Состояние органов-мишеней у больных гипертонической болезнью, перенесших новую коронавирусную инфекцию

Полный текст

Введение

Факторы риска развития новой коронавирусной инфекции (НКВИ) и НКВИ-пневмонии хорошо изучены, разработаны алгоритмы их коррекции [1; 2]. Тем не менее течение НКВИ постоянно меняется в связи с вакцинацией, мутацией вируса, выбором новых ранних диагностических систем и более эффективных методик лечения [3]. Поэтому требует изучения меняющийся ландшафт и структура факторов риска НКВИ у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, особенно у больных гипертонической болезнью (ГБ).

Крайне дискуссионным остается вопрос о причинах развития затяжного течения НКВИ, особенно у лиц с ГБ как наиболее часто встречающейся нозологий, характеризующейся неблагоприятным прогнозом [4; 5].

В литературе представлены данные об изменениях отдельных показателей, характеризующих функциональное состояние почек, сердца, сосудов у больных ГБ, перенесших НКВИ [6–8]. Результатов комплексного обследования поражения всех органов-мишеней у больных ГБ и взаимосвязь их ремоделирования с различными вариантами НКВИ нами не было найдено в научных базах.

Таким образом, определение факторов риска развития не только НКВИ, но и более тяжелых вариантов ее течения, особенно постковидного синдрома, а также влияние их на перестройку органов-мишеней у больных ГБ является важной научной задачей, которая позволит разработать раннюю стратегию и тактику профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с повышенным АД, перенесшими НКВИ.

Цель исследования – определить факторы риска развития НКВИ у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) и оценить состояние их органов-мишеней в зависимости от течения НКВИ.

Материалы и методы исследования

Представлено скрининговое клиническое наблюдательное сравнительное исследование, которое было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование последовательно в течение двух лет было включено 186 пациентов с ГБ в анамнезе или с впервые зафиксированным повышением АД (систолическое АД (САД) > 140 мм рт. ст. и/или диастолическим АД (ДАД) > 90 мм рт. ст.), которые обращались амбулаторно к терапевту. В зависимости от наличия перенесенной НКВИ больных разделили на две группы: первую группу составили 100 человек с ГБ или впервые возникшей АГ, перенесшие НКВИ; вторую группу – 86 пациентов с ГБ или впервые возникшей АГ без НКВИ в анамнезе. Диагноз ГБ верифицировали в соответствии с клиническими рекомендациями Российского кардиологического общества (РКО), одобренными Министерством здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ) (2020) [9]. Диагноз перенесенной НКВИ подтверждался по данным теста полимеразной цепной реакции (ПЦР-тест) и мазка на коронавирус SARS-CoV-2 (АО «Вектор Бест», Россия).

Всем больным ГБ было выполнено комплексное рутинное клиническое обследование в соответствии с клиническими рекомендациями РКО, одобренными МЗ РФ (2020) [9] в течение 14 дней после обращения в поликлинику с оценкой данных амбулаторной карты и других медицинских документов для регистрации сопутствующих заболеваний и состояний, а также особенностей течения НКВИ.

Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 70 лет, ГБ в анамнезе или впервые выявленная АГ любой степени повышения АД, любой стадии, любой группы риска.

Критерии невключения в исследование: вторичные формы АГ, наличие острой респираторной вирусной инфекции или пневмонии при отрицательном ПЦР-тесте на НКВИ давностью менее трех месяцев; тяжелые заболевания печени в анамнезе, требующие постоянной медикаментозной терапии; хроническая болезнь почек (ХБП) в анамнезе 5-й стадии по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), диализ, трансплантация почки, тяжелые заболевания крови и аутоиммунные заболевания в анамнезе; онкологические заболевания в активной стадии; острые воспалительные и инфекционные заболевания; тяжелая деменция и психические расстройства, препятствующие подписанию информированного согласия пациентом.

Всем больным было выполнено суточное мониторирование АД (СМАД) в соответствии с показаниями и клиническими рекомендациями РКО, одобренными МЗ РФ (2020) [9].

Для верификации маскированной ночной АГ использовались следующие критерии: уровень среднего дневного амбулаторного АД < 135/85 мм рт. ст., среднего ночного амбулаторного АД ≥ 120/70 мм рт. ст. независимо от уровня среднего суточного амбулаторного АД при значении офисного АД < 140/90 мм рт. ст. [10].

Поражение почек как органа-мишени у больных ГБ определяли в соответствии с клиническими рекомендациями РКО, одобренными МЗ РФ (2020) [9]. Рассчитывали СКФ по формуле CKD-EPI на основании показателя сывороточного креатинина и соотношение альбумина/белка мочи к креатинину мочи в утренней порции (UACR – Urine Albumin-Creatinine Ratio). Дополнительно определяли концентрацию цистатина C в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с применением реактива BiоVеndоr (Чехия) на анализаторе Immulite 1000 (DPC, США) с расчетом СКФ, основанной на креатинине и цистатине С. Референсными значениями цистатина С считали 1,04 ± 0,11 мг/л.

Поражение сердца – гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) – как органа-мишени у больных ГБ определяли по данным трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппарате Vivid S5 (GE Healthcare, США) в соответствии с клиническими рекомендациями РКО, одобренными МЗ РФ (2020) [9]. ЭхоКГ-критериями ГЛЖ считали у пациентов с нормальной массой тела индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) > 115 г/м² у мужчин и > 95 г/м² у женщин, рассчитанный как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (ППТ). Для пациентов с избыточной массой тела и ожирением ГЛЖ определялась по ИММЛЖ > 50 г/м^2,7 для мужчин, > 47 г/м^2,7 для женщин, рассчитанное по формуле как отношение ММЛЖ к росту в метрах^2,7.

