Способ прогнозирования риска формирования фиброза у женщин с неалкогольной жировой болезнью печени и ожирением в постменопаузе

Полный текст

Введение

Женщины в периоде постменопаузы, особенно не принимающие заместительную гормональную терапию, относятся к группе риска по развитию НАЖБП. В 70–90 % случаев НАЖБП регистрируется клинико-морфологическая форма стеатоза печени, которая характеризуется малосимптомным течением. У 10‒30 % пациентов развивается стеатогепатит, у 25‒40 % из них впоследствии формируется фиброз печени, постепенно ведущий к циррозу органа в 20‒30 % случаев [1]. Ожирение, которое регистрируется более чем у половины женщин в период постменопаузы, увеличивает вероятность развития стеатоза печени более чем в 3 раза [2–5].

Распространенность НАЖБП среди женщин в постменопаузе составляет, по некоторым данным, до 37 % [6], а у женщин в возрасте 40–50 лет c метаболическими нарушениями стеатоз печени выявляется в 60–75 % случаев. Есть данные, что женщины в постменопаузе имеют выше риск развития фиброза печени и худший жизненный прогноз, по сравнению с мужчинами и женщинами в репродуктивном возрасте и периоде пременопаузы [7].

Прогноз пациентов определяет наличие фиброза печени (ФП), а риск неблагоприятных исходов возрастает соответственно стадии фиброза [8]. Поэтому актуальной является разработка доступных методов оценки риска развития ФП у пациентов с НАЖБП, в первую очередь из групп риска, к которым относятся женщины в постменопаузальном периоде.

Цель исследования – разработать способ прогнозирования риска формирования фиброза у пациенток с НАЖБП и ожирением в постменопаузе.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 70 пациенток (средний возраст 51,0 (49,0–52,0) года) с НАЖБП и избыточной массой тела или ожирением в постменопаузальном периоде. Наличие признаков стеатоза печени верифицировали по данным УЗИ после исключения других причин его развития [8]. У пациенток определяли количество тромбоцитов, концентрацию глюкозы, активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (табл. 1).

 

Таблица 1 Лабораторные методы исследования в группе пациенток с НАЖБП и ожирением в постменопаузе

Показатель, ед. измерения	Референс. значения	Оборудование	Реактивы
АЛТ, ед/л	0–55	Биохимический анализатор Architect-4000 (США)	Abbott (США)
ACT, ед/л	5–34
Глюкоза, ммоль/л	3,9–6,1
Тромбоциты, 109/л	180–380	Medonic M20 (BOULE MEDICAL АВ, Швеция)	BOULE MEDICAL АВ (Швеция)

 

Также рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), индекс стеатоза HSI [9] и индексы фиброза APRI [10; 11] и FIB4 [12–14]. Формулы для расчета индексов и их интерпретация представлены в табл. 2.

 

Таблица 2  Формулы для расчета индексов стеатоза и фиброза

Индексы	Формула	Интерпретация
HIS (Hepatic Steatosis index)	HSI = 8 · (АЛТ / ACT) + ИMT (+2, если женщина; +2, если есть диабет)	Менее 30,0 исключается стеатоз, выше 36,0 риск стеатоза высокий с чувствительностью 93,1 % и специфичностью 92,4 %
APRI (AST to Platelet Ratio Index)|	APRI = ACT (ед/л)/(верхннй предел нормы ACT в ед/л) · 100/тромбоциты (109 /л)	Не более 0,5 – вероятность фиброза низка (отрицательное прогностическое значение 83%), более 1,5 вероятность фиброза высокая (положительное прогностическое значение 68,4%), «серая зона» от 0,5 до 1,5. По уточненным данным, пороговое значение для прогнозирования значительного фиброза составляет 0,88
FIB-4	Онлайн-калькулятор https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-4	FIB-4 < 1,30 отсутствии значимого фиброза (достоверность 90 %), FIB-4 > 2,67 наличие выраженного фиброза (достоверность 80 %), «серая зона» от 1,3 до 2,67

 

У пациенток с повышенными значениями индексов фиброза для подтверждения и установления ориентировочной стадии ФП по шкале Metavir проводилась фиброэластометрия печени.

Для описания признаков применялась медиана (Me) и границы её доверительного интервала (x_J–x_K) с оценкой значимости различий с помощью критерия Манна – Уитни (U). При значении p < 0,05 различия считались статистически значимыми. Константа и коэффициенты для формулы оценки риска формирования фиброза были рассчитаны с помощью метода множественной регрессии.

