Risk prediction for development of benign ovarian tumors in postmenopause

Full Text

Введение

Новообразования яичников – распространенная патология у женщин позднего репродуктивного и постменопаузального возраста. По данным литературы, до 25 % всех новообразований женской репродуктивной системы приходится на опухоли яичников, причем в 45 % случаев опухоли яичников чаще выявляются у женщин в пери- и постменопаузе [1; 2]. В связи с увеличивающейся продолжительностью жизни, высокой частотой встречаемости доброкачественных опухолей яичников (ДОЯ) в постменопаузе и низкой приверженностью женщин этой возрастной группы к посещению врача-гинеколога крайне актуален вопрос стратификации факторов риска развития ДОЯ в этой категории пациентов.

На сегодняшний день в научной литературе активно изучается этиология и патогенез развития ДОЯ в постменопаузе: дискутируется роль окружающей среды, возраста, акушерско-гинекологического и соматического анамнеза, роль метаболических процессов в организме, роль дефицита микро- и макроэлементов, гормональных нарушении и т. д. [2; 3]. Исследуется значимость разных методов визуализации – ультразвукового исследования (с применением критериев IOTA – International Ovarian Tumor Analysis; шкалы O-RADS – Ovarian-Adnexal Reporting and Data System; модель ADNEX – Assessment of Different Neoplasias in the Adnex), компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии в прогнозе развития опухоли придатков матки [3–5]. Ведется активное изучение серологических маркеров – онкомаркера 125, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР1), лептина, цинка, адипокинов и т.д. в прогнозе развития опухоли яичников. По данным литературы: возраст пациентки, низкий уровень витамина D, повышение лептина, ИПФР₁, ГСПГ и снижение уровня цинка в крови могут способствовать появлению различных новообразований органов репродуктивной системы, в том числе опухоли яичника [6–10]. Однако, несмотря на широкое внедрение программ комплексного скрининга новообразовании яичников, проблема прогнозирования по сей день остается нерешенной, ни один диагностический маркер изолированно не может эффективно использоваться для прогноза риска развития ДОЯ.

Цель исследования – разработка математической модели прогноза риска развития доброкачественных опухолей яичников в постменопаузе.

Материалы и методы исследования

Проведено проспективное исследование, в котором приняли участие пациентки гинекологического отделения Пермской краевой клинической больницы, проходившие стационарное лечение. Пациенток распределили на две группы: основная – больные постменопаузального возраста с ДОЯ (n = 40), группа сравнения (n = 20) – женщины постменопаузального возраста, не имевшие объемных образований придатков матки. Проведен анализ клинико-анамнестических данных, выполнено определение уровня витамина D, ИПФР1, лептина, цинка, эстрадиола, тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды, – ГСПГ, онкомаркера 125 (СА-125), осуществлен анализ результатов инструментальных методов исследования (ультразвуковое исследование органов малого таза), изучены протоколы оперативного лечения и гистологические заключения. Полученные данные обработаны с использованием Microsoft Excel (2010), StatSoft Statistica 6.0 (StatSoft, США), SPSS Statistics, версия 22.0 (IBM Microsoft, США). Статистическая значимость гипотезы проверена с помощью хи-квадрата (c²), р-значения, отношения шансов (ОШ) с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ) и отношения рисков (ОР) с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ). Сравнение количественных признаков двух групп проводилось с помощью непараметрического метода Манна – Уитни. По ROC-кривым оценивалась взаимосвязь чувствительности и специфичности изучаемых показателей.

Результаты и их обсуждение

Распределение пациенток основной группы по длительности постменопаузы в соответствии со шкалой STRAW +10 (Stages of Reproductive Aging Workshop) было таковым: в возрасте STRAW +2 было 77,5 % (n = 31) больных (c² = 47,4; p < 0,001), STRAW+1с – 20 % (8) пациенток (c² = 6,8; p = 0,009), STRAW+1b – 2,5 % (1) больных (c² = 0; p = 1,0). Характеристика группы сравнения по возрасту постменопаузы была сопоставима с таковой в основной группе. Таким образом, ДОЯ чаще выявлялись у пациенток в поздней постменопаузе. Обращает на себя внимание, что большая часть больных с ДОЯ в постменопаузе не имели нарушения менструальной функции (92,7 %; p < 0,001), более чем 90 % женщин реализовали свои репродуктивные пожелания (p < 0,001).