Поражение артерий у больных ГБ как органа-мишени определялось в соответствии с клиническими рекомендациями РКО, одобренными МЗ РФ (2020) [9] по данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий по стандартной методике на ультразвуковом аппарате Vivid S5 (GE Healthcare, США), по результатам объемной сфигмоплетизмографии на приборе VaSera VS-1000 (Fucuda Denshi, Япония) с определением следующих показателей: сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс (CAVI1), скорости пульсовой волны (СПВ) в каротидно-феморальном сегменте (PWVcf), СПВ в плечелодыжечном сегменте справа и слева (R-PWV и L-PWV), СПВ в плечевой артерии (B-PWV), СПВ в аорте (PWVа), СПВ в сонной артерии (C-PWV), лодыжечно-плечевого индекса справа и слева (R-ABI и L-ABI). Увеличение артериальной жесткости оценивали по PWVcf > 10 м/с и/или R-PWV и L-PWV > 18 м/с и/или индексу CAVI1 > 9 и/или ABI < 0,9.

Поражение головного мозга у больных ГБ как органа-мишени определялось в соответствии с клиническими рекомендациями РКО, одобренными МЗ РФ (2020) [9], с использованием краткой шкалы оценки психического статуса MMSE (Mini Mental State Examination) для выявления когнитивных нарушений. Интерпретация результатов шкалы MMSE была следующей: 28 баллов – легкие когнитивные нарушения; 25–27 баллов – умеренные когнитивные нарушения; 20–24 балла – легкая деменция; 10–19 баллов – умеренная деменция; < 10 баллов – тяжелая деменция.

Статистическая обработка данных производилась с помощью пакета программ Statistica 10.0. При проведении статистической обработки данных критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Проверка нормальности распределения признаков в группах проводилась с использованием критериев Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова. Для количественных признаков, соответствующих закону нормального распределения, производился расчет средних арифметических значений и среднеквадратических отклонений (M ± SD), при распределении, не соответствующем закону нормального распределения, рассчитаны медианы, 25-й и 75-й квартили (Med). Для категорийных признаков были рассчитаны абсолютная частота и частота проявления признака в процентах (%). При сравнении средних количественных показателей и нормальном распределении использовался критерий Стьюдента, при распределении, не соответствующем закону нормального распределения, – критерий Манна – Уитни; для категорийных показателей – критерий c² с поправкой Йейтса на непрерывность.

Для определения наличия взаимосвязи между количественными признаками применялся корреляционный анализ Спирмена, между качественными признаками – использовали коэффициент взаимной сопряженности А.А. Чупрова. В соответствии с рекомендациями Rea и Parker определяли уровень значимости полученных взаимосвязей. За критический уровень статистической значимости нулевых гипотез при оценке взаимосвязи был принят уровень p < 0,05. При составлении таблиц сопряженности определяли относительный риск (ОР) и 95%-ный доверительный интервал (ДИ) для этого показателя.

Результаты и их обсуждение

Средний возраст больных в исследовании составил 59,7 ± 12,8 г. В исследование было включено 126 (67,7 %) женщин и 60 (32,3 %) мужчин. Средний период включения больных после НКВИ составил 4,5 ± 1,8 мес. Особенности течения НКВИ в первой группе представлены в табл. 1.

 

Таблица 1

Особенности течения новой коронавирусной инфекции в первой группе, n = 100

Показатель	Значение, абс./%
НКВИ без госпитализации	21/21,0
НКВИ пневмония	58/58,0
НКВИ + пневмония + госпитализация	44/44,0
НКВИ + пневмония > 50 % поражения	32/32,0
НКВИ + пневмония + ПИТ	16/16,0
НКВИ + пневмония + ИВЛ	12/12,0
НКВИ + другие осложнения	68/68,0
НКВИ + пневмония + цитокиновый шторм	18/18,0
НКВИ + пневмония + ГК	39/39,0
НКВИ + пневмония + таргетная терапия	12/12,0
НКВИ + пневмония + статины	36/36,0
Затяжная НКВИ (12 недель и более)	58/58,0
Затяжная НКВИ (слабость) (12 недель и более)	56/58,0
Затяжная НКВИ (общее недомогание) (12 недель и более)	55/55,0
Затяжная НКВИ (усталость) (12 недель и более)	52/52,0
Затяжная НКВИ (нарушение концентрации внимания) (12 недель и более)	36/36,0
Затяжная НКВИ (одышка) 12 недель и более)	27/27,0
Затяжная НКВИ снижение качества жизни) (12 недель и более)	58/58,0

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, ПИТ – палата интенсивной терапии, ИВЛ – искусственная вентиляция легких, ГК – глюкокортикоиды.

 

В табл. 2 представлены клинико-анамнестические показатели по группам обследуемых.

Среди 11 клинико-анамнестических показателей, статистически значимо различающихся между группами обследуемых, пять параметров продемонстрировали взаимосвязь с развитием НКВИ: вакцинация имеет обратной направленности сильную корреляцию (K = -0,470; p < 0,001); наличие атеросклеротических бляшек (АСБ) в любом бассейне (K = 0,222; p = 0,005) и сахарный диабет 2-го типа (СД2) (K = 0,209; p = 0,009) имеют прямой направленности средней силы статистически значимую корреляцию; индекс массы тела (ИМТ) > 30 г/м² (K = 0,190; p = 0,012) и наличие впервые выявленной хронической сердечной недостаточности (ХСН) (K = 0,164; p = 0,044) имеют прямой направленности слабой силы статистически значимую корреляцию. Вакцинация от НКВИ у больных ГБ снижает ОР развития не только НКВИ на 87 % (0,132; 95 % ДИ 1,000–0,178), но и от НКВИ + пневмония + госпитализация (0,132; 95 % ДИ 1,000–0,192) и ее затяжного течения (0,132; 95 % ДИ 1,001–0,185). ИМТ > 30 г/м² у больных ГБ увеличивает ОР развития НКВИ более чем в 2 раза (2,037; 95 % ДИ 1,457–2,828), НКВИ + пневмония + госпитализация – более чем в 7 раз (7,279; 95 % ДИ 3,306–18,228), затяжного течения НКВИ – более чем в 9 раз (9,825; 95 % ДИ 4,256–26,796).

