COVID-19 immune trace: predictors of rheumatoid arthritis development

Full Text

Введение

Аутоиммунные ревматические заболевания (АИЗ) представляют собой хронические заболевания с многофакторным механизмом. Большую роль в развитии последних играют и гендерные различия с высокой распространенностью у женщин, что составляет 78 % от всего числа АИЗ. В последнее время также большое значение придают изменению микробиома как одного из факторов развития иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) [1]. Несмотря на то, что АИЗ регистрируются у 5 % населения, в настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости данными патологиями [2].

В период пандемии коронавирусной инфекции было высказано предположение, что дебют АИЗ может быть связан с развитием вирус-индуцированного аутоиммунитета. Этот процесс может происходить по различным механизмам, включая молекулярную мимикрию и нарушение аутотолерантности [1; 3]. Тем не менее роль вирусов в развитии аутоиммунных заболеваний до конца не изучена, и требуется дальнейшее исследование этого вопроса. Триггерная роль COVID-19 в развитии АВЗ, вероятнее всего, связана с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-12 и TNF-α) и хемокинов (CCL2, CXCL10, CXCL9 и IL-8) с формированием «цитокинового шторма». При лечении ревматических заболеваний ключевыми мишенями являются вышеуказанные цитокины [4].

В научной литературе описаны случаи артрита, развившегося после различных вирусных инфекций, включая гепатит С и альфавирусы. Например, артриты с регрессом клинических проявлений наблюдались при парвовирусной инфекции В19, гепатите В и краснухе [5]. Для новой коронавирусной инфекции характерны артралгии и миалгии, которые встречаются в 44 и 15 % случаев соответственно [6]. При этом установлено, что у 27,3 % случаев артралгии сохраняются по истечению 2 месяцев после COVID-19 [7].

Одним из проявлений аутоиммунита, характерного для SARS-CoV-2 является выявление аутоантител, так у 30 % перенесших COVID-19 выявляются антиядерные антитела. Антинуклеарный фактор выявлен у 57,6 % [8; 7]. Описаны случаи развития ревматоидного артрита (РА) после перенесенной инфекции SARS-CoV-2. Эти случаи характеризовались такими положительными маркерами по ревматоидному артриту, как ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) [4; 9]. Согласно регистру Глобального ревматологического альянса (GRA) COVID-19, из 7263 заболевших COVID-19 у 2956 пациентов был зарегистрирован РА, что составляет 40,7 %, системная красная волчанка – у 1794 (17,73 %), спондилоартриты – у 713 (7,05 %) и т.д¹.

Требует дальнейшего изучения феномен дебюта РА у пациентов с ранее негативными по маркерам РА через цитруллинонезависимый путь [5]. У некоторых пациентов после перенесенной инфекции SARS-CoV-2 сохраняются признаки аутоиммунитета, и у части из них развиваются аутоиммунные заболевания. В ряде исследований подтверждается связь между COVID-19 и развитием аутоиммунных заболеваний, включая РА [10]. Ревматоидный артрит является многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью, для которого характерны системные проявления [11]. Изучение влияние новой коронавирусной инфекции на развитие РА является интересным в перспективе анализа длительного суставного синдрома у пациентов в постковидном периоде.

Цель исследования – оценка влияния коронавирусной инфекции на развитие истинного артрита у пациентов с постковидным суставным синдромом

Материалы и методы исследования

Проведено проспективное когортное исследование с включением 1014 пациентов из клинического регистра пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 методом ПЦР. При проведении исследования оценивались анамнестические данные по ревматологическому профилю из амбулаторных карт. Проведены лабораторные тесты с определением лабораторных показателей периферической крови, иммунологические тесты.

Критерии включения: подтверждённый методом ПЦР SARS-CoV-2, МСКТ легких.

