Role of focal laser retinal photocoagulation in treatment of diabetic macular edema

Full Text

Более трех десятилетий фокальная лазеркоагуляция считалась «золотым» стандартом лечения диабетического макулярного отека (ДМО). Фокальная лазеркоагуляция снижает риск снижения зрения и слепоты, но вместе с тем улучшение остроты зрения после проведения процедуры незначительное [1]. В последние годы ингибиторы ангиогенеза (анти-VEGF) постоянно демонстрируют большую эффективность, значительно улучшая остроту зрения у большинства пациентов с диабетическим макулярным отеком [2–5]. Следовательно, анти-VEGF-препараты не только в значительной степени заменили фокальную лазеркоагуляцию сетчатки как метод первого выбора в лечении, но также изменили цель и прогнозы терапии.

После появления анти-VEGF-препаратов роль фокальной лазеркоагуляции в лечении диабетического макулярного отека подверглась активному обсуждению. Особенно вызывает беспокойство деструктивный характер лазеркоагуляции сетчатки в виде ожогов [6]. В отличие от этого, лечение анти-VEGF-препаратами наносит меньшее повреждающее действие на сетчатку, характеризуется хорошим ответом, но требует регулярных повторных инъекций. Однако существуют противоречивые отчеты о положительном эффекте фокальной лазерной фотокоагуляции за более короткий промежуток времени, что может представлять собой хорошую альтернативу лечению анти-VEGF-препаратами [7]. Необходимо учитывать множество факторов, чтобы привести веские аргументы в пользу преимущества фокальной лазеркоагуляции при лечении диабетического макулярного отека.

Цель исследования – предоставить обзор имеющихся в настоящее время данных о применении фокальной лазеркоагуляции сетчатки в лечении диабетического макулярного отека.

Виды существующих лазерных систем

Исторически сложилось так, что многочисленные лазерные системы с различной длиной волны использовались для лазеркоагуляции сетчатки. В основном длина волны является определяющей для первичного участка поглощения лазерного света в пигментном эпителии сетчатки (меланин, 400–1000 нм), нейросенсорной сетчатке (ксантофиллы, 420–500 нм), хориоидальных меланоцитах и форменных элементах крови (450–550 нм) [8]. Доступные в настоящее время лазерные системы преимущественно используют зеленый, желтый или красный свет, который поглощается макулярными ксантофиллами хуже, поэтому они теоретически снижают риск ятрогенного повреждения внутренних слоев сетчатки. По результатам, описанным в исследовании ETDRS, преимущественно аргоновый зеленый лазер (514 нм) одобрен для лазеркоагуляции и входит в клинические рекомендации при фокальной лазеркоагуляции [1, 8]. Параметры лазера, приводимые в этих отчетах, составляли 50–100 мкм, длительность импульса 100 мс или меньше, и обладали достаточными характеристиками для получения ожога 1-й степени на сетчатке. А модифицированный протокол (mETDRS) рекомендовал меньшую мощность и меньший размер ожогов с целью снижения риска побочных эффектов [9]. Таким образом, обсуждается эффективность лазеркоагуляции с точки зрения значений остроты зрения и изменения толщины сетчатки, а также протоколы применения новейших и наиболее часто используемых современных лазерных систем по сравнению с результатами традиционной лазеркоагуляции, описанной в первом отчете ETDRS [1].

Мультифункциональные лазерные системы

Существует несколько многофункциональных лазерных систем, которые доступны для практического использования. Одна из самых распространенных многофункциональных систем – лазерный сканер (PASCAL Laser, Optimedica Corp., «СантаКлара», Калифорния, США), который использует твердотельный лазер алюмо-иттриевый гранат, легированный ионами неодима (Nd: YAG) с длиной волны 532 нм.