 

Таблица 2

Клинико-анамнестическая характеристика больных по группам обследуемых, n = 186

Показатель	Первая группа (больные АГ + НКВИ, n = 100)	Вторая группа (больные АГ без НКВИ, n = 86)	Р
Вакцинация НКВИ, абс./%	13/13,0	86/100,0	< 0,001
Пол, абс. (%), м/ж	27 (27,0)/73 (73,0)	36 (41,9)/50 (58,1)	0,048
Возраст, лет	60,2 ± 11,6	59,0 ± 13,6	0,945
Курение, абс./%	22/22,0	42/48,8	< 0,001
ОТ, см	94,6 ± 10,9	89,9 ± 17,3	0,005
ИМТ, кг/м2	31,1 ± 8,9	28,0 ± 6,4	0,004
ИМТ > 30 кг/м2, абс./%	53/53,0	29/33,7	0,009
Впервые выявленная ГБ, абс./%	13/13,0	7/8,1	0,287
Известная ГБ, абс./%	87/87,0	79/91,9	0,287
Длительность известной ГБ, лет	8,0 [4, 5; 10, 0]	10,0 [1, 0; 20, 0]	0,002
ИБС, стабильная стенокардия, абс./%	10/10,0	5/5,8	0,296
ФК стенокардии	2,000 ± 0,001	2,200 ± 0,420	0,459
ИМ в анамнезе, абс./%	5/5,0	2/2,3	0,340
ЧКВ в анамнезе, абс./%	3/3,0	3/3,5	0,851
КШ в анамнезе, абс./%	0/0,0	2/2,3	0,126
АСБ брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей, абс./%	18/18,0	5/5,8	0,022
СД 2-го типа, абс./%	22/22,0	6/7,0	0,005
БА, абс./%	25/25,0	26/30,2	0,426
ХОБЛ, абс./%	3/3,0	13/15,1	0,004
Инсульт или ТИА в анамнезе, абс/ %	6/6,0	7/8,1	0,569
Фибрилляция предсердий, абс./%	7/7,0	4/4,7	0,499
ХСН известная, абс./%	18/18,0	26/30,2	0,075
ХСН впервые выявленная, абс./%	18/18,0	6/7,0	0,044
ХСН, ФК	1,81 ± 0,52	1,65 ± 0,62	0,178
ХСН с низкой ФВ ЛЖ, абс./%	2/2,0	0/0,0	0,188
ХСН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ, абс./%	3/3,0	1/1,2	0,390
ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, абс./%	31/31,0	31/36,0	0,568

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, ОТ – окружность талии, ИМТ – индекс массы тела, ГБ – гипертоническая болезнь, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ФК – функциональный класс, ИМ – инфаркт миокарда, ЧКВ – чрескожные коронарные вмешательства; КШ – коронарное шунтирование, СД – сахарный диабет, БА – бронхиальная астма, ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких, ТИА – транзиторная ишемическая атака, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка.

 

Наличие АСБ в любом бассейне у больных ГБ увеличивает ОР развития НКВИ на 54,4 % (1,544; 95 % ДИ 1,151–1,915), НКВИ + пневмония + госпитализация – более чем в 5,5 раза (5,667; 95 % ДИ 3,226–10,312), затяжного течения НКВИ – почти в 3 раза (2,904; 95 % ДИ 1,954–4,067). Наличие СД2 у больных ГБ увеличивает ОР развития НКВИ на 76,8 % (1,768; 95 % ДИ 1,253–2,157), НКВИ + пневмония + госпитализация – более чем в 3,5 раза (3,643; 95 % ДИ 2,322–4,943), затяжного течения НКВИ – более чем в 2,5 раза (2,532; 95 % ДИ 1,714–3,224). Впервые выявленная ХСН (при включении больного в исследование) увеличивает ОР развития НКВИ на 48,2 % (1,482; 95 % ДИ 1,012–1,838), НКВИ + пневмония + госпитализация и затяжного течения НК – более чем в 2 раза (2,096; 95 % ДИ 1,117–3,087; 2,251; 95 % ДИ 1,468–2,918 соответственно).

В табл. 3 представлены лабораторные показатели по группам обследуемых.

 

Таблица 3

Лабораторные показатели больных по группам обследуемых, n = 186

Показатель	Первая группа (больные АГ+ НКВИ, n = 100)	Вторая группа (больные АГ без НКВИ, n = 86)	Р
Тромбоциты, 103/мкл	259,5 ± 73,4	266,4 ± 88,4	0,585
Лейкоциты, тыс. кл./мл	7445,3 ± 2956,5	8092,6 ± 3049,5	0,077
Лимфоциты, %	31,9 ± 9,56	31,1 ± 10,6	0,784
СОЭ, мм/ч	17,0 [9, 0; 30, 0]	15,0 [7, 0; 24, 0]	0,101
СРБ, мг/л	3,3 [1, 3; 7, 2]	2,6 [1, 1; 7, 2]	0,492
Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л	5,7 ± 1,6	5,5 ± 1,5	0,184
HbA1c, %	6,03 ± 0,99	6,37 ± 1,02	0,851
Общий холестерин, ммоль/л	5,6 ± 1,5	5,0 ± 1,2	0,057
ХС ЛПНП, ммоль/л	3,5 ± 1,3	3,2 ± 1,1	0,082
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,37 [1, 00; 1, 6]2	1,45 ± 0,50	0,083
ТГ, ммоль/л	1,44 [0, 93; 2, 04]	1,14 [0, 95; 1, 64]	0,068
Мочевая кислота, мкмоль/л	288,3 ± 78,9	308,1 ± 109,8	0,707
Калий, ммоль/л	4,20 ± 0,55	4,44 ± 0,44	0,124
Натрий, ммоль/л	141,7 ± 4,1	140,0 ± 15,8	0,856
Nt-proBNP, пг/мл	82,3 [31,3; ± 215,2]	72,8 [26,7 ± 136,4]	0,007
Nt-proBNP > 125 пг/мл, абс./%	48/44,0	26/30,2	0,021

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С-реактивный белок, HbA1c – гликированный гемоглобин, ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности, ТГ – триглицериды, Nt-proBNP – N-терминальный мозговой натрийуретический пропетид.

