPi. Представлены результаты лечения пациентов с первичной дистонией с помощью RFA после односторонней паллидотомии и контралатеральной паллидоталамической трактотомии, где приводимые результаты в 6-месячной динамике, оцененные с применением шкалы BFMDRS, показывали уменьшение симптоматики на 88,6 % [38]. Авторы резюмировали решающую роль двусторонней абляции, помимо нескольких исключений, как, например, ларингеальные симптомы, упоминая опыт предыдущих работ с достигнутым результатом редукции баллов по шкале BFMDRS через 6 месяцев, 5 и 10 лет соответственно на 70,5; 45,7 и 31,1 %. Были описаны случаи цервикальных дистоний, симптоматика которых регрессировала вместе с болевым синдромом до 90 %, при этом полностью нивелировалась необходимость иной поддерживающей терапии [39]. В последнее время сообщается о нескольких актуальных исследованиях с КТ-наведением. Одно из них приводилось как вариант успешного лечения с редукцией симптоматики, оцененной по BFMDRS на 77,4 % [40].

Однако при анализе данных немногочисленных вмешательств заявляются эпизоды парезов лица ввиду локального воздействия на прилежащие мишени. Среди частых осложнений RFA описываются внутримозговые кровоизлияния, повреждения рядом расположенных структур непосредственно во время процедуры, высокий риск хирургического инфицирования. Методика RFA представляет собой альтернативу лечению цервикальных дистоний при противопоказаниях к проведению DBS.

Гамма-ножевая абляция (GKA)

Это радиохирургическая процедура с использованием изотопа кобальта-60, испускающего известное количество пучков гамма-излучения, сходящихся в интересуемой мишени с высокой точностью. Методика использует ионизирующее излучение без необходимости установки инвазивных электродов, тем самым снижая риски инфекционных осложнений. В изоцентре пучки создают высокую суммарную дозу облучения, корригируемую за счет разных по размерам коллиматоров и секторов, обусловливая высокую точность наведения посредством системы Elekta. Механизм абляционного действия заключается в повреждающем действии на ДНК таргетной клетки и создании очага радиационного некроза. Это позволило успешно применять методику в нейроонкологии. Опубликовано сравнительно небольшое число случаев лечения дистоний с применением данного подхода. Однако приводится обобщенный обзор применения GKA у 16 пациентов, из которых только 30 % получили значимое улучшение [41]. Данные результаты недостаточны чтобы отдавать предпочтение терапии гамма-ножом, но у определенных групп пациентов, в частности с коагулопатиями, сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пожилых больных, она может быть вариантом выбора.

Фокусированный ультразвук под магниторезонансным наведением (MRgFUS)

Наибольший акцент сегодня сосредоточен на применении методики фокусированного ультразвука под магниторезонансным наведением (MRgFUS) – это технология неинвазивного ультразвукового хирургического вмешательства без использования ионизирующего излучения и инородных имплантов. Она позволяет создавать очаг термоабляции с прецизионностью до 1 мм путем фокусирования пучков высокоинтенсивной ультразвуковой энергии под МР-наведением через костную ткань, достигая глубоко лежащие ядра и структуры, создавая термоабляционный и кавитационный эффект. Данный метод подразумевает поэтапное воздействие на выбранную область субтерапевтическимии терапевтическими температурами (45° и 55–60 °С соответственно, под контролем МР-термометрии), результатом чего является сформированная зона коагуляционного некроза. Особенностью метода также является постоянный мониторинг симптоматики пациента, находящегося при этом в сознании весь период операции.

Несмотря на небольшое количество работ, посвященных высокоинтенсивному ультразвуку, был представлен ретроспективный анализ результатов лечения 13 больных с цервикальной дистонией. В работе декларировано снижение баллов TWSTRS с 22 перед лечением до 6 баллов после. При этом у 4 пациентов была использована двусторонняя Vo-таламотомия с PTT-томией, у остальных же, в зависимости от доминирующих симптомов, была подобрана одна мишень или комбинация. В общей сложности достигнуто улучшение на 70,6 % [42]. Серьезных осложнений, связанных с проведенной операцией, при этом отмечено не было, помимо одного случая с регрессировавшей через три недели логореей и микрографией. В 2017 г. сообщалось о 6-месячном наблюдении 3 излеченных пациентов с цервикальной дистонией и дистоническим тремором [43]. Применением ультразвуковой термокоагуляции Vim-ядра с картированием по Morel достигнуто снижение баллов по шкале BFMDRS в среднем с 15,0 ± 3,0 до 8,0 ± 2,0 на фоне незначительной парестезии губы, регрессировавшей до завершения исследования.

Помимо таких противопоказаний к операции, как избыточная толщина костей черепа из-за аберрации лучей и чрезмерного нагрева тканей, есть существенная привязанность главным образом к глубинным структурам мозга, поскольку при этом точность фокусировки снижается. Из недостатков стоит упомянуть и небольшое количество уполномоченных центров, занимающихся MRgFUS, вследствие дороговизны их изначального открытия.

Выводы

Дистония остается актуальной проблемой, подразумевающей различные методы лечения. Эффективность проводимой ботулинотерапии, несомненно, зависит от точности внутримышечного введения, что во многом было усовершенствовано различными методами навигации и мониторинга. Индивидуальный подбор дозировок и цикла инъекций с коррекцией болевого синдрома и эмоционального фона пациента позволяет повысить уровень комплаенса и, возможно, замедлить прогрессирование цервикальной дистонии. Наличие рефрактерного к ботулинотерапии течения этой формы дистонии вынуждает прибегнуть к хирургическому арсеналу – от радиочастотной и гамма-ножевой абляции, глубинной стимуляции головного мозга до использования фокусированного ультразвука. Среди современных вмешательств прочные позиции занимает DBS как наиболее изученный инвазивный метод с дополнительными эффектами от производимой стимуляционной терапии при соотносимых результатах редукции дистонических паттернов. При сравнении неинвазивных методик наилучшие показатели были достигнуты при помощи MRgFUS, что подтверждено в работах, показавших большую эффективность и меньшую погрешность позиционирования, чем при использовании RFА. Нельзя не отметить небольшое количество задокументированных случаев лечения цервикальных дистоний методом MRgFUS, связанное скорее с небольшим периодом клинического использования ввиду новшества методики. Стоит учитывать, что при наличии показаний не исключается применение GKA и RFA, которые могут быть эффективны у определенных групп пациентов.