Помимо небольшого различия из-за разницы в длине волны, эта система отличается от классического зеленого аргонового лазера, описанного в ETDRS, двумя основными характеристиками. Во-первых, точечная система сканирования позволяет производить множественные ожоги в быстрой последовательности, а во-вторых, продолжительность импульса сокращена до 10–30 мс. Первая особенность служит для сокращения времени лечения, в частности сокращения дискомфорта пациента во время панретинальный фотокоагуляция, а уменьшение длительности импульса также снижает энергию лазера на один ожог до минимальных повреждений ткани сетчатки. Большинство исследований, оценивающих безопасность и эффективность многофункциональной системы при проведении фокальной лазерной фотокоагуляции, в первую очередь следуют протоколу mETDRS. Можно сказать, короткоимпульсная фокальная лазеркоагуляция при диабетическом макулярном отеке продемонстрировала значительную клиническую эффективность по сравнению с данными, представленными в первом ETDRS-отчете [10–12].

При использовании многофункциональных лазерных систем были озвучены некоторые опасения в возможности завершения заранее определенных шаблонов для фокальной лазерной фотокоагуляции из-за высокого риска движения глазных яблок при проведении процедуры [10]. Однако отчетов, связанных с осложнениями, которые можно найти в обзорах литературы, не существует. Все исследования подтверждают тот факт, что требуется значительно больше мощности, поскольку длительность импульса уменьшается. Кроме того, большее количество лазеркоагулятов часто необходимо как «рассеивание», степень ожога уменьшается при более короткой продолжительности импульса, приводящей к снижению степени ожога. Так как плотность потока энергии равна «мощности» времени, деленной на площадь, некоторые преимущества снижения энергии при лазеркоагуляции нивелируются. Однако исследования на животных показали, что для пятна того же размера, что и при сохранении мощности и снижении импульса, офтальмоскопическая видимость пятна коагулята увеличивается, но в гораздо меньшей степени [13]. Кроме того, взаимосвязь продолжительности излучения в совокупной энергии влияет на степень повреждения сетчатки в гораздо большей степени, чем диаметр пятна, как экспоненциальное отношение связи между кумулятивной энергией и продолжительностью; она существует, в отличие от линейного отношения связи с диаметром пятна [14]. Увеличение используемой контактной линзы для фокальной лазерной фотокоагуляции равняется примерно единице и тем самым не влияет на флюенс (интегральную плотность потока пучка), поэтому подробно в этой работе не обсуждается.

Субпороговая диодная микроимпульсная лазерная фотокоагуляция

Истинная субпороговая лазеркоагуляция – это лазеркоагуляция без повреждения тканей сетчатки, визуализируемых любыми известными способами, такими как биомикроскопия, аутофлуоресценция, оптическая когерентная томография (ОКТ) или флуоресцентная ангиография сетчатки (ФАГ) [7]. Теоретически все лазерные системы можно использовать для субпороговой лазеркоагуляции. Однако микроимпульсный диодный лазер имеет некоторые преимущества перед другими лазерными системами в субпороговом режиме. Микроимпульсный лазер обеспечивает лазерную энергию в коротких импульсах, по сравнению с непрерывной волной. Лазер во время и между последовательными импульсами в течение рабочего цикла предотвращает накопление тепла. Следовательно, при более коротком рабочем цикле и большем времени интервала между коагулятами диффузия тепла меньше, а соответственно поражение и повреждение нейросенсорной сетчатки ниже [15, 16]. Коротковолновый диодный инфракрасный лазер в диапазоне волны 810 нм поглощается исключительно пигментным эпителием сетчатки (ПЭС). Так как элементы крови не поглощают энергию, очаговая обработка имеющихся микроаневризм не является конечной целью лечения. Вместе с тем, поскольку нет четких показателей степени повреждения тканей, протоколы следуют принципу «низкой интенсивности по отношению к высокой плотности нанесения коагулятов» [4]. Лишь немногие исследования сравнивали субпороговую диодную микроимпульсную лазеркоагуляцию и обычную фокальную лазеркоагуляцию, проведенную в ETDRS / mETDRS, но в них приведены сопоставимые результаты [17, 18]. Напротив, в рандомизированном клиническом исследовании, где осуществляли сравнение субпороговой диодной микроимпульсной фотокоагуляции и фокальной лазеркоагуляции mETDRS (лазер Nd: YAG 532 нм) у 123 пациентов с нативным диабетическим макулярным отеком, субпороговая диодная микроимпульсная фотокоагуляция продемонстрировала лучшие результаты по данным улучшения остроты зрения при отсутствии разницы в изменении толщины сетчатки [19]. Кроме того, недавно проведено ретроспективное исследование, включавшее 38 глаз с диабетическим макулярным отеком, где сравнивали субпороговую диодную микроимпульсную фотокоагуляция и три загрузочные дозы интравитреальных инъекций ранибизумаба. Сопоставимые результаты по остроте зрения были получены в обеих группах, но со значительным снижением потребности в интравитреальном введении ранибизумаба в группе пациентов, которым проведена лазеркоагуляция, в последующие 12 месяцев наблюдения [20].