 

При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая слабой степени зависимости корреляция между показателем Nt-proBNP > 125 пг/мл в крови и частотой развития НКВИ. При Nt-proBNP в крови > 125 пг/мл, независимо от наличия ХСН, ОР развития НКВИ увеличивается на 39,8 % (1,398; 95 % ДИ 1,052–1,813), НКВИ + пневмония + госпитализация – почти в 2 раза (1,982; 95 % ДИ 1,1210–3,186), затяжного течения НКВИ – более чем в 4,5 раза (4,541; 95 % ДИ 2,528–8,778).

В табл. 4 представлены структура постоянно получаемого лечения по группам обследуемых при включении в исследование.

 

Таблица 4

Структура постоянно получаемого лечения больными по группам, n = 186

Показатель	Первая группа (больные АГ+ НКВИ, n = 100)	Вторая группа (больные АГ без НКВИ, n = 86)	Р
ИАПФ/АРА/АРНИ, абс./%	68/68,0	75/87,2	0,002
Бета-адреноблокаторы, абс./%	50/50,0	29/33,7	0,026
Тиазидные/тиазидоподобные диуретики, абс./%	15/15,0	20/23,3	0,151
Петлевые диуретики, абс./%	4/4,0	4/4,7	0,828
АМКР, абс./%	14/14,0	5/5,8	0,067
Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, абс./%	30/30,0	20/23,3	0,301
Антигипертензивные препараты центрального действия, абс./%	2/2,0	0/0,0	0,188
Без антигипертензивной терапии, абс./%	24/24,0	10/11,6	0,047
Антигипертензивная монотерапия, абс./%	14/14,0	18/20,9	0,212
Комбинация двух антигипертензивных препаратов, абс./%	31/31,0	42/48,8	0,020
Комбинация трех антигипертензивных препаратов и более, абс./%	31/31,0	16/18,6	0,077
Антикоагулянты, абс./%	6/6,0	4/4,7	0,685
Антитромбоцитарные средства, абс./%	35/35,0	38/44,2	0,201
Статины, абс./%	36/36,0	39/45,4	0,196
Антиангинальные средства (антагонисты кальция, нитраты, триметазидин, ивабрадин, ранолазин, никорандил), абс./%	2/2	0/0	0,188
Препараты сульфонилмочевины/инсулин, абс./%	22/22,0	4/4,7	0,002
Метформин, абс./%	16/16,0	5/5,8	0,051
ИНГЛТ2, абс./%	4/4,0	4/4,7	0,828
Ингаляционные глюкокортикоиды, в том числе в комбинации, абс./%	26/26,0	32/37,2	0,100

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, АРА – антагонисты рецепторов к ангиотензину II, АРНИ – антагонисты рецепторов к ангиотензину II и ингибиторы неприлизина, ИНГЛТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.

 

Среди пяти групп медикаментозных вмешательств, статистически значимо различающихся между группами обследуемых, три группы продемонстрировали взаимосвязь с развитием НКВИ: блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и комбинированная антигипертензивная терапия (два препарата) имели обратную сильной и средней степени зависимости корреляцию с развитием НКВИ (K = 0,557, p < 0,001; K = 0,205, p = 0,009), препараты сульфонилмочевины/инсулин – прямую сильной степени зависимости корреляцию (K = 0,737, p = 0,002). Применение блокаторов РААС у больных ГБ снижало ОР развития НКВИ на 30,4 % (0,696; 95 % ДИ 0,499–0,947), НКВИ + пневмония + госпитализация – на 47,2 % (0,528; 95 % ДИ 0,278–0,947), затяжного течения НКВИ – на 43,6 % (0,564; 95 % ДИ 0,415–0,852). Использование двойной комбинированной антигипертензивной терапии у больных ГБ снижало ОР развития НКВИ на 30,4 % (0,696; 95 % ДИ 0,499–0,947), НКВИ + пневмония + госпитализация – на 51,5 % (0,485; 95 % ДИ 0,248–0,886), затяжного течения НКВИ – на 43,5 % (0,565; 95 % ДИ 0,333–0,916). Прием препаратов сульфонилмочевины и/или инсулинотерапии ассоциировался у больных ГБ с увеличением ОР развития НКВИ на 73,6 % (1,736; 95 % ДИ 1,267–2,016), НКВИ + пневмония + госпитализация – более чем в 4 раза (4,001; 95 % ДИ 2,606–5,091), затяжного течения НКВИ – почти в 3 раза (2,774; 95 % ДИ 1,917–3,356).

В табл. 5 представлены показатели АД по группам обследуемых.

 

Таблица 5

Показатели офисного АД, ЧСС и суточного мониторирования АД по группам обследуемых, n = 186