Анализ результатов лабораторных исследовании продемонстрировал, что СА-125 был повышен лишь у одной пациентки основной группы с гистологически верифицированной эндометриомой, в остальных случаях уровень СА-125 был в пределах референсных значений в обеих изучаемых группах. В основной группе уровень эстрадиола был в норме у 92,5 % (p<0,001), среднее значение показателя составило 15,5 пг/мл. Уровень ФСГ был выше референса возрастной нормы и определялся у 17,5 % пациенток с ДОЯ (p = 0,018), среднее значение ФСГ в группе составило 57,5 мМЕ/мл. Уровень ГСПГ в плазме крови был повышен у 5 % в основной группе, среднее значение составило 61,1 нмоль/л. Нормальные показатели уровня цинка зафиксированы у 85 % пациенток (p<0,001), среднее значение 13,2 мкмоль/л. Уровень лептина не превышал норму у 75 % пациентов основной группы (p<0,001), среднее значение составило 16,3 нг/мл. Недостаточность витамина D выявлена у 77,5 % пациентов с ДОЯ, среднее значение показателя соответствовало 22,1 нг/мл. Лабораторные маркеры группы сравнения имели следующие значения: снижение витамина D – у 66,7 % (р<0,001), среднее значение 36,4 нг/мл. ФСГ был повышен в 60 % случаев (р = 0,001), среднее значение в группе составило 45,4 мМЕ/мл. Эстрадиол был в норме у 80 % обследуемых (р<0,001) при среднем значении в группе 11 пг/мл. Лептин был повышен у 53,3 % женщин группы сравнения, среднее значение составило 9 нг/мл. ГСПГ превышал референсное значение в 20 % случаев, его среднее значение для группы составило 96 нмоль/л. Цинк был в норме у 93 % группы сравнения, среднее значение показателя составило 15,7 мкмоль/л. Таким образом, исследование показало, что изолированная оценка изученных лабораторных маркеров не имеет статистической значимости для определения риска развития ДОЯ в постменопаузе.

В исследовании основное внимание уделено прогнозу развития ДОЯ у больных в постменопаузе на основе анализа данных репрезентативной выборки. Формулировка задачи была следующей: определение сочетаний независимых признаков, оптимально прогнозирующих значение зависимого признака. Для проверки гипотезы были построены интегральные ROC-кривые для данных показателей. Для улучшения производительности разработана совмещенная модель, определяющая наличие ДОЯ в постменопаузальном возрасте по исследуемым признакам (таблица). Результат составил 92,59 % (чувствительность 95,0 %, специфичность 85,71 %) верных отнесений. Площадь под ROC-кривой равняется 0,95, что показывает высокую эффективность модели, несмотря на малую выборку. Были выделены коэффициенты модели, после чего проанализировали чувствительность и специфичность для полученного многопараметрического показателя диагностики р.

Признаки, характеризующие качество диагностического показателя

Математическая модель прогноза риска развития доброкачественных опухолей яичников в постменопаузе содержит восемь показателей:

$p=\frac{1}{1+e^{-(-\mathrm{8,76}+\mathrm{0,295}{x}_1+\mathrm{1,09}{x}_2-\mathrm{0,113}{x}_3-\mathrm{0,0396}{x}_4-\mathrm{0,0232}{x}_5+\mathrm{0,00396}{x}_6+\mathrm{0,159}{x}_7-\mathrm{0,135}{x}_8)}}$ (1)

где р – риск развития доброкачественной опухоли яичника у женщины; е – основание натурального логарифма; x₁ – возраст, лет; x₂ – уровень СА-125, МЕ/мл; x₃ – уровень витамина D, г/мл; x₄ – уровень ГСПГ, нмоль/л; x₅ – уровень ИПФР₁, нг/мл_; x₆ – уровень ФСГ, мМЕ/мл; x₇ – уровень эстрадиола, пг/мл; x₈ – уровень цинка, мкмоль/л.

При значении p, равном 0,55 и более, прогнозируют высокий риск развития ДОЯ у женщины в постменопаузе, при p менее 0,55 – низкий риск развития ДОЯ у женщин постменопаузального возраста.

Таким образом, эффективность интегрального показателя, определенного по формуле (1), составила 92,59 % (чувствительность 95,0 %, специфичность 85,71 %), по сравнению с отдельными показателями. Площадь под интегральной ROC-кривой составляет 0,95, что подтверждает высокое качество интегрального диагностического показателя (рисунок).

Рис. ROC-кривая для модели, идентифицирующей доброкачественную опухоль яичника по возрасту пациентки и интегральному показателю, для формулы (1) AUC = 0,95; для признака «возраст» AUC = 0,69

Таким образом, рассчитанная под ROC-кривой площадь составляет 0,95, что демонстрирует высокое качество интегрального диагностического показателя и позволяет характеризовать разработанную модель как высокоэффективный метод прогнозирования риска возникновения ДОЯ в постменопаузе.

Выводы

Разработанная на основании проведенного исследования математическая модель прогноза развития ДОЯ в постменопаузе продемонстрировала повышение эффективности прогноза риска развития ДОЯ у больных постменопаузального возраста. Результаты показали, что актуален многофакторный подход – оценка комбинации факторов, так как ни один маркер изолированно не обеспечивает высокую чувствительность скрининга на риск развития ДОЯ в постменопаузе; в зависимости от прогноза возможно выделение пациенток группы высокого риска и активное их амбулаторное наблюдение.

About the authors

Yu. A. Shashurina

Author for correspondence.
Email: jusya15@yandex.ru

Degree Candidate of the Department of Obstetrics and Gynecology no. 1, Obstetrician-gynecologist of the Gynecology Department

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. ROC curve for a model identifying a benign ovarian tumor based on the patient’s age and integral index, for formula (1) AUC = 0.95; for the “age” feature AUC = 0.69

Download (188KB)

Indexing metadata