Навигационный лазер (Navilas – лазерная система, Германия)

Эта лазерная система в настоящее время является новой, и в принципе также является мультифункциональным лазером. Однако самая заметная разница от других устройств – это использование лазера на базе монитора, фиксирующего 25 изображений в секунду, которые отображаются в реальном времени на мониторе, что не требует использования щелевой лампы. При фокальной лазеркоагуляции область обзора в 50°, и лечение контролируется с монитора и выполняется без использования контактной линзы. Устройство на базе компьютера предлагает значительные преимущества: интегрированное программное обеспечение, позволяющее импортировать и сопоставлять, например, изображения цветной фотографии глазного дна и оптической когерентной томографии для более точной фокальной лазеркоагуляции микроаневризм или зон ликкеджа (просачивания). Лечение с помощью навигационного лазера выполняется с соблюдением принципов mETRDS. В системе Navilas используется твердый частотный диодный преобразователь с длиной волны 532 нм (зеленый свет) и удвоенной частотой (Nd: YVO; класс IV) лазера [21, 22].

Лишь несколько исследований были посвящены прямому клиническому сравнению навигационных лазерных систем и «обычных» лазеров, используемых на щелевой лампе, и интравитреальных ингибиторов ангиогенеза, которые были использованы как препараты выбора для лечения диабетического макулярного отека. Как следствие, в большинстве исследований изучается клиническая эффективность преимуществ навигационного лазера в качестве дополнения к интравитреальному использованию анти-VEGF-препаратов. Мы не смогли найти сопоставимых исследований навигационного лазера и аргонового зеленого лазера, как описано в отчете ETDRS. В результатах одного исследования сообщается о сопоставимости данных изменения остроты зрения с более низким результатами после навигационной фокальной лазеркоагуляции, по сравнению с лазерным лечением с длиной волны 532 нм [5].

Другое исследование зафиксировало значительное увеличение частоты попаданий при очаговой обработке в микроаневризмы и снижение дискомфорта пациента при использовании навигационного лазера, но не сообщило о каких-либо результатах в отношении остроты зрения или центральной толщины сетчатки [23].

Функциональное влияние фокальной лазерфотокоагуляции на ткани сетчатки

При обсуждении эффективности фокальной лазеркоагуляции в виде дополнительной терапии к интравитреальному введению анти-VEGF-препаратов следует учитывать его побочные эффекты. Хотя заболевание регрессирует при использовании модифицированного ETDRS и современных лазерных систем, прогрессирующее рубцевание сетчатки, субретинальный фиброз и хориоидальная неоваскуляризация остаются серьезными нежелательными явлениями фокальной лазеркоагуляции [17, 24]. Также офтальмологи обеспокоены деструктивным влиянием лазеркоагуляции на функцию макулы, даже после успешного лечения без явных нежелательных явлений, по сравнению с интравитреальными инъекциями ингибиторов ангиогенеза. Хотя OCT демонстрирует только морфологическую структуру сетчатки, a компьютерная периметрия оценивает центральное поле зрения, обеспечивая функцию почти всей макулярной области, и может лучше отражать субъективные данные зрительных функций, нежели острота зрения, измеренная в стандартных условиях.