Показатель	Первая группа (больные АГ+ НКВИ, n = 100)	Вторая группа (больные АГ без НКВИ,  n = 86)	Р
Офисное САД, мм рт. ст.	140,0 ± 19,5	163,9 ± 21,0	0,584
Офисное ДАД, мм рт. ст.	86,0 ± 12,7	87,4 ± 12,5	0,568
ЧСС покоя, уд./мин	68,90 ± 11,39	69,17 ± 13,54	0,822
Достигнут целевой уровень САД/ДАД, абс./%	12/12,0	5/5,8	0,145
Достигнут целевой уровень только САД, абс./%	14/14,0	2/2,3	0,011
Достигнут целевой уровень только ДАД, абс./%	9/9,0	2/2,3	0,055
САД среднее суточное, мм рт. ст.	138,4 ± 13,9	128,6 ± 15,0	< 0,001
САД max в утренние часы, мм рт. ст.	146,5 ± 21,5	150,0 ± 20,8	0,393
САД среднее дневное, мм рт. ст.	132,6 ± 6,3	134,4 ± 18,8	0,828
САД среднее ночное, мм рт. ст.	127,2 ± 19,4	120,7 ± 15,7	0,014
ДАД среднее суточное, мм рт. ст.	83,9 ± 9,1	84,5 ± 9,0	0,975
ДАД max в утренние часы, мм рт. ст.	91,7 ± 16,0	97,0 ± 22,0	0,060
ДАД среднее дневное, мм рт. ст.	89,3 ± 12,6	90,6 ± 12,6	0,441
ДАД среднее ночное, мм рт. ст.	75,6 ± 11,6	78,2 ± 9,7	0,295
ПАД среднесуточное, мм рт. ст.	54,0 ± 9,5	46,1 ± 11,0	< 0,001
ПАД среднесуточное > 53, мм рт. ст., абс./%	59/59,0	32/37,2	0,007
СИ САД, %	8,0 [-7,0; 15,0]	10,0 [4, 0; 15, 0]	0,121
СИ ДАД, %	10,0 [2, 0; 20, 0]	13,0 [6, 5; 20, 0]	0,230
Больные «Dipper САД», абс./%	49/49,0	69/80,2	< 0,001
Больные «Dipper ДАД», абс./%	55/55,0	67/77,9	0,002
Больные «Non-dipper САД», абс./%	31/31,0	12/14,0	0,011
Больные «Non-dipper ДАД», абс./%	19/19,0	12/14,0	0,470
Больные «Night-peaker САД», абс./%	24/24,0	1/1,2	< 0,001
Больные «Night-peaker ДАД», абс./%	10/10,0	0/0	0,008
Больные «Over-dipper САД», абс./%	4/4,0	4/4,7	0,886
Больные «Over-dipper ДАД», абс./%	16/16,0	7/8,1	0,162
Вариабельность САД, мм рт. ст.	14,5 [5, 8; 18, 2]	13,1 [10, 0; 20, 3]	0,267
Вариабельность ДАД, мм рт. ст.	11,3 [8, 5; 16, 0]	10,6 [9, 1; 14, 5]	0,184
Наличие маскированной ночной АГ, абс./%	12/12,0	2/2,3	0,027

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, ЧСС – частота сердечных сокращений, САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД, СИ – сердечный индекс.

 

Анализ СМАД показал, что группы статистически значимо отличаются по 11 показателям. При проведении корреляционного анализа взаимосвязь с развитием НКВИ показали только три параметра: ПАД > 53 мм рт. ст. имеет прямую средней степени зависимости корреляцию (K = 0,217; p = 0,004), наличие нарушений суточного ритма САД по модели Non-dipper/ Night-peaker имеет прямую сильной степени зависимости корреляцию (K = 0,413; p < 0,001), наличие нарушений суточного ритма ДАД по модели Non-dipper/ Night-peaker имеет прямую слабой степени зависимости корреляцию (K = 0,181; p = 0,014). ПАД > 53 мм рт. ст. взаимосвязано с увеличением ОР развития НКВИ более чем в 1,5 раза (1,503; 95 % ДИ 1,125–1,999), с НКВИ + пневмония + госпитализация – более чем в 3,5 раза (3,657; 95 % ДИ 1,902–7,620), с затяжным течением НКВИ – почти в 2,5 раза (2,484; 95 % ДИ 1,531–4,169). Наличие нарушений суточного ритма САД по модели Non-dipper/ Night-peaker увеличивает ОР НКВИ более чем в 2 раза (2,121; 95 % ДИ 1,634–2,615), НКВИ + пневмония + госпитализация – более чем в 3 раза (3,371; 95 % ДИ 2,056–5,283), затяжного течения НКВИ – более чем в 2,5 раза (2,708; 95 % ДИ 1,816–3,816). Наличие нарушений суточного ритма ДАД по модели Non-dipper/ Night-peaker увеличивает ОР НКВИ на 14,5 % (1,145; 95 % ДИ 1,057–1,814), НКВИ + пневмония + госпитализация – на 86,7 % (1,867; 95 % ДИ 1,063–2,904), затяжного течения НКВИ – на 71,1 % (1,711; 95 % ДИ 1,075–2,438).

 

Таблица 6

Показатели фильтрационной функции почек по группам обследуемых, n = 186

Показатель	Первая группа (больные АГ+ НКВИ, n = 100)	Вторая группа (больные АГ без НКВИ, n = 86)	Р
Креатинин сыворотки крови, мкмоль/л	88,1 ± 12,0	83,9 ± 21,2	0,093
Мочевина, ммоль/л	5,9[4, 1; 6, 5]	5,5[4, 4; 6, 8]	0,406
СКФкре, мл/мин/1,73м2	72,7 ± 20,5	80,4 ± 21,8	0,014
СКФкре > 60 мл/мин/1,73м2, абс./%	69/69,0	70/81,4	0,077
СКФкре 45–59 мл/мин/1,73м2, абс./%	28/28,0	11/12,8	0,019
СКФкре 30–44 мл/мин/1,73м2, абс./%	3/3,0	5/5,8	0,562
Цистатин С, мг/л	1,24 [0, 98; 1, 52]	1,09 [0, 87; 1, 21]	< 0,001
СКФкре+цис, мл/мин/1,73м2, абс./%	63,2 ± 16,4	71,5 ± 13,9	< 0,001
СКФкре+цис > 60 мл/мин/1,73м2, абс./%	59/59,0	73/84,9	< 0,001
СКФкре+цис, 45–59 мл/мин/1,73м2, абс./%	31/31,0	12/14,0	0,011
СКФкре+цис, 30–44 мл/мин/1,73м2, абс./%	6/6,0	1/1,2	0,180
СКФкре+цис, 15–29 мл/мин/1,73м2, абс./%	4/4,0	0/0,0	0,172
UACR, мг/г	172,7 [25, 4; 450, 6]	68,3 [21, 3; 236, 2]	< 0,001
UACR < 30 мг/г, абс./%	56/56,0	60/70,0	0,075
UACR 30–299 мг/г, абс./%	23/23,0	19/22,1	0,978
UACR > 300 мг/г, абс./%	21/21,0	7/8,1	0,026

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, UACR – Urine Albumin-Creatinine Ratio.