Результаты и их обсуждение

По данным ИМТ в группе пациенток с НАЖБП избыточную массу тела имели 24 (34 %) женщины, ожирение 1-й степени – 20 (29 %) пациенток, 2–3-й степени – 26 (37 %). Активность трансаминаз и количество тромбоцитов в целом по группе практически не превышали референсных значений и составили: АСТ – 19 (17–22) ед/л; АЛТ – 20 (17–27,5) ед/л; количество тромбоцитов 256 (227,5–305) 10⁹/л; однако у 6 % пациенток количество тромбоцитов было на нижней границы нормы, у 40 % регистрировалась гипергликемия натощак. Индекс HSI у всех пациенток превышал 36, что свидетельствовало о высоком риске стеатоза, и составил в среднем 45,0 (41,5–47,3).

По данным индексов фиброза у большей части пациенток вероятность фиброза была низкая. Индекс APRI составил в среднем 0,2 (0,2–0,3), что было меньше рекомендуемых значений 0,5, а индекс FIB4 равнялся в среднем 0,8 (0,7–1,0), соответственно был менее 1,3, что свидетельствовало об отсутствие значимого фиброза [8]. Однако у 12 пациенток с НАЖБП значения индексов фиброза были выше пороговых значений и попадали в «серую зону», что не исключало у них наличие начальных стадий ФП. Поэтому нами были сформированы две группы женщин с НАЖБП и ожирением в постменопаузе с низким и высоким риском ФП и в зависимости от этого признака проанализированы биометрические и лабораторные показатели.

Пациентки с высоким риском ФП были значимо старше (р = 0,044), у них определялось меньшее количество тромбоцитов (р < 0,001), выше концентрация глюкозы (р = 0,046) и активность трансаминаз. Данные ИМТ и индекса HSI не имели значимых различий, хотя и были несколько выше в группе с высоким риском ФП (табл. 3). Проведенная фиброэластометрия у 6 пациенток из группы с высоким риском ФП показала фиброз I стадии в 4 случаях, фиброз II стадии – в 2.

 

Таблица 3 Исследуемые показатели в группах пациенток с НАЖБП и ожирением в постменопаузе в зависимости от риска фиброза, Ме (x_J–x_K)

Показатель	Группа женщин с низким риском ФП, n = 58	Группа женщин с высоким риском ФП, n = 12	р
Возраст, лет	50,5 (48,0–52,0)	53,0 (49,0–56,0)	0,044
ИМТ, кг/м2	30,0 (29,1–32,9)	33,3 (31,2–39,0)	0,094
Тромбоциты, 109/л	266,0 (253,0–292,0)	204,0 (152,0–220,0)	< 0,001
Глюкоза, ммоль/л	5,2 (5,0–5,5)	5,8 (5,0–6,7)	0,046
АЛТ, Ед/л	20,0 (19,0–22,0)	35,0 (19,0–51,0)	0,011
АСТ, Ед/л	19,0 (17,6–19,3)	31,0 (29,0–38,0)	< 0,001
HSI	43,6 (40,0–46,3)	45,7 (39,9–51,4)	0,361
APRI	0,2 (0,2–0,2)	0,5 (0,5–0,6)	< 0,001
FIB4	0,7 (0,7–0,8)	1,5 (1,3–1,7)	< 0,001

Примечание: р – уровень значимости для критерия Манна – Уитни.   

 

Выбраны четыре признака, достоверно влияющие на вероятность фиброза: тромбоциты, глюкоза, АСТ и АЛТ, и произведен расчет прогнозируемого риска формирования ФП по формуле

Y = 0,4258 – 0,0038 · X₁ + 0,0567 · X₂ + + 0,0350 · X₃ – 0,0110 · X₄ ,

где Y (округленный до целого) – прогнозируемый риск формирования ФП у пациенток с НАЖБП и ожирением в постменопаузе, X₁ – тромбоциты, 10⁹/л, X₂ – глюкоза, ммоль/л, X₃ – АСТ, ед/л, X₄ – АЛТ, ед/л, и при значении Y, равном и более единицы, прогнозируют наличие риска формирования ФП у женщин с НАЖБП и ожирением в постменопаузе, при значении Y менее единицы – отсутствие риска формирования фиброза у женщин с НАЖБП и ожирением в постменопаузе.

Модель эффективна (коэффициент множественной корреляции R = 0,8221; доля влияния суммы входящих в модель факторов составляет R2 · 100 = 67,7 %) статистически значима (критерий F = 21,5159; p < 0,0001). Диагностическая чувствительность предлагаемого способа прогнозирования риска формирования фиброза составила 100 %, диагностическая специфичность – 97,1 % при показателе воспроизводимости – 91,7 % и соответствия – 97,8 %.