Критерии исключения: пациенты с подтвержденными аутоиммунными ревматологическими, гематологическими и онкологическими заболеваниями в анамнезе; пациенты с повышением острофазовых тестов по данным амбулаторных карт

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.7.1 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁ – Q₃). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95%-ные доверительные интервалы для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера – Пирсона. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна – Уитни. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии. Для оценки дискриминационной способности количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

По данным клинического регистра пациентов с подтвержденным COVID-19 n1014, у 283 был выявлен суставной синдром, при распределении по возрасту средний возраст составил 45 лет (36,0–55,0), была выявлена статистически значимая достоверность: развитие суставного синдрома ассоциировалось с молодым возрастом, p < 0,001. Пациенты в данной группе наблюдались на протяжении 9 месяцев, были оценены результаты периферической крови, показатели биохимического анализа. Иммунологические тесты (ревматоидный фактор (РФ), определены антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) и антинуклеарный фактор (АНФ)) были проведены пациентам как с суставным синдромом, так и без последнего с подтвержденной инфекцией COVID-19 и давшим согласие на дополнительные обследования. Пациентам, у которых сохранялся суставной синдром, было рекомендовано периодическое наблюдение у ревматолога каждые 3 месяца, с контролем лабораторных показателей. Среди исследованных проведено распределение по гендерному признаку, а также по иммунологическим маркерам. АНФ был определен у 271 пациента с суставным синдромом и у 125 пациентов с коронавирусной инфекцией без ревматологических симптомов с идентичными клиническими и лабораторными показателями. У пациентов с суставным синдромом в 30,3 % случаев отмечались титры АНФ выше 1:160, выявлена статистически значимая достоверность (p < 0,001). Среди других иммунологических маркеров статистическую достоверность выявить не удалось. В течение 9 месяцев у 26 пациентов с суставным синдромом был верифицирован РА. Распределение по гендерному признаку: 8 мужчин (30,8 %), 18 женщин (69,2 %). При этом статистически значимой достоверности не было выявлено. При исследовании пациентов, имеющих результаты иммунологических тестов из регистра COVID-19, статистическая достоверность была выявлена при оценке зависимости развития РА от РФ и АЦЦП (табл. 1).

 

Таблица 1 Описательная статистика категориальных переменных в зависимости от РА

Показатель	Категория	РА, абс. (%)		p
		не установлен	верифицирован
АНФ	АНФ негативный	193 (52,0)	16 (64,0)	0,246
	АНФ позитивный	178 (48,0)	9 (36,0)
РФ	РФ негативный	310 (90,4)	9 (36,0)	< 0,001*
	РФ позитивный	33 (9,6)	17 (64,0)
АЦЦП	АЦЦП негативный	332 (96,8)	14 (52,0)	< 0,001*
	АЦЦП позитивный	11 (3,2)	12 (48,0)

 

При установленном РА в постковидном периоде у пациентов с суставным синдромом АНФ был выявлен у 9 человек (36 %), позитивность по АЦЦП – у 12 %, что составило 48 % от числа пациентов с РА. При этом РА достоверно чаще определялся в группе больных с позитивным РФ и негативным АЦЦП p < 0,001. Шансы РФ позитивного РА были выше в 16,700 раза, по сравнению с группой без РА, различия шансов были статистически значимыми (95 % ДИ: 6,844–40,750). У пациентов с АЦЦП риск развития РА были выше в 27,860 раза (95 % ДИ: 10,371–74,839). При сравнении АНФ в зависимости от РА не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,246) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона). При анализе показателей периферической крови также были установлены статистически значимые различия (табл. 2).

 

Таблица 2 Анализ показателей периферической крови в зависимости от РА

Показатель	Категория	РА			p
		Me	Q1 – Q3	n
Лц, тыс.	РА не установлен	5,5	3,5–8,7	983	< 0,001*
	Верифицирован РА	3,5	2,7–5,3	26
Hg, г/л	РА не установлен	131,0	121,0–143,8	982	< 0,001*
	Верифицирован РА	116,0	99,5–128,0	26
Эр, млн	РА не установлен	4,6	4,0–4,9	976	0,010*
	Верифицирован РА	4,2	3,4–4,6	26
Лимф, %	РА не установлен	23,6	14,2–32,7	980	0,463
	Верифицирован РА	22,1	15,0–29,1	26
Тромбоциты, тыс.	РА не установлен	181,0	153,0–247,0	982	0,126
	Верифицирован РА	161,0	23,8–251,5	26
СОЭ, мм/ч	РА не установлен	18,0	8,0–30,0	981	< 0,001*
	Верифицирован РА	31,0	17,2–48,2	26

Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05).

 

В результате сравнения лейкоцитов (Лц), гемоглобина (Hg), эритроцитов (Эр), СОЭ в зависимости от РА были установлены статистически значимые различия (p < 0,001). Прогностическими маркерами для развития аутоиммунного заболевания, кроме определения иммунологических маркеров, также могут быть лейкоциты, изменения уровня которых можно выявить на этапе острого течения коронавирусной инфекции. Также фактором, предрасполагающим к аутоиммунитету, является повышение СОЭ (рис. 1, а, б).