 

В табл. 6 представлены показатели фильтрационной функции почек по группам обследуемых.

Корреляционный анализ показал, что развитие НКВИ взаимосвязано со снижением СКФкре + цис < 60 мл/мин/1,73 м² с установлением обратной корреляции средней степени зависимости (K = 0,284; p < 0,001) и увеличением UACR > 300 мг/г с установлением прямой статистически значимой корреляции слабой степени зависимости (K = 0,179; p = 0,026).

В табл. 7 представлены структурно-функциональные показатели сердца по данным ЭхоКГ по группам обследуемых.

При проведении корреляционного анализа среди семи статистически значимо отличающихся между групп ЭхоКГ-показателей было определено, что НКВИ взаимосвязана только с двумя параметрами: имеется прямая средней степени зависимость с наличием диастолической дисфункции ЛЖ (E/e’ среднее > 14) (K = 0,242; p = 0,002) и c ГЛЖ (K = 0,251; p = 0,002).

 

Таблица 7

Структурно-функциональные показатели сердца по данным эхокардиографии по группам обследуемых, n = 186

Показатель	Первая группа (больные АГ + НКВИ, n = 100)	Вторая группа (больные АГ без НКВИ, n = 86)	Р
ФВ ЛЖ, %	62,1 ± 7,0	61,9 ± 5,8	0,530
ФВ ЛЖ > 50 %, абс./%	93/93,0	86/100,0	0,035
ФВ ЛЖ 41–49 %, абс./%	7/7,0	0/0,0	0,035
E/e’ среднее	13,2[7, 8; 15, 6]	11,6[6, 4; 14, 1]	< 0,001
E/e’ среднее > 14	41/41,0	16/18,6	0,002
ММЛЖ, г	215,7 ± 77,7	217,6 ± 78,9	0,710
ИММЛЖ жен, г/м2	107,4 ± 42,7	116,8 ± 52,0	0,178
ИММЛЖ муж, г/м2	120,9 ± 38,5	115,8 ± 35,3	0,350
ИММЛЖ жен, г/м2,7	43,3[13, 4; 30, 1]	40,0[12, 3; 24, 7]	0,005
ИММЛЖ муж, г/м2,7	58,9[18, 0; 39, 2]	52,0[14, 1; 27, 4]	< 0,001
ГЛЖ, абс./%	68/68,0 %	37/43,0 %	0,002

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, Е – максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ, e’ – ранняя диастолическая скорость движения фиброзного кольца, ММЛЖ – масса миокарда ЛЖ; ИММЛЖ – индекс ММЛЖ, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка.

 

В табл. 8 представлены показатели объемной сфигмоплетизмографии по группам обследуемых.

При проведении корреляционного анализа среди четырех статистически значимо отличающихся между группами показателей по данным объемной сфигмоплетизмографии было найдено, что НКВИ взаимосвязана только с индексом CAVI1: имеется прямая средней степени зависимость (K = 0,257; p < 0,001).

 

Таблица 8

Скоростные и индексированные показатели объемной сфигмоплетизмографии по группам обследуемых, n = 186

Показатель	Первая группа (больные АГ + НКВИ, n = 100)	Вторая группа (больные АГ без НКВИ, n = 86)	Р
R-ABI	1,04 ± 0,06	1,03 ± 0,07	0,296
R-ABI < 0,9, абс./%	3/3,0	0/0,0	0,301
L-ABI	1,06 ± 0,07	1,05 ± 0,06	0,301
L-ABI < 0,9, абс./%	1/1,0	1/1,2	0,545
PWVcf, м/с,	13,9 ± 4,7	12,6 ± 6,1	0,094
PWVcf > 10 м/с, абс./%	61/61,0	44/51,2	0,230
R-PWV, м/с	14,8 ± 3,3	14,5 ± 2,9	0,514
R-PWV > 18 м/с, абс./%	28/28,0	12/14,0	0,032
L-PWV, м/с	15,4 ± 5,4	14,8 ± 3,2	0,368
L-PWV > 18 м/с, абс./%	33/33,0	16/18,6	0,040
B-PWV	7,6 [5, 3; 8, 4]	7,4 [4, 4; 8, 1]	0,371
С-PWV, м/с	5,7[1, 7; 12, 4]	6,5[2, 3; 16, 5]	0,173
PWVа, м/с	8,4 [4, 4; 12, 5]	10,1[4, 3; 14, 1]	0,089
CAVI1	9,5 ± 2,0	8,4 ± 1,8	< 0,001
CAVI1 ³ 9	63/63,0	32/37,2	< 0,001

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, R-ABI и L-ABI – лодыжечно-плечевой индекс справа и слева, R-PWV и L-PWV – скорость пульсовой волны (СПВ) в плечелодыжечном сегменте справа и слева, B-PWV – СПВ плечевой артерии, C-PWV – СПВ в сонной артерии, PWVа – СПВ в аорте, PWVcf – СПВ в каротидно-феморальном сегменте, CAVI1 – сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс.

 

В табл. 9 представлены показатели шкалы MMSE.

При проведении корреляционного анализа среди четырех статистически значимо отличающихся между группами показателей по данным шкалы MMSE было выявлено, что НКВИ взаимосвязана с любыми когнитивными нарушениями и/или нетяжелой деменцией: имеется обратная средней степени зависимость (K = -0,213; p = 0,007).