Противоположные результаты изменений в чувствительности сетчатки после фокальной лазеркоагуляции приведены в ранних исследованиях. Так, в одном из исследований на 29 пациентах с клинически значимым диабетическим макулярным отеком была осуществлена фокальная лазерная фотокоагуляция по стандартной методике, как описано в ETDRS. Изменения в поле зрения производились по стандарту 10–2 SITA алгоритма анализатора Humphrey Field Analyzer на протяжении 24 месяцев от начала лечения. Исследователи не нашли изменений чувствительности сетчатки от момента начала лечения и после проведенных процедур фокальной лазеркоагуляции [25]. Напротив, рандомизированное клиническое исследование на 62 глазах у 50 пациентов с клинически значимым диабетическим макулярным отеком выявило снижение чувствительности сетчатки про микропериметрии через 12 месяцев наблюдения после проведенного лечения зеленым лазером по методике mETDRS [18]. Однако увеличение чувствительности сетчатки было продемонстрировано во второй группе лечения, в которой пациентам проведена субпороговая микроимпульсная диодная лазеркоагуляция, без значительной разницы в остроте зрения или центральной толщине сетчатки между сравниваемыми группами.

В исследовании DA VINCI данные о чувствительности сетчатки, исследованные методом микропериметрии, после лечения пациентов интравитреальным введением афлиберцепта сравнивали с соответствующими данными пациентов, которым была проведена фокальная лазеркоагуляция зеленым лазером по методике mETDRS [26]. В объединенной группе применения афлиберцепта и лазеркоагуляции чувствительность сетчатки повысилась на 52-й неделе, тогда как чувствительность сетчатки снижалась в группе, где был использован только один лазер. Однако это исследование включало всего 11 пациентов в группе применения лазера, и, кроме того, результаты не были скорректированы с учетом изменения толщины сетчатки, которая ранее была изменена, что связано с чувствительностью сетчатки у пациентов с клинически значимым диабетическим макулярным отеком [18]. Кроме того, следует отметить, что даже в группе «лазер плюс афлиберцепт» среднее количество сеансов лазеркоагуляции составило 1,4–1,8.

Результаты исследований использования фокальной лазеркоагуляции вместе с ингибиторами ангиогенеза

Во многих исследованиях подробно описаны режимы использования анти-VEGF-препаратов для лечения или поддержания эффекта после «загрузочной» фазы при лечении диабетического макулярного отека [2, 6, 27–29]. И, наоборот, потенциальная выгода от фокальной лазерной фотокоагуляции и ее последовательности как дополнительного метода терапии не имеет четких рекомендаций.

Все ранее проводимые исследования включают использование фокальной лазеркоагуляции как эффективного метода лечения в качестве контроля или в комбинированной терапии вместе с анти-VEGF-препаратами.

Лазер в качестве терапии спасения применяется у 5–50 % пациентов, приводится большое разнообразие критериев для его использования. Пациенты, прекратившие участие в исследованиях REVEAL (монотерапия ранибизумабом), и пациенты в исследованиях VISTA и VIVID имели показания для проведения фокальной лазеркоагуляции, если острота зрения при диабетическом макулярном отеке ухудшалась до 10 букв (ETDRS) при двух посещениях подряд или до 15 букв за один предыдущий визит. И, наоборот, пациенты в протоколе Т сети DRCR.net соответствуют критериям для проведения фокальной лазерной фотокоагуляции, если диабетический макулярный отек сохранялся и не было значительного улучшения к 6-му месяцу терапии [30, 31]. Только в исследовании READ-2, где проводилось сравнение эффективности комбинированной терапии анти-VEGF и фокальной лазеркоагуляции сетчатки, продемонстрировано снижение потребности в интравитреальных инъекциях ранибизумаба во время наблюдения, в сравнении с аналогичными исследованиями только на анти-VEGF-терапии при оценке остроты зрения [29, 32]. Кроме того, исследование READ-2 показало, что в то время как толщина фовеа увеличивалась за время наблюдения от 6 до 24 месяцев при монотерапии ранибизумабом, постепенное уменьшение толщины фовеа наблюдалось при комбинированной терапии. Отмечены различия в дизайне исследований, например: загрузочные фазы, критерии повторного лечения, продолжительность наблюдения и оценка результатов, что усложнило их прямое сравнение.