Ранее другими авторами был предложен ряд моделей для оценки риска прогрессирования ФП для пациентов с НАЖБП. Например, Т.С. Кролевец и соавт. (2018) предложили регрессионную математическую модель, в которую включены показатели объема талии, уровня растворимых рецепторов к лептину и уровня лептина в сыворотке крови при ожидаемом показателе риска фиброза: 1 – низкий, 2 – высокий [15]. Другими авторами также было предложено уравнение оценки риска фиброза у пациентов с НАЖБП и ожирением с определением показателей индекса HOMA-IR и уровня резистина с чувствительностью метода – 100 % и специфичностью – 78,9 %1. Также было предложено использование индекса APRI для определения тяжелого фиброза и класса цирроза печени [16].

Наш способ прогнозирования риска фиброза при НАЖБП включает доступные лабораторные тесты, имеет хорошие диагностические характеристики, отсутствие «серой зоны» и разработан для группы риска (женщины в постменопаузе).

Клинический случай 1

Пациентка С., 56 лет. Менопауза в течение 5 лет. Имеет ожирение 1-й степени. При осмотре: рост 155 см, масса тела 83 кг; индекс массы тела 34,5 кг/м². Диагноз НАСП подтвержден методом ультразвукового исследования. При лабораторном обследовании: тромбоциты – 152·10⁹/л, глюкоза – 7,4 ммоль/л, АСТ – 31 ед./л, AЛT – 56 ед./л, индекс APRI – 0,5, индекс FIB4 – 1,53. Фиброз печени подтвержден эластографией – F 1 = 6,9 кПа (по шкале Metavir). Далее вычислили прогнозируемый риск формирования фиброза печени: Y = 0,4258 – 0,0038 · 152 + + 0,0567 · 7,4 + 0,0350 · 31 – 0,0110 · 56 = 0,7, округленный до целого, – 1. Полученный результат показал, что у пациентки существует риск дальнейшего формирования прогрессирования фиброза печени.

Клинический случай 2

Пациентка К., 52 года. Менопауза в течение 2 лет. Имеет ожирение 1-й степени. При осмотре: рост 165 см, масса тела 83 кг; индекс массы тела 30,5 кг/м². Диагноз НАСП подтвержден методом ультразвукового исследования. При лабораторном обследовании: тромбоциты – 368·10⁹/л, глюкоза – 5,42 ммоль/л, АСТ – 19 ед./л, AЛT – 20 ед./л, индекс APRI – 0,12, индекс FIB4 – 0,47. Далее вычислили прогнозируемый риск формирования фиброза печени: Y = 0,4258 – – 0,0038 · 368 + 0,0567 · 5,42 + 0,0350 · 19 – – 0,0110 · 20 = – 0,22, округленный до целого, – 0. Полученный результат показал, что у пациентки низкий риск формирования фиброза печени.

Выводы

1. Риск развития фиброза печени у женщин с НАЖБП и ожирением в постменопаузе увеличивается с возрастом.
2. Разработан способ прогнозирования риска формирования фиброза печени у женщин с НАЖБП и ожирением в постменопаузе с использованием общедоступных лабораторных маркеров: тромбоциты, глюкоза, АСТ и АЛТ, имеющий хорошие диагностические характеристики при отсутствии «серой зоны». При значении индекса более единицы прогнозируют наличие риска формирования фиброза печени у женщин со стеатозом в постменопаузе (специфичность – 97,1 %), при значении менее единицы – низкий риск фиброза (чувствительность – 100 %).
3. Использование предлагаемого способа позволит расширить возможности малоинвазивной диагностики, обеспечит более раннее выявление риска развития фиброза печени в этой группе риска, что позволит определить дальнейшую тактику ведения этих пациенток.

 

1 Шулькина С.Г., Эрбес П.Э., Смирнова Е.Н. Способ прогнозирования риска формирования фиброза печени у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Патент RU (11) 2 794 862 (13) C1, МПК G01N 33/74 (2022.08); заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера» Мин. Здрав. Российской Федерации; заявка № 2022103950 от 15.02.2022; опубл. 25.04.2023. Бюл. № 12.

Об авторах

И. А. Булатова

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: bula.1977@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7802-4796

доктор медицинских наук, заведующая кафедрой нормальной физиологии, профессор кафедры факультетской терапии № 2, профессиональной патологии и клинической лабораторной диагностики

Россия, г. Пермь

Т. П. Шевлюкова

Тюменский государственный медицинский университет

Email: bula.1977@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7019-6630

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Института материнства и детства

Россия, г. Тюмень

А. А. Соболь

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера; Клиника женского здоровья

Email: bula.1977@mail.ru

врач-терапевт, гастроэнтеролог, лаборант кафедры патологической физиологии

Россия, г. Пермь; г. Пермь

И. Л. Гуляева

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: bula.1977@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7521-1732

доктор медицинских наук, заведующая кафедрой патологической физиологии

Россия, г. Пермь

В. С. Шелудько

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: bula.1977@mail.ru

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник ЦНИЛ

Россия, г. Пермь

Список литературы

Дополнительные файлы