 

Таблица 9

Показатели шкалы MMSE по группам обследуемых, n = 186

Показатель	Первая группа (больные АГ + НКВИ, n = 100)	Вторая группа (больные АГ без НКВИ, n = 86)	Р
MMSE, баллы	27,8[25, 2; 30, 0]	29,2[26, 5; 29, 9]	< 0,001
MMSE 29–30 баллов, абс./%	62/62,0	70/81,4	0,007
MMSE 28 баллов, абс./%	28/28,0	12/14,0	0,032
MMSE 25–27 баллов, абс./%	5/5,0	2/2,3	0,570
MMSE 20–24 балла, абс./%	3/3,0	2/2,3	0,865
MMSE 10–19 баллов, абс./%	2/2,0	0/0,0	0,545
Когнитивные нарушения+деменция, абс./%	38/38,0	16/18,6	0,007

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, MMSE – Mini Mental State Examination.

 

В табл. 10 рассчитан ОР поражения органов-мишеней у больных ГБ в зависимости от варианта течения НКВИ.

В исследовании мы подтвердили результаты ряда предыдущих работ, в которых было определено, что вакцинация от НКВИ снижает ОР развития ее различных форм, а ожирение, атеросклероз и СД2 его увеличивают [11–13]. Инновационным выводом нашей работы стало доказательство взаимосвязи впервые выявленной ХСН, верифицированной не только по клиническим симптомам, как это было сделано в других исследованиях, но и по данным ЭхоКГ и концентрации в крови натрийуретического пропептида, с различными формами НКВИ. Поэтому результаты нашего исследования расходятся с данными работы M.M. Maestre-Muñiz et al. (2021), которые показали, что частота встречаемости «новой» ХСН составила лишь 2,0 % через год после НКВИ среди 766 пациентов [14]. Верификация нами впервые выявленной ХСН в соответствии с российскими клиническими рекомендациями позволила обнаружить данную патологию у 18 % больных ГБ через 4,5 месяца после НКВИ, которая продемонстрировала увеличение ОР развития как тяжелых форм НКВИ, так и постковидного синдрома. По данным литературы, затяжное течение НКВИ развивается у 10–35 % больных с различными фенотипами его развития [15; 16]. Определение факторов риска, патогенетических механизмов этих фенотипов будет иметь решающее значение для обоснования выбора стратегии и тактики ведения таких больных [17].

 

Таблица 10

Показатели относительного риска поражения органов-мишеней у больных ГБ в зависимости от варианта течения НКВИ, n = 186

Показатель	НКВИ у больных ГБ  (ОР, 95 % ДИ)	НКВИ + пневмония + госпитализация у больных ГБ (ОР, 95 % ДИ)	Затяжное течение НКВИ > 12 недель у больных ГБ (ОР, 95 % ДИ)
СКФкре+цис < 60 мл/мин/1,73м2	1,699 (1,294–2.093)	2,579 (1,571–3,938)	2,188 (1,454–3,056)
UACR > 300 мг/г	1,501 (1,056–1,853	2,075 (1,133–3,082)	2,005 (1,261–2,695)
E/e’ среднее > 14	1,573 (1,189–1,973)	2,176 (1,306–3,412)	1,770 (1,148–2,546)
ГЛЖ	1,640 (1,203–2,265)	2,175 (1,229–4,026)	1,934 (1,214–3,175)
CAVI1 ³ 9	1,465 (1,089–1,983)	1,875 (1,084–3,347)	1,749 (1,113–2,808)
Когнитивные нарушения + деменция	1,499 (1,124–1,887)	1,851 (1,085–2,924)	1,642 (1,050–2,380)

Примечание: НКВИ – новая коронавирусная инфекция, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, UACR – Urine Albumin-Creatinine Ratio, Е – максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ, e’ – ранняя диастолическая скорость движения фиброзного кольца, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка, CAVI1 – сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс.

 

Нами было показано, что возрастание натрийуретического пропептида, независимо от наличия ХСН, также связано с увеличением ОР развития различных форм НКВИ. Наши данные согласуются с некоторыми исследованиями, в которых было обнаружено, что инфекция COVID-19 может повышать уровень в сыворотке крови NT-proBNP и BNP не только при наличии ХСН, но и за счет инфекционных осложнений, поражения легких, почек [18; 19].

Полученные нами данные о негативном влиянии инсулинотерапии на течение НКВИ у больных СД2 подтверждаются результатами метаанализа 66 наблюдательных исследований, где было показано, что использование инсулина может представлять высокий риск различных осложнений НКВИ, особенно у пожилых пациентов, поэтому необходимо проявлять осторожность [20]. В отличие от наших данных, авторы предположили, что применение препаратов сульфонилмочевины имеет нейтральный эффект. Эти результаты должны быть подтверждены в будущих клинических исследованиях.

Как и в нашем исследовании, в метаанализе 33 наблюдательных исследований обнаружено, что пациенты, получающие ИАПФ или АРА, имеют снижение риска госпитализации, снижение тяжести пневмонии COVID-19, меньшую потребность в механической вентиляции и общее снижение смертности [21]. Данные о возможном профилактическом эффекте класса АРНИ у больных НКВИ практически отсутствуют. В нашем исследовании была объединенная группа больных, получающих ИАПФ, АРА, АРНИ. Поэтому мы предполагаем, что класс АРНИ как минимум обладает нейтральным эффектом в отношении риска развития тяжелых форм НКВИ и постковидного синдрома. Авторы метаанализа вносят дополнительную информацию о том, что вариант НКВИ Omicron теоретически более заразен и был связан с повышенными негативными клиническими исходами у тех, кто недостаточно лечился ИАПФ/АРА. Большая часть литературы поддерживает текущие руководящие принципы в этом направлении.

Ряд авторов считает, что COVID-19 является еще недооцененным модификатором риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая такие факторы риска, как артериальная гипертензия [22]. Подтверждая связь НКВИ с АГ, как это показано в других исследованиях [23], наше исследование отличается тем, что мы рассматриваем не просто ассоциацию наличия ГБ или повышенного АД и различных форм НКВИ, а взаимосвязь высокого среднесуточного пульсового АД и патологических моделей суточного ритма АД, таких как Non-dipper, Night-peaker, маскированной ночной АГ с НКВИ тяжелого течения и постковидным синдромом. Эти данные практически в литературе отсутствуют.