 

Рис. 1. Зависимость РА: а – от уровня Лц; б – от уровня СОЭ; в – от уровня D-димера

 

Интересными являются также результаты, полученные при анализе биохимических показателей пациентов из регистра COVID-19 с выявленным РА. При оценке АСТ, АЛТ, креатинина, общ. белка в зависимости от РА нами были установлены статистически значимые различия (p < 0,001). Для пациентов с РА были характерны более низкие показатели АСТ и АЛТ, общего белка, хотя данные показатели при исследовании были в пределах референсных значений. Однако не были установлены статистически значимые достоверности при анализе острофазовых тестов, таких как ферритин и СРБ, как факторов, способствующих развитию артрита. Статистически значимые различия (p < 0,001) были выявлены в результате анализа D-димера в зависимости от РА (рис. 1, в).

У пациентов также была проведена оценка шансов развития РА в зависимости от проводимой терапии группами препаратов: антиретровирусной терапии (АРВТ), ингибиторами интерлейкина 6 (иIL-6), антибактериальными лекарственными средствами. При оценке шансов: АРВТ в группе выявленного РА были выше в 1,267 раза, по сравнению с группой без РА, при этом различия шансов не были статистически значимыми (95 % ДИ: 0,074–21,801). Также различия шансов не были статистически значимыми в группе среди принимавших иIL-6 и противомикробные лекарственные средства (ОШ = 0,763; 95 % ДИ: 0,260–2,239).

При оценке половозрастных особенностей в группе с РА не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,146) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона). Однако шансы развития РА у женщин были выше в 1,851 раза, чем в группе сравнения, различия шансов не были статистически значимыми (95 % ДИ: 0,797–4,298).

При оценке риска развития РА в зависимости от степени поражения легких по данным МСКТ не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,289) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона).

Нами был проведен анализ развития ревматоидного артрита среди пациентов с суставным синдромом на фоне перенесенной новой коронавирусной инфекции. В группе пациентов с РА и имевших в анамнезе постковидный суставной синдром были установлены статистически значимые различия (p < 0,001) (используемый метод: точный критерий Фишера). Все 26 случаев РА были верифицированы в группе с суставным синдромом (рис. 2). Шансы развития РА в группе с артралгиями были в 143,488 раза, различия шансов были статистически значимыми (95 % ДИ: 8,714–2362,817).

 

Рис. 2. Ассоциация РА с суставным синдромом в постковидном периоде

 

Результаты проведенного исследования с использованием данных лабораторных, клинических и иммунологических тестов продемонстрировали, что COVID-19 может спровоцировать развитие истинного ревматического аутоиммунного заболевания. Полученные данные показывают, что риск развития ревматоидного артрита выражен в группе пациентов с постковидными ревматическими проявлениями и ассоциирован с суставным синдромом, развившимся de novo на фоне коронавирусной инфекции или после нее. Предикторами, способствующими развитию ревматоидного артрита, являются низкий уровень Лц менее 3,5 тыс., повышение СОЭ и позитивность по серологическим маркерам, характерным для РА.

Выводы

Профилактическими мероприятиями, направленными на раннее выявление пациентов из группы риска развития РА при коронавирусной инфекции, является контроль лабораторных показателей, иммунологических тестов и данные клинического осмотра. Дальнейшее изучение этого вопроса обусловлено ростом числа аутоиммунных заболеваний, что требует глубокого анализа возможных триггеров, таких как COVID-19.

 

¹ Data from The COVID-19 Global Rheumatology Alliance Global Registry, available at: https://rheumcovid.org/updates/combined-data.html.

About the authors

A. K. Karibova

City Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: solomon687@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-3690-3041

Head of the Department of Rheumatology

Russian Federation, Makhachkala

O. V. Khlynova

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: solomon687@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4860-0112

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

M. T. Kudaev

Dagestan State Medical University

Email: solomon687@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5446-1775

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Therapy

Russian Federation, Makhachkala

S. Sh. Akhmedkhanov

Dagestan State Medical University

Email: solomon687@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8935-220X

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Internal Diseases of the Pediatric and Dental Faculties

Russian Federation, Makhachkala

D. I. Mustafaev

Dagestan State Medical University

Email: solomon687@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-6333-3790

Resident

Russian Federation, Makhachkala

References

Supplementary files