Из восьми исследований, направленных на оценку комбинированной терапии анти-VEGF и фокальной лазерной фотокоагуляции, представлены только два, в которых описание применяемой лазерной системы и протокол лечения анти-VEGF тщательно описаны и сопоставимы [32, 33]. В обоих этих исследованиях использовалась лазерная система Navilas. Тем не менее применяются очень разные протоколы для проведения лазеркоагуляции, что позволяет обсуждать различия в исходе [34–47]. Однако в исследовании TREX-DME фокальная лазеркоагуляция проводилась на основании данных ангиографии только в зонах микроаневризм и ликкеджа (просачивания) на фоне терапии ранибизумабом через 3 месяца от начала терапии. Следовательно, результаты испытания TREX-DME могут отражать недостаточную эффективность лечения, а не отсутствие эффективности, по сравнению с результатами, достигнутыми в исследовании ETDRS / mETDRS фокальной лазерной фотокоагуляции.

Выводы

Учитывая технический прогресс и различия в применении лазерной фотокоагуляции, оценка фотокоагуляции как общего термина кажется устаревшей, и в последующих исследованиях следует описывать методы применения фотокоагуляции так же тщательно, как и в случаях с анти-VEGF-препаратами [34–49]. Имеющиеся данные о лечении диабетического макулярного отека анти-VEGF-препаратами по-прежнему сильно зависят от фокальной лазерной фотокоагуляции. Хотя данные о комбинированной терапии неоднозначны, лазерная терапия проводится в качестве вспомогательного лечения примерно у 20–50 % пациентов, получающих анти-VEGF-препараты интравитреально, в широком спектре клинических исследований. Кроме того, более низкая частота повторного лечения и более стабильное уменьшение толщины сетчатки были продемонстрированы в других исследованиях. Это не только обнадеживает в отношении снижения нагрузки на лечение для пациента и врача, но также в отношении несоответствий между критериями клинических исследований и реалиями клинической практики. Отбор пациентов, показания и комплаентность могут негативно повлиять на эффективность анти-VEGF-препаратов, продемонстрированных в клинических исследованиях, и требуют использования дополнительных методов лечения. Основываясь на малых доступных данных, субпороговая диодная микроимпульсная лазеркоагуляция может быть лучше обычной и панретинальной ETDRS / лазерной фотокоагуляции mETDRS и может быть расценена как эффективный вариант в качестве дополнения к терапии анти-VEGF-препаратами. Дополнительно к превосходному результату сохранения остроты зрения субпороговая диодная микроимпульсная лазеркоагуляция имеет преимущество в виде нескольких дополнительных повторных курсов без нарушений функции сетчатки, потому что термическое повреждение ткани сетчатки минимизировано. Навигационная лазерная система продемонстрировала более низкую частоту повторного лечения в терапии диабетического макулярного отека или без повторных сеансов. Эта система эффективнее технически, так как позволяет лучше визуализировать слои сетчатки и позволяет подбирать оптимальные индивидуальные параметры лазерного лечения.

Таким образом, имеющиеся данные показывают, что фокальная лазерная терапия все еще остается вариантом дополнительной терапии у многих пациентов с диабетическим макулярным отеком. Тщательно организованные исследования комбинированной терапии должны использовать весь потенциал современных систем фотокоагуляции сетчатки и учитывать индивидуальные характеристики пациента с целью более точного прогнозирования исходов лечения.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I. V. Ionkina

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital № 1

Author for correspondence.
Email: ionkina_iv@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, ophthalmologist of self-supporting polyclinic

Russian Federation, Yekaterinburg

A. G. Grinev

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital № 1; Ural State Medical University

Email: ionkina_iv@mail.ru

MD, PhD, Associate Professor, Department of Ophthalmology, Head of Ophthalmological Unit № 1

Russian Federation, Yekaterinburg

O. M. Zherebtsova

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital № 1

Email: ionkina_iv@mail.ru

ophthalmologist, Ophthalmological Unit № 1

Russian Federation, Yekaterinburg

References

Supplementary files