Снижение фильтрационной функции почек у больных в острый период НКВИ неоднократно представлено в литературе. В настоящее время все больше и больше накапливается сведений о снижении клубочковой фильтрации в период наблюдения от 6 до 12 месяцев даже у пациентов без каких-либо признаков острого почечного повреждения в течение острой фазы [24], что мы также показали у больных ГБ в данном исследовании. Авторы обзора опасаются, что для таких больных нет никаких руководящих принципов, регулирующих период наблюдения или терапевтические альтернативы. Авторы также считают, что бремя COVID-19 для почек еще предстоит определить. Будущие перспективные крупномасштабные исследования необходимы с длительными последующими периодами оценки состояния почек с помощью таких параметров, как биопсия, анализ мочи, измерение креатинина в сыворотке крови и цистатина С, оценка тубулярной функции почек.

Вызывает большой научный интерес вопрос: каким образом происходит ремоделирование СС системы у больных, перенесших НКВИ? В данном исследовании мы показали, что у больных ГБ, независимо от клинической формы НКВИ, уже в течение 4,5 мес. нарастает диастолическая дисфункция и увеличивается риск ГЛЖ без статистического снижения ФВ ЛЖ. В предыдущих работах мы продемонстрировали, что развитие ХСН у больных с одышкой ассоциируется и с дисфункцией правого желудочка [25]. Часть наших данных согласуется с метаанализом 21 наблюдательного исследования, где была определена связь постковидного синдрома с увеличением ММЛЖ и правожелудочковой дисфункцией [26]. Но авторы также отметили и уменьшение ФВ ЛЖ у пациентов с историей госпитализации в отделения интенсивной терапии. Особенно важен вывод, что ХСН после инфекции SARS-CoV-2 сохранялась у выздоровевших пациентов даже через год. Будущие исследования необходимы для определения биологических механизмов, лежащих в основе долгосрочных сердечно-сосудистых последствий COVID-19.

Нами в исследовании было доказано, что истинная артериальная жесткость, измеренная с помощью индекса CAVI1, статистически значимо увеличивается независимо от клинических форм НКВИ, в том числе при long-COVID. Клинические исследования других авторов также выявили, что скорость пульсовой волны в плечелодыжечном и каротидно-феморальном сегментах, индексы артериальной жесткости значительно выше у пациентов с COVID-19, чем у контрольных участников без COVID-19 в острой фазе [27; 28]. Хотя точные механизмы, лежащие в основе эндотелиальной дисфункции у пациентов с COVID-19, полностью не ясны, эндотелиальная дисфункция может быть вызвана сочетанием прямых эффектов SARS-CoV-2 и вторичных эффектов системного воспаления, вызванного COVID-19, на сосудистый эндотелий [29]. Результаты нескольких наблюдательных исследований продемонстрировали возможность того, что сосудистая дисфункция, вызванная инфекцией SARS-CoV-2, частично улучшается, но не полностью возвращается к исходному уровню, что приводит к сохранению сосудистой дисфункции после инфекции SARS-CoV-2 [30–32], как и было найдено в нашем исследовании. Ожидается, что изменения образа жизни у больных, перенесших НКВИ, также улучшат функцию сосудов в зависимости от АД, тем самым предотвращая прогрессирование атеросклероза [33; 34]. Результаты исследования R.J. Skow et al. (2022) показали, что сосудистая функция не была нарушена у участников, которые были вакцинированы против COVID-19, но были инфицированы вариантом Omicron SARS-CoV-2 [35].

Выводы

Вакцинация от НКВИ у больных ГБ снижает ОР развития не только НКВИ на 87 %, но и НКВИ-пневмонии с госпитализацией и длительного постковидного синдрома. Доказано, что ожирение с ИМТ > 30 г/м², атеросклероз любых локализаций, СД2 увеличивают ОР развития различных форм НКВИ, в том числе затяжного течения более 12 недель. Впервые выявленная ХСН, верифицированная не только по клиническим симптомам, но и по данным ЭхоКГ и концентрации Nt-proBNP в крови, увеличивает ОР развития НКВИ на 48,2 %, НКВИ-пневмонии с госпитализацией и затяжного течения НКВИ – более чем в 2 раза. Увеличение Nt-proBNP > 125 пг/мл у больных ГБ даже без ХСН взаимосвязано с развитием различных форм НКВИ, в том числе с постковидным синдромом. Применение блокаторов РААС, двойной комбинированной антигипертензивной терапии у больных ГБ снижало ОР развития как НКВИ, НКВИ-пневмонии с госпитализацией, так и затяжного течения НКВИ в среднем от 30 до 50 %. Использование препаратов сульфонилмочевины и/или инсулинотерапии ассоциировалось у больных ГБ и СД2 с увеличением ОР развития НКВИ на 73,6 %, НКВИ-пневмонии с госпитализацией – более чем в 4 раза, затяжного течения НКВИ – почти в 3 раза. ПАД и аномальные модели суточного ритма САД и ДАД ассоциировались с увеличением ОР как острых, так и хронических форм НКВИ длительного течения. НКВИ-пневмония с госпитализацией и постковидный синдром взаимосвязаны с увеличением ОР патологических изменений всех органов-мишеней у больных ГБ в сравнении с больными, перенесшими НКВИ без осложнений.

 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов равноценен.

Об авторах

Н. М. Сюзева

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: nakoziolova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8754-2950

ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней № 2

 

Россия, Пермь

Н. А. Козиолова

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: nakoziolova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7003-5186

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 2

Россия, Пермь

А. И. Чернявина

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: nakoziolova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0051-6694

доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней № 2

Россия, Пермь

О. В. Масалкина

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: nakoziolova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-3364-0591

кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней № 2

Россия, Пермь

Список литературы

Дополнительные файлы